治疗药物监测和给药个体化课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2019/10/6,1,第三章,治疗药物监测,（,TDM,）和给药个体化,2019/10/6 1 第三章 治疗药物监测 （ TDM ）,2019/10/6,2,第一节,治疗药物监测,一、,概述,治疗药物监测,therapeutic drug mornitoring,，,TDM,又称为,临床药代动力学监测（,clinical,pharmacokinetic mornitoring,，,CPM,）,。,2019/10/6 2 第一节 治疗药物监测 一、 概述,2019/10/6,3,TDM,的定义,?,通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或,其它体液中的药物浓度，获取有关药动,学参数，应用药代动力学理论，指导临,床合理用药方案的制定和调整，以及药,物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗,的有效性和安全性,。,2019/10/6 3 TDM的定义 ?通过灵敏可靠的方法，,2019/10/6,4,TDM,的定义,?,TDM,的使用，使临床医生第一次在给予,患者药物治疗的时候，能通过监测血药,浓度知道为什么患者在特定药物剂量治,疗下反应不佳，或者即便给予标准药物,治疗剂量仍然出现药物副作用。,2019/10/6 4 TDM的定义 ?TDM的使用，使临床,2019/10/6,5,TDM,的临床意义,?,使给药方案个体化,?,诊断和处理药物过量中毒,?,进行临床药代动力学和药效学的研究，探,讨新药的给药方案,?,节省患者治疗时间，提高治疗成功率,?,降低治疗费用,?,避免法律纠纷,2019/10/6 5 TDM的临床意义 ?使给药方案个体化,2019/10/6,6,药物体内过程与血液中的药物的关系,2019/10/6 6 药物体内过程与血液中的药物的关系,2019/10/6,7,名称,浓度范围,名称,浓度范围,洋地黄毒甙,14,30,g/L,普鲁卡因胺,4,8mg/L,地,高,辛,0.9,2,g/L,普萘洛尔,20,50,g/L,苯妥英钠,10,20mg/L,安,定,0.5,2.5,g/L,扑,米,酮,10,20mg/L,格鲁米特,0.2mg/L,苯巴比妥,10,20mg/L,甲丙氨酯,10mg/L,酰胺咪嗪,3,8mg/L,甲,喹,酮,5mg/L,乙,琥,胺,30,50mL/l,奎,尼,丁,2,5mg/L,利多卡因,1.5,4mg/L,磺胺嘧啶,80,150mg/L,去甲替林,50,140,g/L,磺胺异噁唑,90,100mg/L,茶,碱,10,20mg/L,水杨酸盐,150,300mg/L,甲苯磺丁脲,53,96mg/L,丙,咪,嗪,50,160,g/L,一些药物的安全有效血清药物浓度范围,2019/10/6 7 名称 浓度范围 名称 浓度范围 洋地,2019/10/6,8,药物治疗中,的误区,认为药物剂量与其血药浓度之间成线性相,关：即如果药物剂量增加，其血药浓度也,会成线性比例的上升。所以如果临床观察,结果显示病人未出现相应的药物反应，则,应增加药物用量。,2019/10/6 8 药物治疗中的误区 认为药物剂量与,2019/10/6,9,传统的治疗方法是,平均剂量给药,，其结果是,仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到,预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，,不同的患者对剂量的需求是不同的。,这一不同源于下列多种因素,:,个体差异。,药物剂型给药途径及生物利用度。,疾病状况。,合并用药引起的药物相互作用等等,。,2019/10/6 9 传统的治疗方法是平均,2019/10/6,10,?,只有针对每个病人的具体情况制定出,给药方案,(,个体化给药方案,),，才可能使,药物治疗安全有效。,?,在没有,TDM,技术以前，很难做到个体化给,药。因为临床医生缺少判断药物在体内状,况的,客观指标,，也就无从找出上述因素中,是哪些在起作用。,2019/10/6 10 ?只有针对每个病人的具体情况制定出,2019/10/6,11,?,抗心律失常药,普鲁卡因胺,，其治疗浓度,范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，,仅靠临床观察，有时,无法区别是剂量不,足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，,难以确定安全有效的剂量。,?,按常规剂量给药时，对有些人而言可能,过低，导致治疗失败；而对另一些人而,言，则可能引起毒性反应。,举例：,2019/10/6 11 ?抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓,2019/10/6,12,前者常被误认为是药物无效,(,或选择不当,),，,后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，,因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例,心律失常难以治疗。而实际上，患者的心,脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控,制之下。,2019/10/6 12 前者常被误认为是药物无效(或,2019/10/6,13,多年来，国内外以充分肯定,TDM,对药物,治疗的指导与评价作用,:,例如，通过,TDM,和个体给药方案，使癫痫,发作的控制率从,47,：提高到,74,。,在,TDM,之前，老年心衰患者使用地高辛时，,中毒率达,44,，经,TDM,及给药方案调整后；,中毒率控制在,5,以下。,2019/10/6 13 多年来，国内外以充分肯定TDM,2019/10/6,14,二,血药浓度与药理效应,?,对大多药物而言，药理作用的强弱和持续,时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。,?,直接测定受体部位的浓度是一件很困难的,事，目前尚无法做到,2019/10/6 14 二 血药浓度与药理效应 ?对大多药,2019/10/6,15,?,通常我们只能测定血液中的药物浓度。血,液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的,药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵,守质量作用定律。,?,因此，,血液中的药物浓度间接反映了药物,在受体部位的浓度,。,?,药理作用与血药浓度相关性,强于与每日总剂量的相关性,2019/10/6 15 ?通常我们只能测定血液中的药物浓度,2019/10/6,16,举例：,?,如,保泰松,的抗炎,有效剂量,在兔与人分别为,300mg,kg,及,10mg,kg,，相差达几十倍，但,有效血浓度都在,10,20,g,ml,之间。而剂,量与血药浓度之间的相关较差。,2019/10/6 16 举例： ?如保泰松的抗炎有效剂量在,2019/10/6,17,?,有研究报道，,42,例癫痫病人服用,苯妥英,钠,，每日剂量均为,300mg,时测得血清苯妥,英钠浓度相差很大。,?,在有效范围内,(10,20,g,m1),的仅,11,例,(26.2,),，低于,10,g,m1,的,23,例,(54.8,),，高于,20,g,ml,的,8,例,(19,),，其中,有三例超过,30,g,ml,。,2019/10/6 17 ?有研究报道，42例癫痫病人服用苯,2019/10/6,18,2019/10/6 18,2019/10/6,19,三,TDM,的临床指征,?,在临床上，并不是所有的药物或在所有的,情况下都需要进行,TDM,。,?,血药浓度只是药效的间接指标。当药物本,身具有客观而简便的效应指标时，就不必,进行血浓监测。,?,一个良好的临床指标总是优于血药浓度监,测。,2019/10/6 19 三 TDM的临床指征 ?在临床上，,2019/10/6,20,（一）,TDM,的临床指征,药物的有效血浓度范围狭窄。,同一剂量可能出现较大的血药浓度范围,差异的药物，如三环类抗抑郁药；,具有非线形药代动力学特征的药物，如,苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；,2019/10/6 20 （一）TDM的临床指征 药物的有,2019/10/6,21,肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝,代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类,抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不,良的患者口服某些药物时；,长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用,药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；,或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的,药效降低（或升高），以及原因不明的药,效变化；,2019/10/6 21 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要,2019/10/6,22,怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒,症状与剂量不足的症状类似，而临床又不,能辨别的。,合并用药产生相互作用而影响疗效的；,2019/10/6 22 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的,需进行,TDM,的药物,分,类,药,品,强心甙,地高辛、洋地黄毒甙,抗癫痫药,苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、,丙戊酸钠、乙琥胺,抗心律失常药,利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等,受体阻断剂,普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等,平喘药,氨茶碱,抗抑郁药,丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等,抗躁狂症药,碳酸锂,免疫抑制药,环孢素,A,抗生素,氨基甙类、万古霉素、氯霉素等,抗恶性肿瘤药,甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等,需进行TDM的药物 分 类,2019/10/6,24,（二）,决定是否进行,TDM,的原则,?,并不是所有的情况下都要进行,TDM,的。,?,即使那些需要,TDM,的药物也没有必要进行常,规监测。,?,TDM,有其临床指征的，具体的指征因药而异。,下列问题是进年来有关,TDM,临床指征的,一般,性原则,，在决定,TDM,前应当明确。,2019/10/6 24 （二） 决定是否进行TDM的原则,2019/10/6,25,a.,病人是否使用了适用其病症的,最佳药物,？,b.,药效是否,不易判断,？,c.,血药浓度与药效间的,关系是否适用于病情,？,d.,药物对于此类病症的,有效范围是否很窄,？,2019/10/6 25 a. 病人是否使用了适用其病症的最,2019/10/6,26,e.,药动学参数,是否因病人内在的变异或其,它干扰因素而,不可预测,？,f.,疗程长短,是否能使病人在治疗期间受益,于,TDM,？,g.,血药浓度测定的结果是否会,显著改变临,床决策并提供更多的信息,？,如果上述问题都得到了肯定的回答，则,TDM,将是合理和有意义的。,2019/10/6 26 e. 药动学参数是否因病人内在的变,2019/10/6,27,四、常见于,TDM,的几种方法,（一）,TDM,流程,申请,取样,数据,处理,测定,结果的,解释,2019/10/6 27 四、常见于TDM的几种方法 （一）,2019/10/6,28,(,二,),取样时间,?,单剂量给药时，根据药物的动力学特点，,选择药物在平稳状态时取血。,?,多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采,血，以考察与目标浓度,(,安全有效范围,),的,符合程度。多在下一次给药前采取血样，,所测浓度接近谷浓度，称,偏谷浓度。,?,怀疑中毒或急救时，随时采血。,2019/10/6 28 (二)取样时间 ?单剂量给药时，根,2019/10/6,29,（三）测定对象,1.,原形药物浓度,2.,游离药物浓度,3.,活性代谢物,4.,对映体的监测,2019/10/6 29 （三）测定对象 1.原形药物浓度,2019/10/6,30,(,四,),血药浓度的测定方法,?,光谱法,?,色谱法,?,免疫法,2019/10/6 30 (四)血药浓度的测定方法 ?光谱法,2019/10/6,31,1.,光谱法,?,紫外分光光度法,?,荧光分光光度法,优点：,a,：设备简单,b,：费用低廉,缺点：,a,：操作繁琐,b,：灵敏度低,c,：专一性差,2019/10/6 31 1.光谱法 ?紫外分光光度法 ?荧,2019/10/6,32,2.,色谱法,?,薄层层析,?,气相色谱,?,高效液相色谱法（,HPLC,）,优点：,a,：灵敏度、特异性、,重复性均佳,b,：可对多种药物同时,检测,缺点：,a,：技术要求高,b,：预处理繁琐,c,：通量不够,2019/10/6 32 2.色谱法 ?薄层层析 ?气相色谱,2019/10/6,33,?,液质联用（,LC-MS,）,确定分子结构,?,高效毛细管电泳法,(HPCE),手性药物,2019/10/6 33 ?液质联用（LC-MS）确定分,2019/10/6,34,3.,免疫法,?,放射免疫法,(RIA),?,荧光偏振免疫法,(FPIA),?,受体结合法,(RBA),?,微粒子酶免分析法（,MEIA,）,2019/10/6 34 3.免疫法 ?放射免疫法(RIA),2019/10/6,35,荧光偏振免疫法,(FPIA),微粒子酶免分析法（,MEIA,）,?,优点：,1,：无环境污染和辐射伤,害,2,：自动化程度高，样品,需求量少,3,：重现性好，检测速度,快,?,缺点：,1,：试剂盒价格昂贵,有,效期短，检测样品少，,极易造成不必要的浪,费，因此更适用于批,量检测。,2,：不能同时对多种药物,检测,2019/10/6 35 荧光偏振免疫法(FPIA) 微粒子,2019/10/6,36,血药浓度测定仪器,?,仪器：美国雅培公司,IMX,全自动快速免疫分,析系统和,TDX,分析仪。,2019/10/6 36 血药浓度测定仪器 ?仪器：美国雅培,2019/10/6,37,荧光偏振免疫法,(FPIA),?,原理：,系统光源,(,卤钨灯,),发出不同波长的光,具有随机的空间方向。,位于光源前面的干涉滤光片,只允许蓝光,(481 - 489nm),通过,这部分,蓝光经过一个液晶偏振器,产生平面偏振蓝光。平面偏振蓝光激发荧光,素,并使之跃迁到激发态,激发态荧光素瞬间释放能量,发射出单一平面,的偏振荧光,2019/10/6 37 荧光偏振免疫法(FPIA) ?原理,2019/10/6,38,荧光偏振免疫法,(FPIA),当荧光素同大的抗体分子结合时，它不能,自由地转动，且发出的绿光同蓝色激发光,在同一平面，偏振被保留下来。相反，若,荧光素没有同抗体结合，可以自由转动，,发出的绿光总是与蓝色激发光在不同的平,面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子,的旋光偏振的程度与分子的体积大小成正,比，与荧光素转动速度成反比。,2019/10/6 38 荧光偏振免疫法(FPIA),2019/10/6,39,荧光偏振免疫法,(FPIA),?,在竞争性免疫结合过程中，参与反应的成份有抗,体、病人的抗原以及荧光素标记的抗原。荧光素,标记的抗原和病人的待测抗原,(,待测药物或激素,),与抗体的结合位点竞争性结合。因此，当病人的,抗原浓度高时，荧光素标记的抗原与抗体结合就,少，荧光偏光度就少；反之荧光偏光度就大。测,定每个样本的偏振值,利用标准曲线，可以计算出,待测样本中药物或激素的浓度。,2019/10/6 39 荧光偏振免疫法(FPIA) ?在竞,2019/10/6,40,微粒子酶免分析法（,MEIA,）,?,原理：,MU,（,4-Methylumbelliferyl,）,4,甲基,-7-,羟基重豆素,P,：,Phosphate,磷酸盐,2019/10/6 40 微粒子酶免分析法（MEIA） ?原,2019/10/6,41,五,TDM,结果的解释,?,对,TDM,结果的,解释关系到临床决,策，意义重大,，,必须结合病人的,临床情况仔细分析，才能对药效,及安全性作出判断。,2019/10/6 41 五 TDM结果的解释 ?对TDM结,2019/10/6,42,（一）,TDM,结果解释的内容,?,了解患者情况，建立药历,?,根据信息，设计个体化方案,?,治疗方案调整,2019/10/6 42 （一）TDM结果解释的内容 ?了解,2019/10/6,43,(,二,),有效血药浓度范围,?,多数药物的,血药浓度,与,药理效应,具有良好,的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓,度与,毒副反应,程度相关上。,?,有效血药浓度范围,(therapeutic range),通,常是指,最低有效浓度,(minimum effect,concentration,，,MEC),与最低中毒浓度,(minimum toxic concentration,，,MTC),之,间的血药浓度范围。,2019/10/6 43 (二) 有效血药浓度范围 ?多数药,2019/10/6,44,根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分,为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围,血浆药物浓度与药效的关系,治疗范围,中毒范围,无效范围,最大耐受浓度,最小有效浓度,2019/10/6 44 根据血药浓度与药效的关系，可将血药,2019/10/6,45,?,有效血药浓度范围是一个,统计学结论,，建,立在大量临床观察的基础之上，是对大部,分人而言的有效且能很好耐受的范围，,并,不适用于每个人和每一个具体情况,。,2019/10/6 45 ?有效血药浓度范围是一个统计学结论,2019/10/6,46,?,比如，一般人的茶碱有效浓度范围是,10,20g,ml,，而有的老年患者的有效浓度仅,为,4g,ml,，当其血浓度达到,10.7,g,ml,（一般人的,MEC),时，却出现了茶碱中毒反,应。,?,这些现象表明，血药浓度与药理效应之间,的相关可能因,某些因素,如衰老、疾病、合,并用药等而产生变异，致使有效浓度范围,在某个病人体内显著地不同于一般人。,2019/10/6 46 ?比如，一般人的茶碱有效浓度范围是,2019/10/6,47,?,为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗,失误，近年来有人提出,目标浓度,的概念。,?,与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的,上下限也不是大量数据的统计结果，而是,根据具体病情和药物治疗的目标效应为具,体病人设定的血药浓度目标值。,2019/10/6 47 ?为了避免死搬硬套有效浓度所造成的,2019/10/6,48,（三）掌握必要的资料,首先应当重视病人资料的收集。下述资,料均与血药浓度的解释有关。,1.,年龄,2.,体重、身高,3.,合并用药,4.,剂量、服药时间、,采血时间,2019/10/6 48 （三）掌握必要的资料 首先应当,2019/10/6,49,5.,病史、用药史、诊断、肝肾功能、血,浆蛋白含量等,6.,病人的依从性,7.,其他疾病的影响,2019/10/6 49 5.病史、用药史、诊断、肝肾功,2019/10/6,50,第二节,给药个体化,临床给药方案，在根据病情和适应,证选定最佳药物之后，通常指确定药,物的,剂型、给药途径、剂量、给药,间隔及给药时间、疗程等,。,2019/10/6 50 第二节 给药个体化 临床给药,2019/10/6,51,设计或调整给药方案，首先必须明确两点：,(1),目标血药浓度范围,(2),药代动力学参数的确定,2019/10/6 51 设计或调整给药方案，首先必须明确两,2019/10/6,52,一、给药方案的设计,（一）负荷剂量（,D,L,）和维持剂量（,D,M,）,（二）给药方案,1.,半衰期短的药物,2.,半衰期中等的药物,3.,半衰期长的药物,2019/10/6 52 一、给药方案的设计 （一）负荷剂量,2019/10/6,53,二、利用血药浓度调整给药方案,(,一,),稳态一点法,多次用药当血药浓度达到稳态水平时，,采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓,度相差较大，可根据下式对原有的给药,方案进行调整。,D,= D,(C,/C),D,原剂量,C,目标浓度,D,校正剂量,C,测,得浓度,2019/10/6 53 二、利用血药浓度调整给药方案 (,2019/10/6,54,(1),使用该公式的条件是，,血药浓度与剂,量成线性关系。,(2),采血必须在血药浓度达到稳态后进行，,通常多在下一次给药前，所测即为,偏谷,浓度,。,2019/10/6 54 (1)使用该公式的,2019/10/6,55,?,例：某哮喘病人口服茶碱，每,8,小时一次，,每次,100mg,，两天后在服药前采血（谷浓,度），测得血药浓度,4.0,?,g/ml,，求该病,人的调整剂量？,?,解：茶碱的,t,1/2,为,7.7,小时，两天后已达,稳,态。茶,碱,的,有,效,浓,度,最,低,值,一,般,为,7,?,g/ml,，因此设,C,=8,?,g/ml,，原剂量,D,100,3,，测得血药浓度,C,4.0,?,g/ml,。代,入上式得：,2019/10/6 55 ?例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时,2019/10/6,56,8,D=,100,3,= 600 mg,4.0,若按每日,3,次给药，则每次剂量为,200mg,。,即每次剂量由原,100mg,，调整为每次剂,量,200mg,。,2019/10/6 56,2019/10/6,57,(,二,),重复一点法,?,对于一些药代动力学参数偏离正常值或,群体参数较大的病人，往往需要根据其,个体参数值来设计给药方案。,?,Ritschel,在,70,年代末提出了简便的方法，,重复一点法。利用此方法只需采血两次，,即可求算出与给药方案相关的两个重要,参数，消除速率常数,(K),和表观分布容积,(V),。,2019/10/6 57 (二)重复一点法 ?对于一些药代动,2019/10/6,58,具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药,后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。,准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算,K,和,V,。,K=ln(C,1,/(C,2,-C,1,)/T,V=De,-KT,/C,1,其中,C,l,和,C,2,分别为第一次和第二次所测血药浓,度值，,D,为试验剂量，,T,为给药间隔时间。,2019/10/6 58 具体方法：给与病人两次试验剂量,2019/10/6,59,三、肾衰时的用药方案,?,对于某些以肾排泄为主的药物，如地高,辛，当肾功能严重受损时，其消除速率,常数,K,及消除半衰期,t,1/2,显著增大，应根,据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒,性反应。,2019/10/6 59 三、肾衰时的用药方案 ?对于某些以,2019/10/6,60,肾衰时的消除速率常数可按下式修正：,K=K(Cl,Cr,/ Cl,Cr,-1),Fu,其中，,K,和,K,分别为肾衰和正常情况下的药,物消除速率常数，,Cl,Cr,和,Cl,Cr,分别为肾衰,和正常情况下的肌酐清除率，,Fu,为药物由,尿中排泄的分数。,2019/10/6 60 肾衰时的消除速率常数可按下式修正：,2019/10/6,61,肌酐清除率可由血清肌酐值求得：,Cl,Cr,m,=(140-A),BW(kg)/72,Cr,s,Cl,Cr,f,= Cl,Cr,m,0.9,其中，,Cl,Cr,m,和,Cl,Cr,f,分别为男性和女性的肌,酐清除率，,A,为年龄，,BW,为体重,(kg),，,Cr,s,，为血清肌,酐值。,2019/10/6 61 肌酐清除率可由血清肌酐值求得：,2019/10/6,62,2019/10/6 62,