基因检测在精准医疗中的应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,基因检测在精准医疗中的应用,*,精准医学时代基因检测,指导临床疾病诊疗,二沙检验科,2016-3-29,基因检测在精准医疗中的应用,精准医学时代基因检测二沙检验科 基因检测在精准医疗中的应,1,基因检测相关背景和国家政策,2,检验科已开展的基因检测项目介绍,1,目 录,3,其他基因检测项目的临床应用,基因检测在精准医疗中的应用,基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1,2,精准医疗,基因检测在精准医疗中的应用,精准医疗基因检测在精准医疗中的应用,3,精准医学,个体化医学,2016,年度,“精准医学研究”,重点专项,高地行动计划,31611,工程,6,个科技创新品台,基因检测在精准医疗中的应用,精准医学个体化医学2016年度高地行动计划基因检测在精准医疗,4,精准医学,个体化医学,基因检测在精准医疗中的应用,精准医学个体化医学基因检测在精准医疗中的应用,5,精准医学的两个方面,基因检测在精准医疗中的应用,精准医学的两个方面基因检测在精准医疗中的应用,6,CFDA监测网络收到药品不良反应/事件报告呈上升趋势,基因检测在精准医疗中的应用,CFDA监测网络收到药品不良反应/事件报告呈上升趋势基因检,7,基因检测在精准医疗中的应用,基因检测在精准医疗中的应用,8,个体化治疗,传统治疗,基因检测的作用,经验型名医,技术型名医,基因检测在精准医疗中的应用,个体化治疗传统治疗基因检测的作用经验型名医技术型名医基因检测,9,截止,2014,年,3,月美国,FDA,已公布,100,余种,涉及药物基因组学内容的药品说明书,编号,Drug,Therapeutic Area,HUGO Symbol,1,Abacavir,Antivirals,HLA-B,2,Ado-Trastuzumab Emtansine,Oncology,ERBB2 (HER2),3,Aripiprazole,Psychiatry,CYP2D6,4,Arsenic Trioxide,Oncology,PML/RAR,5,Atomoxetine,Psychiatry,CYP2D6,6,Atorvastatin,Metabolic and Endocrinology,LDL receptor,7,Azathioprine,Rheumatology,TPMT,8,Boceprevir,Antivirals,IL28B,9,Brentuximab Vedotin,Oncology,CD30,10,Busulfan,Oncology,Ph Chromosome,11,Capecitabine,Oncology,DPD,12,Carbamazepine,Neurology,HLA-B*1502,13,Carisoprodol,（,肌安宁）,Musculoskeletal,CYP2C19,14,Carvedilol,Cardiovascular,CYP2D6,15,Celecoxib,Analgesics,CYP2C9,16,Cetuximab (1),Oncology,EGFR,17,Cetuximab (2),Oncology,KRAS,18,Cevimeline,Dermatology and Dental,CYP2D6,19,Chlordiazepoxide and Amitriptyline,Psychiatry,CYP2D6,编号,Drug,Therapeutic Area,HUGO Symbol,107,Tetrabenazine,Neurology,CYP2D6,108,Thioguanine,Oncology,TPMT,109,Thioridazine,Psychiatry,CYP2D6,110,Ticagrelor,（替卡格雷）,Cardiovascular,CYP2C19,111,Tolterodine,Reproductive and Urologic,CYP2D6,112,Tositumomab,Oncology,CD20 antigen,113,Tramadol and Acetaminophen,Analgesics,CYP2D6,114,Trastuzumab,Oncology,ERBB2 (HER2),115,Tretinoin,Oncology,PML/RAR,116,Trimipramine,Psychiatry,CYP2D6,117,Valproic Acid,Psychiatry,UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG),118,Vemurafenib,Oncology,BRAF,119,Venlafaxine,Psychiatry,CYP2D6,120,Voriconazole,（,伏立康唑）,Antifungals,CYP2C19,121,Warfarin (1),Hematology,CYP2C9,122,Warfarin (2),Hematology,VKORC1,FDA,要求在药品说明书中注释的药物基因多态性,基因检测在精准医疗中的应用,截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学,10,产品名称,临床用途,FDA,批准时间,申报企业,采用,技术,备注,P450,（,2D6,，,2C19,）基因型检测试剂盒,30,种药物的剂量确定,2005-01,Roche,基因芯片,样本须,PCR,扩增,UGT1A1,基因型检测试剂盒,“,依利替康”的适用人群,2005-08,Third Wave,Invader,样本须,PCR,扩增,细胞因子,F2,、,F5,及,MTHFR,基因型检测试剂盒,指导个体化抗凝治疗,2007-09,Nanosphere,基因芯片,采用信号放大，样本不需,PCR,CYP2C9,、,VKORC1,基因型检测试剂盒,指导长效抗凝药物华发林的使用剂量。,2007-09,Nanosphere,基因芯片,采用信号放大，样本不需,PCR,2008-01,Autogenomics,基因芯片,样本须,PCR,扩增,2008-04,PARAGONDX,基因芯片,样本须,PCR,扩增,2008-07,OSMETECH,电传感器,样本须,PCR,扩增,美国,FDA,批准的部分个体化用药基因型,检测产品一览表,基因检测在精准医疗中的应用,产品名称临床用途FDA申报企业采用备注P450（2D6，2C,11,基因,药物（具有相似剂量调整的药物）,CYP2C19,伏立康唑、,奥美拉唑,泮托拉唑,、,艾美拉唑,、,雷贝拉唑,、,地西泮,、,那非那韦,CYP2C9,塞来考昔,、,华法林,CYP2D6,阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、,他莫昔芬,、噻吗洛尔、氟西汀、,奥氮平,、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；,曲马多,、氯氮平、阿立哌唑、,美托洛尔、普萘洛尔,、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因,DPYD,卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液,G6PD,拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹,NAT,利福平、异烟肼、吡嗪酰胺,TPMT,硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、,6-,巯基嘌呤,UGT1A1(*28),依立替康,(Irinotecan),VKORC1,华法林,药品说明书,FDA,确认的与基因多态性相关的药物,基因检测在精准医疗中的应用,基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥,12,基因检测诊断试剂产品归为,类体外诊断试剂,用于病毒、细菌用药指导的基因检测,1,、 拉米夫定用药指导的基因检测,2,、结核病用药指导的基因检测,3,、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检测,用于化学药物用药指导的基因检测,1,、,硝酸甘油,用药指导的基因检测,2,、,5-,氟尿嘧啶,用药指导的基因检测,P450,家族代谢酶基因的基因突变检测,包括,CYP2C9,、,CYP2C19,、,CYP2D6,、,CYP3A4,基因的突变检测等,2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将,基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂,.,基因检测在精准医疗中的应用,基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂用于病毒、,13,医疗机构临床检验项目目录（,2013,版）,2013,年,8,月发布,化学药物用药指导的基因检测,CYP2C19基因多态性检测,CYP2C9和VKORC1基因多态性检测,MTHFR（C677T）基因检测,CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165GC）、AGTR1（1166AC）、ACE（I/D）检测,乙型肝炎耐药基因检测,结核分歧杆菌耐药基因检测,万古霉素耐药基因检测,耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测,病原体用药指导的基因检测,五,.,临床分子生物学及细胞遗传学检验,1.,感染性疾病分子生物学检验,2,、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验,3,、肿瘤分子生物学检验,4,、用药指导的分子生物学检验,5,、其它,基因检测在精准医疗中的应用,医疗机构临床检验项目目录（2013版）化学药物用药指导的,14,药物代谢酶和药物作用靶点,基因检测技术指南,(,试行,) (,2015,版,),基因检测在精准医疗中的应用,药物代谢酶和药物作用靶点基因检测在精准医疗中的应用,15,检验科已开展的基因检测项目介绍,基因检测在精准医疗中的应用,检验科已开展的基因检测项目介绍基因检测在精准医疗中的应用,16,CYP2C19,基因检测指导氯吡格雷用药,ADP,受体,(P2RY12, ITGB3),ABCB1,调控,药物吸收分布,肝脏细胞色素,P450,代谢酶,(CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19),Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,氯吡格雷,CYP2C19,代谢活化,活性氯吡格雷,诺菲的波立维,深圳信立泰的泰嘉,乐普的新帅克,基因检测在精准医疗中的应用,CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体 (P2RY,17,氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高,1,. J Intern Med, 2002, 252 (3):233-238 4. Eur Heart J, 2003, 24:193,2,. Circulation, 2003, 107 (23):2908-13 5. Circulation, 2004, 109:3171,3,. Thromb Haemost, 2003, 89 (5):783-7,试验,n,病人,剂量,发生率,Jaremo,1,18,PCI,300/75,28%,Gurble,2,92,PCI,300/75,31-35%,Mueller,3,105,PCI,600/75,5-11%,Kesmarkey,4,226,CVD,75,31%,Matezky,5,60,AMI/PCI,300/75,25%,总计,501,5-35%,早期（,2002,至,2005,年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：,基因检测在精准医疗中的应用,氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1. J Int,18,2013,年临床药物基因组学实施联盟,(CPIC),基因检测在精准医疗中的应用,2013年临床药物基因组学实施联盟 (CPIC) 基因检测在,19,氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南,2015,年发布,基因检测在精准医疗中的应用,氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南 2015年发布,20,CYP2C19,基因检测,快代谢,(*1/*1)，,45%,中间代谢,(*1/*2、*1/*3)，,40%,慢代谢,(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，,15%,氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心血管事件；,优先考虑换用新药替格瑞洛（已在国内上市）或普拉格雷,PCI,术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，或换用阿司匹林加西洛他唑方案。,高血栓风险病人可考虑增加剂量；,PCI,术后一定时间内使用双倍氯吡格雷剂量（,150mg/d),，之后改为,75mg/d,常规剂量；,或考虑使用阿司匹林加氯吡格雷双联疗法；,换用替格瑞洛或普拉格雷,CYP2C19,基因对氯吡格雷药效无影响；,ACS,及,PCI,术后使用常规氯吡格雷剂量（,75mg/d),CYP2C19,基因检测影响氯吡格雷用药方式,基因检测在精准医疗中的应用,CYP2C19基因检测快代谢中间代谢慢代谢氯吡格雷无效风险大,21,临床上常用的经由,CYP2C19,代谢的药物,质子泵抑制剂,抗抑郁药,抗癫痫类,其他,Omeprazeol,Fluoxetine,Imipramine,Valproic acid,Voriconazole,奥美拉唑,氟西汀（百忧解）,丙咪嗪,丙戊酸,伏立康唑（抗真菌药）,Lansoprazole,Citalopram,Moclobemide,Phenytoin,Progesterone,兰索拉唑,西酞普兰,吗氯贝胺,苯妥英,黄体酮（孕激素）,Pantoprazole,Escitalopram,Trimipramine,Phenobarbituone,Rifampicin,泮托拉唑,艾司西酞普兰,曲米帕明,苯巴比妥,利福平（抗菌药物）,Rabeprazole,Amitriptyline,Etizolam,Diazepam,Clopidogrel,雷贝拉唑,阿米替林,依替唑仑,安定,氯吡格雷,（抗血小板聚集抑制剂）,Clomiplamine,Nelfinavir,氯米帕明,那非那韦（抗,HIV,病毒）,Clobazam,Proguanil,氯巴占,氯胍（抗疟疾药）,Cyclophosphamide,环磷酰胺（抗肿瘤药）,基因检测在精准医疗中的应用,临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物 质子泵抑制剂抗抑郁,22,CYP2C19,不同基因型相关药物反应,药物,给药,剂量,(mg),方,式,参数,患者,CYP2C19,的基因型（表现型）,*1/*1,（纯合快代谢）,*1/*2, *1/*3,（杂合快代谢）,*2/*2, *2/*3, *3/*3,（慢代谢）,参考,文献,奥美拉唑,40,S,AUC,1.1 mg,h/L,3.0 mg,h/L,8.2 mg,h/L,6,兰索拉唑,30,S,AUC,3.0 mg,h/L,5.2 mg,h/L,11,9 mg,h/L,6,泮托拉唑,40,S,AUC,5.6 mg,h/L,8.1 mg,h/L,24.9 mg,h/L,8,氟西汀,40,S,AUC,42ug,L,-1,h,244 ug,L,-1,h,492 ug,L,-1,h,9,西酞普兰,20,S,AUCs#,37ug,h,(L,mg),-1,58ug,h,(L,mg),104 ug,h,(L,mg),10,阿米替林,50,S,AUC,1.6 ugh/L,2.2 ugh/L,11,氯米帕明,100,S,AUC,3.2 mMh,4.5 mMh,12,丙咪嗪,100,S,AUC,2.4 mMh,3.3 mMh,12,吗氯贝胺,300,S,AUC,25.8 mM,h,69.3 mM,h,12,曲米帕明,300,M,Css,39 mM,114 mM,12,安定,5,S,AUC,/,13.1 ug,h/L,32.4 ug,h/L,13,苯妥因钠,正常,M,Csss#,3.1ugKg/mLmg,5.7 ugKg/mLmg,14,丙戊酸,正常,M,Csss#,3.8mgKg/Lmg,4.8 mgKg/Lmg,15,利福平,100,S,尿代谢物,203%,69%,/,16,基因检测在精准医疗中的应用,CYP2C19不同基因型相关药物反应给药方参数患者CYP2,23,S-,华法林的活性为,R-,华法林的,3,倍,以上。,S-,华法林主要由,CYP2C9,代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。,华法林主要是抑制,维生素环氧化物还原酶复合体（,VKORC1,），,阻碍外源性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。,消旋混合物，由同分异构体,R,型和,S,型构成,CYP2C9&VKORC1,基因检测,指导华法林用药,基因检测在精准医疗中的应用,S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。消旋混合物，由同分异,24,基因检测在精准医疗中的应用,基因检测在精准医疗中的应用,25,其他基因检测项目的临床应用,基因检测在精准医疗中的应用,其他基因检测项目的临床应用基因检测在精准医疗中的应用,26,apoE,的表型,(,蛋白,),与基因型,(,基因,),关系,Apo E2 (,表型,) 7% (,2/,2 ,2/,3),Apo E3 (,表型,) 78%,(,3/,3 ;,2/,4),Apo E4 (,表型,) 15% (,3/,4;,4/,4),Apo E1 (,表型,),罕见,即,3,个不同的等位基因决定了,6,个基因型和,3,个表型,每个表型,可由,1,个纯合子或,1,个杂合子的遗传决定,ApoE,基因分型检测,基因检测在精准医疗中的应用,apoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系Apo E2 (表,27,E2型,易患疾病：黄斑变性,;,不易患：老年痴呆，冠心，脑梗等,血脂表现：甘油三脂高，,LDH-C,低,;HDL,不确定,载脂蛋白,E,浓度：最高,需要的保健饮食：,饮食鱼油效果最好,；,适量饮酒,，,有助于降脂,;,低脂饮食不确定,宜用药物：,阿托伐他汀，普伐他汀， 洛伐他汀,不能用降脂药物：,普罗布考,;,辛伐他汀,ApoE,基因分型检测,基因检测在精准医疗中的应用,E2型易患疾病：黄斑变性;ApoE基因分型检测基因检测在精准,28,E4型,易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性,血脂表现：甘油三脂不高，,LDH-C,高,;HDL,低,载脂蛋白,E,浓度：最低,保健饮食：,低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒,宜用降脂药物（,与,E2,相反,）：普罗布考，辛伐他汀,不能用降脂药物：阿托伐他汀，普伐他汀， 洛伐他汀,ApoE,基因分型检测,基因检测在精准医疗中的应用,E4型易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性A,29,MTHFR基因型,酶活性,高Hcy血症风险,比例,CC,100%,低,27%,CT,65-70%,中等,44%,TT,30-35%,高,29%,MTHFR,（亚甲基四氢叶酸还原酶基因）,它可以使,5,10-,亚甲基四氢叶酸还原为,5-,甲基四氢叶酸，,维持体内,正常的同型半胱氨酸水平,指导孕妇合理补充叶酸,揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义,基因检测在精准医疗中的应用,MTHFR基因型酶活性高Hcy血症风险比例CC100%低27,30,高Hcy血症是中国心血管危险因素之一,中华心血管病杂志,2011,，,7,：,586,2010,年版,20,06,年，美国,AHA/ASA,指南，,H,cy是导致卒中的独立危险因素,2008,年，欧洲卒中指南：,Hcy,是动脉粥样硬化和脑卒中,/TIA,的独立危险因素,2010,年，中国高血压防治指南（,2010,年版）：,同型半胱氨酸升高,是心血管危险因素之一,基因检测在精准医疗中的应用,高Hcy血症是中国心血管危险因素之一中华心血管病杂,31,叶酸补充剂量过多带来毒副性作用,掩盖VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神经损害的危险,01,增加多胎妊娠的危险性,对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗,促进有病灶的癌细胞分裂增殖,0,4,0,3,掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血,0,5,干扰抗叶酸药物的药效,0,6,0,2,过量补充叶酸的危害,基因检测在精准医疗中的应用,叶酸补充剂量过多带来毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加缺乏,32,MTHFR,基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案,传统,的补充方式,个体化合理补充,评估,孕产史、家族史、饮食结构,叶酸利用能力评估,孕产史和家族史评估,饮食结构评估,补充,400,g/d, qd,叶酸,合理的补充剂量,合理的补充方式,建议：多次多量或直接服用同等剂量的,5-,甲基四氢叶酸）,时间,多数孕后补充,孕前,3,个月到孕后,3,个月,MTHFR C677T,基因型,新生儿发育缺陷风险,叶酸补充剂量（,g,）,孕前,3,个月,孕早期,3,个月,孕中后期,CC,型,低,400,400,400,CT,型,中,400,800,400,TT,型,高,800,800-1200,400,妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编，第六卷,.,临床应用指南之二十一叶酸 利用能力,基因检测在精准医疗中的应用,MTHFR 基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案 传统,33,Septin,9,基因甲基化检测,-,大肠癌筛查,基因检测在精准医疗中的应用,Septin 9基因甲基化检测-大肠癌筛查基因检测在精准,34,结直肠癌诊断方法现状,人群筛查,肠镜检查,检测名称,CEA,检测,便潜血检测,（化学法）,便潜血检测,（免疫法）,样本类型,外周血,粪便,粪便,敏感度,51.8%,45.8%,52,.9%,特异性,85.2%,70.6%,8,6.1%,便潜血检测,肠镜检查缺点,现状,受检者比例低于,3%,原因,有风险,恐惧肠镜检查,CEA,检测,有,/,无症状的适龄就诊、体检人群,无症状适龄人群,危险分层,结直肠癌筛查风险评分,低危人群（,0-2,分）,粪便隐血试验和,/,或,甲基化,SEPT9,检测,定期复查粪便隐血试验,阴性,阳性,高危人群（,3-6,分）,肠镜检查,普通内镜,共聚焦激光显微内镜,放大内镜,自发荧光内镜,色素内镜,蓝激光内镜,电子染色内镜,基因检测在精准医疗中的应用,结直肠癌诊断方法现状人群筛查肠镜检查检测名称CEA检测,35,全球临床研究结果综合分析,研究,Tnzer 2010,Warren 2011,Tth 2012,Johnson 2014,Jin 2014,研究类型,回顾,回顾,回顾,回顾,回顾,例数,34,例正常,33,例癌症,50,例正常,94,例癌症,92,例正常,92,例癌症,199,例正常,102,例癌症,27,例正常,69,例癌症,病理分期,I-IV,期,I-IV,期,I-IV,期,0-IV,期,I-IV,期,灵敏度,72.7%,90.0%,79.3%,73.3%,76.8%,特异性,91.2%,88.3%,98.9%,81.5%,96.3%,检测灵敏度,左侧结肠,右侧结肠,S9,检测,96.4%,94.4%,便潜血检测,83.3%,50.0%,T,t,h et al., 2012 PLOS One,结肠镜右侧大肠癌的检出率较低，易造成右侧大肠癌漏检。,S9,检测可以完全弥补此缺陷。,Jin et al., 2014 J. Gastroenterol. Hepatol.,Johnson et al., 2014 PLOS One,T,th et al., 2012 PLOS One,Warren et al., 2011 BMC Medicinen,T,nzer et al., 2010 PLOS One,结果：,Septin,9,检测对于结直肠癌的灵敏度为,72.7-95.6%,，特异性为,84.8%-100%,Biomarkers,Med,，,2014,左，右,CRC,无显著差异,基因检测在精准医疗中的应用,全球临床研究结果综合分析研究Tnzer 2010Warre,36,Septin9,已纳入中国,结直肠癌诊治指南,中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南,明确指出：“目前,Septin9 DNA,甲基化检测已获得国家食品药品监督管理总局（,CFDA,）的批准（敏感度,74.8%,，特异度,97.5%,），可用于结直肠癌早期诊断的临床检测。”,中华消化内镜杂志,2015,，,32,（,6,）：,345346,基因检测在精准医疗中的应用,Septin9已纳入中国结直肠癌诊治指南中国早期结直肠癌筛,37,感谢您的聆听,欢迎交流指点,基因检测在精准医疗中的应用,感谢您的聆听基因检测在精准医疗中的应用,38,