老年痴呆症分析课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,老年痴呆症的药物治疗,老年痴呆症,发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性,脑病,是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没,有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、,视空间辨认、情绪等方面的障碍。,老年痴呆症的药物治疗 老年痴呆症 发生在老年期及老年,全世界约有,1800,万,人患有老年痴呆症,男多于女，多于,50,岁以后起病，起病,隐潜，发展缓慢,全世界约有1800万人患有老年痴呆症 男多于女，多于50岁,美国前总统里根与英国前首相撒切尔夫人，面临,阿尔茨海默病,時，也只能眼睁睁的让病魔，将他,們脑袋里的记忆，无情的啃食。,美国前总统里根与英国前首相撒切尔夫人，面临阿尔茨海默病時，也,近年来，老年痴呆症的患者群体正日益出,现“年轻化”的趋势。,近年来，老年痴呆症的患者群体正日益出现“年轻化”的趋势。,临床表现,1,、智力衰退,短期内出现思维迟缓、粘滞与,僵化，自我中心，情绪不易控制，注意力不集中，,迂赘，做事马虎。继而出现恶性型遗忘，即刻回,忆严重受损，常伴计算力减退。,同时可出现,定向障碍。联想困难，理解力减退，判断力差。,2,、行为改变,行为先见幼稚苯拙，常进行,无效劳动，其后可有无目的性劳动。不注意个人,卫生习惯，衣脏不洗，晨起不漱，有时出现悖理,与妨碍公共秩序的行为。晚期均行动不能，卧床,不起，两便失禁，生活全无处理能力，形拟植物,状态。,临床表现 1、智力衰退 短期内出现思维迟缓、粘滞与,3,、情感障碍,起初，情感可较幼稚，或呈童,样欣快，情绪易激惹。嗣后表情呆板，情,感迟钝。,4,、局灶症状,最早并最多出现的命名性失语，,也可有其他形式失语，以及各种失用、失,认、失算症，最终认识能力可全部丧失。,5,、外貌改变,患者外貌衰老，常显得老态龙,钟，满头白发，齿落嘴瘪，角膜有老年环，,体重减轻，肌肉废用性萎缩，不自主摇头，,口齿含糊，口涎外溢，手指震颤及书写困,难等。,3、情感障碍 起初，情感可较幼稚，或呈童样欣快，情绪易激惹,可大致分为三个阶段：,第一阶段,健忘期记忆力明显减退。与此同时，,思维分析、判断能力、视空间辨别功能、计算能力等也,有所降低，但有时还可以保持过去熟悉的工作或技能。,第二阶段,混乱期这时除第一阶段的症状加重外，,很突出的表现是视空间辨认障碍明显加重，很容易迷路。,还有穿衣也很困难，或把裤子当衣服穿；不认识朋友或,亲人的面貌，也记不起他们的名字，不能和别人交谈。,第三阶段也称极度痴呆期,病人进入全面衰退状态，生活不能自理，如吃饭、穿衣、,洗澡均需人照顾，便尿失禁。,可大致分为三个阶段： 第一阶段 健忘期记忆力明显减,常见类型,阿尔茨海默病,血管性痴呆,混合性痴呆,由全身性疾病引发的老年人痴呆,常见类型 阿尔茨海默病 血管性痴呆,病因,年龄、遗传因素，微量元素的影响，脑外,伤、中毒、代谢、内分泌疾病、维生素缺,乏等因素均可影响痴呆的发生。,病理,脑部的一种蛋白酶（,-,分泌酶）活性过大，,导致大量淀粉蛋白在脑内形成块状沉淀造,成的。,病因 年龄、遗传因素，微量元素的影响，脑外伤、中毒、代,治疗药物,?,治疗原发性老年痴呆,(,阿尔茨海默病,AD),的药物,?,胆碱酯酶抑制剂,:,他克林,、多奈哌齐,、重酒石,酸卡巴拉汀,、石杉碱甲,、加兰他敏,?,M1,受体激动剂,占诺美林、,Sabcomedine,?,NMDA,受体非竞争性拮抗药,?,神经营养因子,脑活素、血活素,?,治疗血管性痴呆,(VD),的药物,?,脑血管扩张药,钙拮抗剂、黄嘌呤衍生物,、银杏,叶制剂,?,大脑代谢调节剂,麦角生物碱类药物,、阿米三嗪及,萝巴辛、吡咯烷类衍生物,?,对症治疗药物,治疗药物 ?治疗原发性老年痴呆(阿尔茨海默病,AD) 的药,治疗原发性老年痴呆,(,阿尔茨海默,病,AD),的药物,（一）,胆碱酯酶抑制剂,（,ChEI,）,四氢氨基吖啶,（,velnacrine,，他克林,Tacrine,）,是,1993,年第一个获美国,FDA,核准治疗阿尔茨,海默氏病的药物。,治疗原发性老年痴呆(阿尔茨海默病,AD) 的药物 （一） 胆,【作用机制】,?,是一种非选择性可逆性胆碱酯酶抑制剂，,口服后可透过血脑屏障进入大脑,抑制胆碱,酯酶活性,通过延缓胆碱能神经元分泌的乙,酰胆碱降解，提高脑皮质内乙酰胆碱的水,平。,?,促进,Ach,释放,?,间接增加,NMDA,、,5-HT,等递质的浓度,?,促进脑组织对葡萄糖的利用,【作用机制】 ?是一种非选择性可逆性胆碱酯酶抑制剂，口服后可,【临床应用】,?,多与卵磷脂合用治疗,AD,?,可延缓病情,6-12,个月,?,临床试验表明，对于轻中度阿尔茨海默氏,病，大剂量服用该药可以明显改善认知和,自理能力。,【临床应用】 ?多与卵磷脂合用治疗AD ?可延缓病情6-12,【不良反应】,?,肝毒性：,50%,在治疗头,12,周出现,ALT,升高，,停药,3,周可恢复；再次治疗可出现反跳且出,现更快，约,75%,的患者可耐受再次接受治疗,?,胃肠反应：约,1/3,患者可出现。胃肠痉挛、,恶心、厌食、呕吐、腹泻、消化不良等,?,大剂量可出现胆碱综合症,【不良反应】 ?肝毒性：50%在治疗头12周出现ALT升高，,多奈哌齐,(,安理申,aricept),是第二代也是第,2,个,FDA,批准的用于治疗,AD,的药物,于,1997,年被,FDA,批准用于临床,优点：,作用时间长，每日只须口服一次,药效强、疗效高,安全性高、选择性高，药物不良反应小,（外周抗胆碱酯酶活性较小，且耐受性好,肝毒性较小,）,作用：,可改善轻度,AD,的认知和日常生活综合,能力。,多奈哌齐(安理申,aricept) 是第二代也是第2,【不良反应】,肝毒性和外周抗胆碱副作用较他克林轻,?,全身反应：流感样胸痛、牙痛等,?,心血管系统反应：,HP,、血管扩张、心房颤,动,?,大便失禁、胃肠出血、腹部胀痛,?,神经系统反应：谵妄、震颤、眩晕、易怒、,感觉异常等,?,其他,失水、尿失禁、呼吸困难、视物模,糊等,【不良反应】 肝毒性和外周抗胆碱副作用较他克林轻 ?全身反应,重酒石酸卡巴拉汀,(,艾斯能,exelon),FDA,批准的第,3,个用于,AD,的,CHEI ,一种新型“假,性不可逆”脑内乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂,?,能选择性地抑制大脑皮层和海马中的,AChE,活性，,而对纹状体、脑桥以及心脏的,AChE,活性抑制很,小,?,优点：,对肝脏的不良反应要低于前两者,且耐,受性好,无外周活性。,?,艾斯能对各类痴呆患者均有效,对不合并血管,危险因素,(VRF),者,临床疗效更明显,(,认知、日,常生活能力、疾病严重程度,),。,重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能,exelon) FDA批准的第3个,加兰他敏,（,Galanthamin Hydrobrmide,）,?,用于治疗轻、中度,AD,，临床有效率为,50%-,60%,?,疗效与他克林相当，但无肝毒性,?,用药后,6-8w,疗效开始明显,?,主要不良反应为治疗早期（,2-3w,）出现胃,肠道反应，稍后即消失,加兰他敏（Galanthamin Hydrobrmide）,美曲磷脂,（,Metrifonate,，敌百虫）,?,为前体药物,?,与他克林等可逆性胆碱酯酶抑制剂比较，,美曲磷脂具有副作用少、药效持续时间长、,在脑内能维持稳定的乙酰胆碱水平、乙酰,胆碱释放不被抑制等优点。,?,但其治疗,AD,的安全性和有效性尚在进行临,床研究,美曲磷脂（Metrifonate，敌百虫） ?为前体药物 ?,石杉碱甲,(,双益平,huperzine A),?,中国科学院上海药物研究所从石杉科千层,塔中提取的一种生物碱,是我国自行研制的,目前最有前途的治疗,AD,的药物,?,口服活性高,作用时程长,副作用小,有中枢,选择性。,?,上海医科大学中山医院神经内科关于双益,平对不同记忆力障碍患者的记忆力改善效,果进行临床观察,发现其治疗记忆力障碍的,效果显著,(,其有效率为,60. 8 % ,脑复康组,为,35. 3 %),。,石杉碱甲(双益平,huperzine A) ?中国科学院上海,（二）,M1,受体激动剂,据报道,选择性的,M1,受体激动剂可能通过,调节正常淀粉样前体蛋白的形成过程,而缓慢,下调,AD,病人大脑神经元的变性过程。,此类药物均处于临床试验阶段。,（二）M1 受体激动剂 据报道,选择性的M1 受体激动剂可能,占诺美林（,Xanomeline,）,?,M1,受体选择性激动药是目前发现的选择性,最高的,M1,受体激动药,?,口服易吸收，易通过血脑屏障，大脑皮层和纹,状体摄取率较高,?,采用双盲法和安慰剂对照试验表明,服用高剂,量的本品后,可明显改善,AD,患者的认知功能和,行为能力,?,易引起胃肠道和心血管方面的不良反应，部分,患者因此中断了治疗。,?,尝试用透皮吸收的贴剂亦可较好控制血药浓度。,占诺美林（Xanomeline） ?M1受,Sabcomedine,?,对,M1,受体具有选择性及中、高度亲和力,而对心脏的,M2,受体的亲和力要比,M1,受体,小,6,倍。,?,该药在法国被用于治疗,AD,。,Sabcomedine ?对M1 受体具有选择性及中、高度亲,（三）,NMDA,受体非竞争性拮抗药,美金刚胺,（,memantine hydrochloride,，易倍申）,为具有中等亲和力的非竞争性的,N-,甲基,-D-,天,冬氨酸（,NMDA,）的拮抗剂部分激动剂,（三）NMDA受体非竞争性拮抗药 美金刚胺 （m,?,当谷氨酸以病理量释放时，美金刚胺可减,少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放,过少时，美金刚胺可以改善记忆过程所需,谷氨酸的传递，,?,是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆,方面有显著疗效的,NMDA,拮抗剂,?,临床研究表明美金刚胺用于老年痴呆症患,者具有较好的耐受性，在精神病理学和行,为测定中产生温和的有统计学意义的显著,改善。,?当谷氨酸以病理量释放时，美金刚胺可减少谷氨酸的神经毒性作用,（四）神经营养因子,脑活素,(cerebrolysin),机制：,?,为脑蛋白水解酶,可直接通过血脑屏障进入,脑神经细胞,促使神经细胞蛋白质合成,使,已损伤但未变性的神经细胞恢复功能,;,?,同时可加速葡萄糖通过血脑屏障的转运速,度,改善脑能量供应,增加腺苷酸环化酶的,活性,有利于脑细胞记忆功能的恢复。,作用：,可改善血管性痴呆及老年性痴呆的记,忆功能、情绪、疲劳等症状,耐受性较好,偶见过敏反应及轻度发热反应。,（四）神经营养因子 脑活素(cerebrolysin),血活素,(,爱维治,),是从小牛血清中提取而得的一种大脑所特有,的肽能神经营养药物,能以多种方式作用于,中枢神经系统,调节和改善神经元的代谢,促进突触的形成,诱导神经元的分化,并进,一步保护神经细胞免受各种缺血和神经毒,性的损害,其神经营养活性,可以延缓,AD,进,程,。,血活素(爱维治) 是从小牛血清中提取而得的一种大脑所特有,治疗血管性痴呆,(VD),的药物,一、,脑细胞代谢促进剂,是一类能促进学习记忆能力的中枢神经系,统药物，选择性地作用于大脑皮层和海马，,激活、保护或促进神经细胞的功能的恢复，,而药物本身没有直接的血管活性，也没有,中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是,一种持久的促进作用。,治疗血管性痴呆(VD) 的药物 一、 脑细胞代谢促进剂,（一）,-,氨基丁酸（,GABA,）类促智药,吡咯烷,(pyrrolidine),类衍生物,吡拉西坦（,piracetam,脑复康）、奥拉西坦,（,oxiracetam,）、阿尼西坦（,aniracetam,三乐喜,），奈非西坦,（一）-氨基丁酸（GABA）类促智药 吡咯烷(pyrr,作用及特点：,?,药物毒性极低,无严重不良反应,?,直接作用于大脑皮层,;,增加神经传递,;,调节,离子流,并具有激活和修复神经细胞的作用,可推迟缺氧性记忆障碍的产生,提高大脑对,葡萄糖的利用率和能量储备。,?,临床研究发现它能改善记忆功能,对痴呆有,一定的近期效果,而长期用药对认知功能的,效应不明显。在许多国家用作抗痴呆药物,在美国则较少使用,有报道提及该类药物能,提高注意力。,作用及特点： ?药物毒性极低,无严重不良反应, ?直接作用于,（二）麦角生物碱类药物,(ergoloid mesylates),改变脑神经传递，对多巴胺和,5-HT,受体,有兴奋效应和对,受体有阻断效应。改善,受损的脑代谢功能，并缩短脑循环时间,（二）麦角生物碱类药物 (ergoloid mesylate,氢化麦角碱,( hydergine ,喜得镇,),属抗肾上腺素类药,机制：,对多巴胺和,52,羟色胺受体有兴奋效应,对,2,肾上腺素受体有阻断效应,可改善受,损害的脑代谢功能,缩短脑循环时间,引起,脑电活动的改变。,应用：,对急慢性脑血管病后的功能,智力减退,及与老年化有关的精神退化有效，如头晕、,头痛、注意力不集中、没有进取心、易忘,症、缺乏主动性、抑郁、孤辟、生活不能,处理。,氢化麦角碱( hydergine ,喜得镇) 属抗肾上腺素类,尼麦角林,(nicergolin ,脑通,),机制和作用：,阻滞,受体,并增加,cAMP,的作,用,主要扩张脑毛细血管,增加脑供血,改善,脑对能量和氧的利用。,应用：,临床上对痴呆病人的抑郁情绪和注意,障碍等周边症状有一些改善。,一般认为对于治疗,VD,作用较好,且不良反应,少,有轻度胃肠道不适,长期用药耐受性及,安全性均较好。,尼麦角林(nicergolin ,脑通) 机制和作用：阻滞,（三）阿米三嗪及萝巴辛,(Duxil ,都可,喜,),主要通过阿米三嗪发挥其药理作用。,机制：,阿米三嗪作用于颈动脉体化学感受器，,兴奋呼吸，从而加强肺泡,-,毛细血管的气体交,换，增加动脉氧分压和血氧饱和度。萝巴新可,提高脑血管机能不全者的脑神经元线粒体呼吸,控制率，增强阿米三嗪的作用强度和作用维持,时间。两者合用，可使脑皮质氧分压增高，增,加脑组织氧含量，改善脑组织对葡萄糖的提取,和利用，恢复有氧代谢，增加细胞的能量供应，,从而使脑功能得到改善和加强。,（三）阿米三嗪及萝巴辛(Duxil ,都可喜) 主要通过,作用：,可选择性扩张脑血管，增加脑血流量，,提高脑动脉血氧含量,15,，改善脑循环与脑,功能，有抗缺氧及改善脑代谢和微循环的作,用，可改善皮层电活动及精神运动表现和行,为，增强脑细胞功能。有利于提高觉醒，注,意力和改善缺血所致记忆障碍。,适应症：,1,、老年人认知和慢性感觉神经损害,的有关症状,；,2,、血管性视觉损害和视野障,碍的辅助治疗；,3,、血管性听觉损害、眩晕和,/,或耳鸣的辅助治疗。,4,、大脑功能不全所引,起的智能损害如失忆或注意力减退。,5,、局部,缺血症状如视觉、听觉和前庭功能紊乱。,作用：可选择性扩张脑血管，增加脑血流量，提高脑动脉血氧含量1,二、脑血管扩张药,主要能改善脑功能,增加脑血流量,（一）钙拮抗剂,尼莫地平,(nimodipine),脑益嗪,(cinnarizine) ,盐酸氟桂嗪,(,西比灵,),尼莫地平,(nimodipine),为脑循环损伤保护剂,易透过血脑屏,障,明显增加脑血流量,改善缺氧引起的记忆障碍。临床研,究表明其对中重度痴呆患者有确切疗效,特别是对选择性,回复记忆实验方面进行得较好的患者疗效更好。另外,哌,嗪类钙拮抗剂,如脑益嗪,(cinnarizine) ,盐酸氟桂嗪,(,西,比灵,),不仅能改善缺血性中风的预后,也可改善某些痴呆,病人的认知功能。对血管平滑肌有扩张作用,能显著地改,善脑循环及冠脉循环。,二、脑血管扩张药 主要能改善脑功能,增加脑血流量 （一）钙拮,黄嘌呤,(xanthine),衍生物,具有血管舒张作用,可促进微循环,对脑能,量代谢有改善作用。目前这类药物进入临,床研究的有丙戊茶碱,(propentofyl2line),和登布茶,( denbufylline) ,其对认知症状,和总体功能改善的疗效,尤其对,VD,疗效较,好。,黄嘌呤(xanthine) 衍生物 具有血管舒张作用,可促,银杏叶制剂,?,作用机制可能与多种药理作用有关,?,银杏叶制剂的短期静脉注射就能改善病人的日,常生活,降低抑郁程度,并使记忆力好转,?,具有通畅血管等功能,在延缓老年人大脑衰老,增强记忆力方面具有常规药物难以实现的效果。,?,张雪玲等对,80,例诊断为老年期痴呆患者进行,了达纳康对其促智及提高,ADL,能力的疗效观察,对照表明达纳康治疗老年期痴呆具有促智和提,高日常生活能力的作用。,银杏叶制剂 ?作用机制可能与多种药理作用有关 ?银杏叶制剂的,研究中的药物,AD,治疗的发展,AD,的病因目前还不清楚,其治疗涉及到各,学科。近年来,人们企图通过,AD,的病理组,织学,生物学,遗传学等研究来治疗,AD ,但,均处于实验阶段。随着对,AD,发病机制及病,因的深入研究,老年性痴呆用药正向多靶位,发展。,研究中的药物 AD 治疗的发展 AD 的病因目前还不,（一）抗,2,淀粉样蛋白产生的药物,?,2,淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白,(APP),经,蛋白质水解而来,抑制所涉及的蛋白酶可预,防,2,淀粉样蛋白形成。,?,在组织培养中已经找出能减少,2,淀粉样蛋,白形成的抑制剂,;,?,另外是预防可溶性的,2,淀粉样蛋白集聚。,?,潜在的治疗药物是刚果红。,（一）抗2淀粉样蛋白产生的药物 ?2淀粉样蛋白由淀粉样,（二）自由基清除剂和抗氧化药物,?,超氧化物歧化酶,( SOD),和,SOD,结合物如,PEG - SOD ,类,SOD,的,Sc - 52608,均是自,由基有效的清除剂。,?,而清除自由基的抗氧化剂类主要有维生素,E,、维生素,C,、,胡萝卜素及微量元素硒等。,?,大量临床实验表明,:,此类药物可以有效的,保护大脑,预防和治疗老年性痴呆。,（二）自由基清除剂和抗氧化药物 ?超氧化物歧化酶( SOD),（三）雌激素替代疗法,?,研究发现雌激素疗法对,AD,病人具有抗忧郁焦虑、扩张,改善脑循环、调节炎性反应、恢复神经元功能等作用,?,目前有周期疗法和连续疗法两类。有单独使用雌激素,周期加服孕激素或复合雌激素、孕激素连续给药等方法。,?,雌激素的剂型较多,有口服片、贴剂和乳剂等,研究提示,口服较其他剂型较好,尤其是含马烯雌酮的口服片有较,强的神经营养作用,可明显促进皮质神经细胞的生长,调,节其认知功能。,?,开始治疗时宜采用较低的有效剂量,若效果不佳可酌情,加量,对有栓塞或肝病史者以小剂量或皮肤吸收的剂型,为好。,?,此外还可将雌激素和,CHEI,合用,以加强缓解疾病的效果,（三）雌激素替代疗法 ?研究发现雌激素疗法对AD 病人具有,抗炎治疗,近年研究认为,AD,的组织破坏与炎症反应和,免疫机制有关。抑制炎症是开发非甾体类,固醇的目标,如抑制小胶质细胞活性的丙戊,茶碱,。,抗炎治疗 近年研究认为,AD 的组织破坏与炎症反应和免疫,神经元新生,(neurogenesis),的研究,这是带有根本性的治疗记忆减退,具有十分巨大的潜,力,在国外也尚属起步阶段。,?,神经生长因子（,NGF,）与受体结合，通过受体介导,的内吞机制产生内在化，形成由轴膜包绕、含有,NGF,、并保持其生物活性的小泡，经轴突沿微管逆,行转运至胞体，经酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇钙、,内源性环腺苷酸等第二信使体系的转导，启动一,系列级联反应，对靶细胞的某些结构或功能蛋白,基因表达进行调控而发挥其生物效应。,神经元新生(neurogenesis) 的研究 这是带有,神经节苷脂,（,Ganglioside,，简称,GM,）,?,是一种复合糖脂，存在于哺乳动物细胞，,特别是神经元细胞的胞膜中，是神经细胞,膜的天然组成部分。,?,神经节苷脂在大脑中约占总重量的1，其,含量随着年龄的增加、长期用脑、脑中风,或意外损伤而减少。,?,内源性的神经节苷脂参与细胞膜与胞浆的,生理过程，对保持细胞膜的正常结构及生,理功能起重要作用，而外源性的神经节苷,脂能从各方面影响神经膜的功能。,神经节苷脂 （Ganglioside，简称,?,大量神经生物学研究发现，神经节苷脂进入细胞,膜伴随着细胞膜,N,K,ATP,酶和,C,2,Mg2,ATP,酶的活化，并维持其有效活性，维持,细胞膜离子泵功能。,?,其临床功效主要是促进中枢神经系统的重塑，加,速中枢神经系统病变修复。,?,这种促进神经恢复的作用是通过保护及营养神经,来完成的，神经的保护主要是指中枢神经系统在,脑中风或意外损伤时免受因兴奋性氨基酸受体，,特别是谷氨酸受体过度兴奋引发的神经毒素和自,由基的损伤；,?,营养作用主要是指神经节苷脂能促进神经组织损,害后突触的生长，形成新的侧枝，建立新的突触,联系，改善神经传导，促进神经脑电活动的恢复。,?大量神经生物学研究发现，神经节苷脂进入细胞膜伴随着细胞膜N,治疗注意事项,?,早期诊断,早期治疗,;,?,应定期评估疗效以帮助判断药效,;,?,一般初次疗程为,2,3,个月,如,3,个月后毫无进步,可考虑,加量、加药或换药,;,如有效,应在严密监测药物不良反应条,件下坚持用药。,?,对重型病例开始即可合并用药。,?,开始治疗时应逐渐加量,;,选药时应考虑药物不良反应及价,格,;,?,合并用药时应兼顾不同药理作用,如并用“,CHEI (,改善递,质,) +,促智药,(,改善细胞代谢,) +,血管活性药物,(,或抗氧化,剂) ”等,;,?,作好对症治疗,(,如精神行为药物,),及护理。,治疗注意事项 ?早期诊断,早期治疗; ?应定期评估疗效以帮,The End!,The End!,