ITP治疗临床研究进展ppt课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/12 Friday,ITP治疗临床研究进展,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/12 Friday,ITP治疗临床研究进展,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/12 Friday,ITP治疗临床研究进展,#,ITP,临床研究进展,1,ITP治疗临床研究进展,ITP临床研究进展 1ITP治疗临床研究进,主要内容,ITP,疾病概况,ITP,一线治疗研究进展,ITP,二线治疗研究进展,2,ITP治疗临床研究进展,主要内容ITP疾病概况2ITP治疗临床研究进展,ITP,是血液科常见的出血性疾病,中华医学会血液学分会血栓与止血学组,.,中华血液病杂志.2012,33(11):975-7,.,ITP( immune thrombocytopenia),为一种获得性自身免疫性出血性疾病,多项流行病学研究显示，,ITP,的年发病率约为,5-10/10,万,临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏甚至,颅内出血,ITP,约占出血性疾病总数的,1/3,秦平,侯明,.,中华医学会血液学分会继续教育教材,.,3,ITP治疗临床研究进展,ITP是血液科常见的出血性疾病中华医学会血液学分会血栓与止血,育龄期女性与老年患者是,ITP,的高发人群,秦平,侯明,.,中华医学会血液学分会继续教育教材,.,Schoonen WM,et al. Br J Haematol. 2009;145(2):235-44.,ITP,可发生于任何年龄段，育龄期女性发病率高于男性，女：男为,1.2-1.9:1,1,12,10,8,6,4,2,0, 18,1824,2534,3544,4554,5559,60,64,6574,7584,85100,Total,年龄,(,岁,),年均发病率,(,每,100,000,人每年,),女,男,N=1145,占总患者,30.9%,育龄女性和老年人发病率高,2,4,ITP治疗临床研究进展,育龄期女性与老年患者是ITP的高发人群秦平,侯明. 中华医学,老年,ITP,患者更易发生严重出血事件,出血事件计数,/(,人,*,年）,致死性出血风险随年龄增加而升高,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 60,年龄,(,岁）,各种严重出血发生比例,1.Cohen YC, et al. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-8.,2.Flores A, et al.,Semin H ematol.2013, 50:S26 -S30.,5,ITP治疗临床研究进展,老年ITP患者更易发生严重出血事件出血事件计数/(人*年）致,ITP,患者的预期寿命显著低于非,ITP,人群,Cohen YC, et al. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-8.,患者年龄,患者年龄,预期寿命,(,生命调整年,),预期寿命（年）,ITP,（血小板计数,30X10,9,/L,）,非,ITP,一项临床研究，纳入,1817,例,ITP,（血小板计数,30X10,9,/L),患者，旨在观察,ITP,患者的出血风险和对预后的影响，结果显示，,ITP,患者出血风险高，出血事件明显缩短患者预期寿命。,患者年龄,6,ITP治疗临床研究进展,ITP患者的预期寿命显著低于非ITP人群Cohen YC,ITP,患者生活质量低于癌症患者,McMillan R, et al.,Am J Hematol. 2008;83(2):150-4.,SF-36,生活质量评分,SF-36,生活质量评分,SF-36,生活质量评分量表,与,ITP,患者比较，,高血压（,P0.0001,）,关节炎（,P=0.0014,）,癌症（,P=0.0003,）,糖尿病（,P=0.52,）,健康人,普通人,癌症,高血压,关节炎,慢性,ITP,糖尿病,慢性心衰,截肢或瘫痪病人,7,ITP治疗临床研究进展,ITP患者生活质量低于癌症患者McMillan R, et,血小板破坏增加和血小板生成减少是,ITP,的,两大重要发生机制,血小板破坏增加,血小板生成减少,中华医学会血液学分会血栓与止血学组,.,中华血液病杂志.2012,33(11):975-7,.,8,ITP治疗临床研究进展,血小板破坏增加和血小板生成减少是ITP的两大重要发生机制血,血小板生成减少同样是,ITP,发病的重要原因,1.,Wei , et al. Nat Med. 2008;14(9):917-8.,2.,秦平,侯明,.,临床血液学杂志,. 2013.26(3):151-155.,抗血小板自身抗体的产生,介导血小板破坏的,自身抗体,或者,细胞毒细胞,可损伤巨核细胞或抑制巨核细胞释放血小板，造成,ITP,患者血小板生成减少,2,巨核细胞成熟障碍,-,被吞噬或凋亡,导致血小板生成减少,细胞,参与抗体的生成,抗巨核细胞抗体,9,ITP治疗临床研究进展,血小板生成减少同样是ITP发病的重要原因1. Wei ,ITP患者的TPO水平相对缺乏,Hou et al. Br J Haematol.1998;101:420-4,10,ITP治疗临床研究进展,ITP患者的TPO水平相对缺乏,减少血小板破坏,- Steroids,（甾体类激素）,- Splenectomy,（切脾）,- IVIg,（免疫球蛋白）,-,免疫抑制剂,（,硫唑嘌呤；环孢素,A,；达那唑；抗,CD20,单克隆抗体；长春碱类,等）,增加血小板生成,rhTPO,（特比澳）,-AMG531,（雷米斯汀）,-Eltrombopag,（艾曲泊帕）,针对,ITP,发病机制的治疗措施,特比澳是目前我国唯一针对“,血小板生成减少,”机制的,ITP,治疗药物,11,ITP治疗临床研究进展,减少血小板破坏- Steroids- Splenectomy,ITP,的治疗原则与目标,治疗原则,ITP,患者（,PLT30X10,9,/L,），应使用药物积极治疗；,若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗,治疗目标（特别是重症,ITP,患者,PLT10X10,9,/L,）,快速提高血小板至安全水平（,50X10,9,/L,以上）,减少治疗副作用的发生,降低治疗成本（缩短住院天数、减少复发）,12,ITP治疗临床研究进展,ITP的治疗原则与目标治疗原则12ITP治疗临床研究进展,ITP,的一线治疗方案：糖皮质激素和丙种球蛋白,病史、查体、血常规、血涂片、,X,线胸片、,B,超、风湿系列、,APA,、,HIV/HCV,、抗甲状腺抗体、骨髓等,紧急治疗：,血小板输注,静脉丙种球蛋白,甲泼尼龙,重组人活化因子,VIIa,一线治疗：糖皮质激素（大剂量地塞米松或泼尼龙）,或静脉丙种球蛋白,ITP,观察,PLT65,岁,ITP,患者中的初始使用率较,65,人群逐渐增加,Moulis G, et al.,Autoimmun Rev. 2015;14(2):168-73.,患者使用百分比,一项法国以,全国人口为基础的,调查，纳入,443,例,ITP,患者，旨在观察,ITP,患者使用非糖皮质激素治疗的情况，结果显示，,TPO-RA,在年龄,65,岁,ITP,患者中的使用较,65,岁人群有所增加。,25,ITP治疗临床研究进展,TPO-RA类药物在65岁ITP患者中的初始使用率较65,一线治疗小结,ITP,是常见的出血性疾病且严重影响患者的生命及生活质量；,现有一线治疗方案虽得到了临床广泛共识，但也存在较多局限性，因此需要进行优化；,特比澳联合激素治疗初始重症患者较单用激素，血小板更快达到安全范围；,26,ITP治疗临床研究进展,一线治疗小结ITP是常见的出血性疾病且严重影响患者的生命及生,糖皮质激素治疗失败，血小板计数仍,30X10,9,/L,需寻求其他治疗方案,中华医学会血液学分会血栓与止血学组,.,中华血液病杂志.2012,33(11):975-7,.,糖皮质激素,治疗失败患者，血小板计数仍,30X10,9,/L,，有出血，需寻求其他治疗方案,初始使用糖皮质激素，疗效稳定后剂量至最小维持量（,15mg/d,），,如不能维持，应考虑二线治疗,方案,2012,成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识,27,ITP治疗临床研究进展,糖皮质激素治疗失败，血小板计数仍 112 x 10,9,/L.,Shylaja Mani, et alThe Day 1 Postoperative Platelet Count Predicts Splenectomy Response in Patients with Immune Thrombocytopenia (ITP), 2014 ASH abstract, 1448,31,ITP治疗临床研究进展,Splenectomy response predictor,免疫抑制类药物治疗,ITP,存在较高比例的无效,免疫抑制药物,不应答,/,无效患者比例,硫唑嘌呤,治疗,4-6,周，不应答率,36%,1,达那唑,+,长春新碱,治疗,8,个月，不应答率,41.2%,2,抗,CD20,单克隆抗体,（,利妥昔单抗,）,治疗,4,周，不应答率,46%,3,长春新碱,治疗,8,周，无效率,66.7%,4,环孢素,A,治疗,4,周，不应答率,45%,5,Quiquandon I, et al.,Br J Haematol. 1990 Feb;74(2):223-8.,裘红英,等,. 2002.,浙江省医学会成立,70,周年纪念大会暨,2002,年浙江省内科系统学术交流会,.,Cooper N, et al. Br J Haematol. 2004;125(2):232-9.,范芸,等,.,中华老年医学杂志,. 2008.27(4):276-279.,Kappers-Klunne MC, et al. Br J Haematol. 2001;114(1):121-5.,32,ITP治疗临床研究进展,免疫抑制类药物治疗ITP存在较高比例的无效免疫抑制药物不应答,TPO,是我国目前唯一针对,ITP,“,血小板生成减少,”机制的药物,特比澳是我国,唯一,针对,“,血小板生成减少,”机制的,ITP,治疗药物,中华医学会血液学分会血栓与止血学组,.,中华血液病杂志.2012,33(11):975-7,.,33,ITP治疗临床研究进展,TPO是我国目前唯一针对ITP“血小板生成减少”机制的药物特,TPO,快速升高血小板计数,Bussel JB, Provan D, Kovaleva L, et al. Lancet. 2009;373(9664):641-648.,Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Senecal FM, et al. Lancet. 2008;371(9610): 395-403.,Wang SJ, Yang RC, Zou P, et al. Int J Hematol. 2012; 96(2):222-2228.,Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin C, et al. Ann Intern Med. 2007;146:25-33,治疗措施,起效时间*（天）,达峰时间（天）,重组人血小板生成素（rh,TPO,，特比澳）,3,-,7,12-14,硫唑嘌呤,30-90,30-180,达那唑,14-90,28-180,利妥昔单抗,7-56,14-180,长春新碱,7-14,7-42,长春花碱酰胺,7-14,7-42,34,ITP治疗临床研究进展,TPO快速升高血小板计数Bussel JB, Provan,多项临床研究有力验证,TPO,对,ITP,的治疗效果,文献年份,文献标题,纳入患者特征,有效率,2013,年,重组人血小板生成素联合糖皮质激素治疗重症新诊断原发免疫性血小板减少症患者临床观察,62,例新诊断,重,度,ITP,患者,81%,2,2013,年,重组人血小板生成素治疗老年慢性免疫性血小板减少性紫癜的疗效观察,2,5,例慢性ITP老年患者,80%,4,2010,年,重组人血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜的多中心随机对照临床试验,140,例激素治疗失败,ITP,患者,66.7%,5,2009,年,重组人血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜的临床对照试验,21,例糖皮质激素治疗失败，且不接受脾切除治疗或脾切除治疗无效,84.2%,3,2004,年,重组人血小板生成素治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的多中心临床试验,82,例正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效患者,85.3%,1,1.,顾史洋,庄静丽,等,.,中华血液学杂志,.2013.34(10):883-886. 2.,刘隽,等,.,中国临床医学,.,2013;20(3):390-392. 3.,王书杰,等,.,血栓与止血学,. 2010;15(4):149-157. 4.,赵娟,等,.,临床血液学杂志,. 2009;22(9):457-459. 5.,赵永强,等,.,中华内科杂志,. 2004;43(8):608-610.,35,ITP治疗临床研究进展,多项临床研究有力验证TPO对ITP的治疗效果文献年份文献标题,TPO,单药治疗,14,天：,3,天快速起效,有效率高达,85.3%,一项多中心临床研究，纳入,82,例经正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效,ITP,患者，血小板计数,3010,9,/L,，接受,rhTPO 300U/kg,14d,治疗，结果显示，,TPO,单药治疗,ITP,，快速升高血小板计数，有效率高。,赵永强,等,.,中华内科杂志,. 2004;43(8):608-610.,*,P,1年，血小板30,10,9,/,L,），旨在评价重组人血小板生成素治疗,ITP,的临床疗效和不良反应，患者接受皮下注射,rhTPO 300 u,(kgd),，每天,1,次，共,14 d,或至血小板计数,100 X 109,L,时，停止给药，,停药后继续观察,14d,。结果显示，使用特比澳治疗,ITP,有效率高，且疗效持久。总有效率,=,完全反应率,+,有效率。,刘隽,等.,中国临床医学,.,201,3,;,20,(,3,),:390-392,.,P,0.01,37,ITP治疗临床研究进展,TPO单药治疗14天：总有效率高达80%疗效持久即使停用特,TPO,单药维持治疗,12,周：有效率高达,83%,维持周数,N=,注： 每周治疗有效（血小板计数,3010,9,/L,）的患者比例。,W4,：,92.65%,（,63/68,）,W8,：,81.63%,（,40/49,）,W12,：,83.33%,（,30/36,）,N=91,例。其中,3,例入组前血小板恢复到正常入组后未参与维持治疗,38,ITP治疗临床研究进展,TPO单药维持治疗12周：有效率高达83%维持周数N= 注：,Eltrombopag maintenance therapy,Maintenance therapy was manageable and well-tolerated. It may be an effective alternative for patients who can not discontinue the drug.,Francesco Iuliano, et al, Effectiveness and Safety of Low Dose Eltrombopag Twice Weekly in ITP Patients That Achieved CR after 50mg Daily Standard Dose, 2014 ASH abstract, 2788,7 CR ITP patients after eltrombopag induction therapy,(50 mg qd),maintenance therapy,(25 mg every 3 days),1 patient: too early to be evaluated,6 patients,All maintained a safe platelet count.,No relapse.,No adverse events.,39,ITP治疗临床研究进展,Eltrombopag maintenance therap,Discontinuation of eltrombopag,Platelet response following eltrombopag cessation may be sustained in nearly half of adult patients with primary ITP after CR with eltrombopag.,260 ITP patients,77% (201/260) CR,80/201 Eltrombopag was discontinued,49 evaluble patients,45% (22/49) immediate relapse,12% (30/260) R,11% (29/260) NR,2% (1/49),relapse at 10 mo,53% (26/49) sustained response,Toms Jos Gonzlez-Lpez, et al, Successful Discontinuation of Eltrombopag after Complete Remission in Patients with Primary Immune Thrombocytopenia, 2014 ASH abstract, 1465,40,ITP治疗临床研究进展,Discontinuation of eltrombopag,TPO,单药治疗,14,天：,17.1%,的难治性,ITP,患者停药后保持较长时间缓解,有效率,65.8% (50/76), 40.8% CR, 25.0% R,其中,13,例（,10,例,CR,，,3,例,R,）在,4-16,个月（平均,8,个月）,的随访中保持,CR/R,状态,血小板,187(89688)X10,9,/L,17.1%,患者停药后,平均,8,个月内持续,保持缓解状态,EP-07-001,Sustained Response Subsequent to a Short-course of Recombinant Human Thrombopoietin (rhTPO) in Immune Thormbocytopinia,Yu Wei, Ping Qin, Hai Zhou, Jun Peng, Ming Hou*,纳入,76,例,ITP,患者，给予特比澳,1.0 ug/kg/dX14,天,41,ITP治疗临床研究进展,TPO单药治疗14天：17.1%的难治性ITP患者停药后保持,TPO,联合利妥昔单抗：显著提高完全有效率、缩短起效时间,Zhou et al. Blood. 2015, 125(10): 1541-1547.,42,ITP治疗临床研究进展,TPO联合利妥昔单抗：显著提高完全有效率、缩短起效时间Zho,TPO,联合利妥昔单抗：对长期疗效无明显作用,Zhou et al. Blood. 2015, 125(10): 1541-1547.,43,ITP治疗临床研究进展,TPO联合利妥昔单抗：对长期疗效无明显作用Zhou et a,TPO,联合利妥昔单抗：不良反应轻微，患者耐受良好,Zhou et al. Blood. 2015, 125(10): 1541-1547.,44,ITP治疗临床研究进展,TPO联合利妥昔单抗：不良反应轻微，患者耐受良好Zhou e,二线治疗小结,20%-30%,的患者经脾脏切除治疗失败或复发，且导致严重并发症,现有免疫抑制类药物治疗,ITP,存在较高比例的无效,特比澳治疗激素失败的,ITP,患者证据充分、有效率高达,85.3%,TPO,类药物停药后存在较长时间缓解,TPO,类联合免疫抑制剂，机制互补、效果更佳,45,ITP治疗临床研究进展,二线治疗小结20%-30%的患者经脾脏切除治疗失败或复发，且,总结,激素与丙球治疗不能满足所有,ITP,一线治疗需求,激素联合,TPO,类药物可以优化现有,ITP,一线治疗方案，且有证据显示联合,TPO,类药物，较单用激素起效更快,TPO,类药物在二线治疗证据充分，且部分患者停药后存在较长时间缓解,ITP,是常见的出血性疾病，严重影响患者生命和生活治疗,46,ITP治疗临床研究进展,总结激素与丙球治疗不能满足所有ITP一线治疗需求激素联合TP,