关注内脏脂肪和脂肪肝课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Presentation title,Date,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Presentation title,Date,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Presentation title,Date,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Presentation title,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Presentation title,Date,*,Title,Keep all content in this area,Content area,Keep all titles, trompets and subtitles in this area,Never move Footer, Date and No placeholders,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Presentation title,Date,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Presentation title,Slide no,*,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Presentation title,Slide no,*,Date,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14,#,关注内脏脂肪和脂肪肝,关注内脏脂肪和脂肪肝,主要内容,关注内脏脂肪,关注脂肪肝,内脏脂肪的评价指标及分布的种族差异,内脏脂肪增多的危害,GLP-1,受体激动剂降低体重，减少内脏脂肪,主要内容 关注内脏脂肪 关注脂肪肝内脏脂肪的评价指标及分,虽然,BMI,较欧美人低，中国人中心性肥胖依然严重,中国肥胖发病率大约是美国的,1/3,中国中心性肥胖发病率超过美国的,1/2,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319;,Ford ES, et al. Int J Obes (Lond). 2011;35:736-43.,中国标准,肥胖,: BMI28kg/m,2,中心性肥胖,:,腰围 男,90cm,女,85cm,数据分别来自,20072008,年,中国和美国成人,(20,岁,),中国,n=46024;,美国,n=5555,美国标准,肥胖,: BMI30kg/m,2,中心性肥胖,:,腰围 男,102cm,女,88cm,虽然BMI较欧美人低，中国人中心性肥胖依然严重中国肥胖发病率,中心性肥胖,中心性肥胖（腹型肥胖）：,- WHO,标准：腰臀比（,Waist-Hip Ratio,，,WHR,），男性,0.9,，女性,0.85,- ATP III,：腰围，男性,102cm,，女性,88cm,- IDF 2005,代谢综合征标准：欧洲男性腰围,94cm,，女性腰围,80cm,不同种族腰围有各自的参考值,中国男性腰围,90cm,，女性腰围,80cm,1. Circulation.,2009 Oct 20;120(16):1640-5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644. Epub 2009 Oct 5.,2.,Diabet Med.,2006 May;23(5):469-80.,中心性肥胖中心性肥胖（腹型肥胖）：1. Circulatio,如何评估内脏脂肪？,An ideal measure of body fat should be ,precise,with small measurement error;,accessible, in terms of simplicity, cost, and easy to perform;,acceptable,to the subject;,well documented,with published reference values.,Encyclopedia of Human Nutrition (Second Edition),2005, 389-399,如何评估内脏脂肪？An ideal measure of b,评估内脏脂肪：影像学,or,腰围？,影像学检查被认为是,最精确,的评估体脂分布的手段，可测量总脂肪、皮下脂肪和内脏脂肪面积，其精度可达不超过,1%,的误差。,腰围是,最常用,的评估内脏脂肪的“替代”手段，它与成人心血管风险有很强的相关性。腰围和腰臀比是临床最常用的指标，其与内脏脂肪的相关系数在,0.5-0.8,之间。,Encyclopedia of Human Nutrition (Second Edition),2005, 389-399,评估内脏脂肪：影像学 or 腰围？影像学检查被认为是最精确的,CT,显示的内脏脂肪与皮下脂肪,关注内脏脂肪和脂肪肝课件,腰围是评价中心性肥胖最常用的临床指标,超重,BMI 24.0-27.9 kg/m,2,肥胖,BMI 28 kg/m,2,中心性肥胖,/,内脏性肥胖,男性,: WC 90cm,女性,: WC 85cm,中国成人,(18,岁,),超重,/,肥胖诊断标准,中国肥胖问题工作组,.,中国成人超重和肥胖症预防与控制指南,(,试用,), 2003,；,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319;,腰围是评价中心性肥胖最常用的临床指标超重BMI 24.0-2,亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人,内脏,/,皮下脂肪面积,内脏,/,皮下脂肪面积,男性, n=156,亚组,女性, n=184,亚组,非洲人,白种人,亚洲人,非洲人,白种人,亚洲人,纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据,(,共,340,亚组，来自,195,个研究,),不同性别和种族，根据,CT,测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较,P0.001, 1:,与非洲人比较,; 2:,与白种人比较,.,Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.,亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积,根据腰围四分位进行分组，内脏,/,皮下脂肪含量使用,CT,进行测量,*,*,*,*,*,p0.05,International Journal of Obesity, 2006;30: 11635.,内脏脂肪与皮下脂肪的比值,相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高,n=416,白种人,日本人,根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量*,内脏脂肪在不同种族中存在明显差异,内脏脂肪在不同种族中存在明显差异,内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险,胰岛素抵抗,/,炎症,心血管代谢风险增加,胰岛素分泌障碍,T2DM,高风险,脂质过多,内脏型肥胖,肝脏脂肪,心外,/,心包膜,&,心肌脂肪,肌肉脂肪,肾窦脂肪,胰腺,脂肪,Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.,内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险胰岛素抵抗/炎症心血管,内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素,男性,女性,RR,95%CI,P,RR,95%CI,P,年龄,1.00,0.95-1.06,0.948,1.02,0.97-1.07,0.424,内脏型肥胖,3.35,1.10-10.18,0.033,4.57,1.73-12.07,0.002,IGR,10.77,3.45-33.60,0.000,3.97,1.55-10.17,0.007,高血压,3.44,0.24-2.07,0.030,2.05,0.80-5.25,0.136,血脂异常,0.7,0.24-2.07,0.515,0.96,0.42-2.28,0.953,多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系,上海市区,381,例非糖尿病志愿者参与，平均随访,7.8,年，其中,290,例完成,(63,例发展为糖尿病,),结果显示，内脏脂肪,90 cm,2,(,内脏型肥胖,),，糖尿病发病风险显著增加,校正年龄、,IGR,、高血压和血脂异常,Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.,内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素男性女性RR95%,内脏脂肪与心血管事件和癌症相关,事件,年龄性别调整模型,多参数调整模型,*,HR,（,95% CI,）,P,值,HR,（,95% CI,）,P,值,CVD,1.48 (1.21-1.81),0.001,1.44 (1.08-1.92),0.014,癌症,1.22 (1.03-1.46),0.03,1.43 (1.12-1.84),0.005,*调整了年龄、性别、收缩压及治疗、糖尿病、血脂、吸烟及,BMI,Framingham,心脏研究的,3086,例受试者，中位随访,5,年，共发生,90,起心血管事件和,141,例癌症，评估内脏脂肪与事件的相对风险,J Am Coll Cardiol.,2013 Jul 1. pii: S0735-1097(13)02554-0. doi: 10.1016/j.jacc.2013.06.027. Epub ahead of print,内脏脂肪与心血管事件和癌症相关事件年龄性别调整模型多参数调整,影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族,内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险,有无药物干预降低内脏脂肪的研究？,小结,小结,动物实验,:,利拉鲁肽减少大鼠肠系膜,(,内脏,),脂肪沉积,1. Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94103.,奥氮平,/,利拉鲁肽,奥氮平,利拉鲁肽,生理盐水,肠系膜脂肪,(g),大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关,1,雌性,SD,大鼠,(n=20),；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用,动物实验: 利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积1. Ly,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,组织重量的变化,(kg),脂肪组织,瘦组织,体重降低的,2/3,是脂肪组织的减少,(,利拉鲁肽,1.8mg),利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织,Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.,利拉鲁肽,1.2mg,利拉鲁肽,1.8mg,安慰剂,格列美脲,LEAD-2,研究,-4-3-2-10123组织重量的变化 (kg)脂肪组织瘦组,利拉鲁肽主要减少内脏脂肪,数据为均数,标准差,; *,p,0.05 vs.,格列美脲,+,二甲双胍,; n=160.,Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:116372.,体内脂肪变化,DEXA (,双能,X-,线吸收仪,),扫描,利拉鲁肽,1.2 mg +,二甲双胍,格列美脲,+,二甲双胍,利拉鲁肽,1.8 mg +,二甲双胍,内脏脂肪,vs.,皮下脂肪,CT,扫描,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,体内脂肪变化,(kg),-1.6*,-2.4*,+1.1 kg,-25,-20,-15,5,0,5,10,-10,内脏脂肪,皮下脂肪,体内脂肪变化百分比,(%),-17.1*,-16.4*,-4.8,-7.8*,-8.5*,+3.4,利拉鲁肽主要减少内脏脂肪数据为均数标准差; *p0.05,利拉鲁肽治疗,3,周即显著减少腰围和内脏脂肪,日本,2,型糖尿病伴肥胖患者,20,例,平均,BMI: 28.35.2kg/m,2,利拉鲁肽治疗,206.4,天,治疗前后相比，,腰围、腰臀比,和,内脏脂肪面积,显著降低,BMI,体重指数,; W/H,腰,/,臀比,;,eVFA,评估内脏脂肪面积,Inoue et al. Cardiovascular Diabetology 2011, 10:109,利拉鲁肽治疗3周即显著减少腰围和内脏脂肪日本2型糖尿病伴肥胖,影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族,内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险,利拉鲁肽降低体重，以减少内脏脂肪为主,小结,小结,主要内容,关注内脏脂肪,关注脂肪肝,脂肪肝与内脏脂肪相关,临床研究显示,GLP-1RA,改善肝脏脂肪变性,GLP-1RA,改善脂肪肝的可能机制,主要内容 关注内脏脂肪 关注脂肪肝脂肪肝与内脏脂肪相关,内脏脂肪与脂肪肝具有相关性,关注内脏脂肪和脂肪肝课件,非酒精性脂肪肝,(NAFLD),与中心性肥胖显著相关,CAP had a significant linear correlation with visceral fat area(all P value 0.001),A. whole population, B. male, C. female,Kuang Joo Kim, et al. Oral Presentation #15. 49,th,EASD annual meeting. 2013 Barcelona,Visceral fat area(m,2,),CAP(dB/m),CAP(dB/m),CAP(dB/m),CAP, controlled attenuation parameter,受控衰减参数,CAP had a significant linear c,脂肪性肝病的诊断方法：,Liver biopsy,CT,MRI(,1,H MRS),FibroScan,Ultrasound,因缺乏特异性的临床表现和实验室检查，目前影像学检查仍是首选。,脂肪肝的诊断与筛查,目前仍没有广泛适用的评估,NAFLD,风险的筛查方法！,脂肪性肝病的诊断方法：目前仍没有广泛适用的评估NAFLD风险,变量,男性,n=83123,OR(95,%CI),女性,n=7363,OR(95%CI),年龄,，岁, 35,参考,参考, 35,2.18(1.78-2.66),2.42(1.74-3.38),腰围,，,cm, 80(M),75(F),参考,参考,80-90(M),75-85(F),3.38(2.81-4.08),2.96(2.36-3.70),90-100(M),85-95(F),6.86(5.42-8.68),4.84(3.71-6.30),100(M),95(F),12.63(7.73-20.62),8.07(5.32-12.24),BMI,(kg/m,2,),140g/,周,女性,70g/,周,存在肝脏疾病和甲状腺异常,腹部超声检查确诊,NAFLD,患者,6455,例,逻辑回归分析与,NAFLD,相关的独立风险因素,变量男性女性年龄，岁 35参考参考 352.18(1,NAFLD,风险自我评估量表,Kuang Joo Kim, et al. Oral Presentation #15. 49,th,EASD annual meeting.,自评量表分值范围是,015,分。如果患者总分,8,分，则提示具有,NAFLD,的高风险，应该咨询医生进行进一步的检查。,问题,回答（评分）,1.,您的年龄是多少 ？, 35,岁（,0,分）,35,岁 （,2,分）,2.,您的腰围是多少,(,请从肋骨以下，通常是在肚脐水平测量)?,男性,80cm,80-89.9cm,90-99.9cm,100cm,(0,分,),(2,分),(,3,分),(,4,分),女性,75cm,75-84.9cm,85-94.9cm, 95cm,(0,分,),(1,分,),(2,分,),(3,分,),3.,您的BMI是多少 ?,男性,女性,(0,分,),(1,分,),(2,分,),(3,分,),10%;,II,：体重下降,5%,10%;,III,：体重下降,5%;,IV,：体重增加,根据,3,年体重变化分层的,ALT,改变,体重分层,ALT,自基线的变化,(IU/L),ALT,自基线的变化,(IU/L),基线,ALT,正常,(n=101),基线,ALT,升高,(n=116),艾塞那肽治疗3年，ALT显著降低，作用长期维持GLP-1RA,利拉鲁肽改善肝脏炎症和纤维化的作用更强,n=26,n=36,n=26,n=36,治疗前后,ALT(IU/mL),治疗前后,APRI,指数,Ohki, T., et al. The Scientific World Journal, 2012, ID 496453. doi:10.1100/2012/496453,利拉鲁肽显著改善,APRI,指数,利拉鲁肽显著降低,ALT,水平,APRI,指数,(AST,比血小板计数比值指数,),：反映肝纤维化程度指标,利拉鲁肽改善肝脏炎症和纤维化的作用更强n=26n=36n=2,脂肪肝改善,GLP-1,GLP-1,受体激动剂改善脂肪肝的可能机制,控制血糖,降低体重,改善血脂,胰岛素抵抗改善,GLP-1R,存在于人肝细胞,减少肝细胞内脂肪积聚,抑制肝脏脂肪合成,减轻炎症及纤维化,直接作用？,脂肪肝改善GLP-1GLP-1受体激动剂改善脂肪肝的可能机制,人肝细胞存在,GLP-1,受体,以不同剂量,exendin-4,处理,HepG2,和,Huh7,细胞,GLP-1,受体的,mRNA,和蛋白表达增加,(exendin-4,剂量,100nM,和,500nM),，且与剂量增加相关,Lee J, et al. PLoS ONE. 2012; 7(2): e31394.,人肝细胞存在GLP-1受体以不同剂量exendin-4处理H,Exendin-4,减少肝细胞,(Huh7),内脂质沉积,Exendin-4,降低肝细胞,(Huh7),内甘油三酯含量,*,P0.05,Gupta NA.,et al. Hepatology.,2010, 5(1): 158492.,GLP-1RA,减少肝细胞内脂肪积聚,Exendin-4减少肝细胞(Huh7)内脂质沉积Exend,原代肝细胞培养, GLP-1,抑制脂肪合成酶的表达和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表达,Ben-Shlomo S.,et al. J Hepatol.,2011, 54(6): 121423.,脂肪合成关键酶：,FAS,：脂肪酸合成酶；,SCD-1,：硬脂酰辅酶,A,去饱和酶,-1,，抑脂肪酸氧化；,转录因子：,SREBP-1c,，固醇调节元件结合蛋白,-1c,，促进脂肪合成，甘油三酯沉积；,脂肪酸,氧化酶：,CPT1,：肉毒碱棕榈酰转移酶,-1,，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积；,蛋白分析：,ACC,：乙酰辅酶,A,羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（,p-ACC,）后失活。,*P0.0001 *P0.001 *P=0.002,*P0.0001,*p=0.01,脂肪合成关键酶及转录因子表达降低,脂肪酸氧化酶,CPT1,表达增加,脂肪合成酶,ACC,磷酸化,(,失活,),增加,脂肪酸合成关键酶,FAS,表达下降,原代肝细胞培养, GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性, 并,Ben-Shlomo S.,et al. J Hepatol.,2011, 54(6): 121423.,体外研究：,GLP-1,抑制肝细胞中炎症因子的表达,体内研究：,DPP-4,缺陷大鼠肝细胞促炎症和促纤维化细胞因子的,mRNA,表达下降,PAI-1,：纤溶酶原激活抑制蛋白,-1,；,CTGF,：,结缔组织生长因子；,TGFB,：,转化生长因子,b,；,ANG,：血管紧张素,GLP-1,抗肝脏炎症和纤维化的直接作用,*P0.05 *P9.0%,，,加地特胰岛素,OD,LEAN: Liraglutides Efficacy & Action in NASH,(NCT: 01237119),LEAN研究：利拉鲁肽对NASH的疗效和安全性Newsome,更多,GLP-1RA,应用于,NASH,的临床研究,临床试验,研究药物,研究时间,设盲,对照,终点,状态,NCT01399645,利拉鲁肽,12,周,单盲,胰岛素,MRI/MRS*,开放,NCT01006889,艾塞那肽,(,添加至,地特胰岛素,),24,周,无,无,MRS*,完成,NCT00529204,艾塞那肽,24,周,无,无,ALT,终止,*MRS: Magnetic Resonance Spectroscopy,磁共振波谱,Newsome P.,et al. 2012,EASD report,更多,GLP-1RA,干预脂肪性肝病的临床研究结果值得期待！,更多GLP-1RA应用于NASH的临床研究临床试验研究药物研,经常,不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有,力量,Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will,Be,写,在最后,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写,40,谢谢你的到来,学习并没有结束，希望大家继续努力,Learning Is Not Over. I Hope You Will Continue To Work Hard,演讲人：,XXXXXX,时 间：,XX,年,XX,月,XX,日,谢谢你的到来演讲人：XXXXXX,41,