临床抗生素的合理应用及进展--课件

書式設定, 書式設定,第 2 ,第 3 ,第 4 ,第 5 ,*,临床抗生素的合理,应用和进展,临床抗生素的合理,1,抗菌素治疗策略,最大限度地扩大抗生素的疗效,进行患者病情的分级,限制抗生素使用的级别,策略性定期更换抗生素,联合抗生素治疗,轮换抗生素治疗,控制感染知识培训,巴塞罗那宣言，西班牙，2002.10.,抗菌素治疗策略最大限度地扩大抗生素的疗效巴塞罗那宣言，西班牙,2,精品资料,精品资料,3,你怎么称呼老师？,如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？,你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？,教师的教鞭,“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ”,“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”,临床抗生素的合理应用及进展-课件,4,抗生素的分类：,内酰胺类抗生素,大环内酯类抗生素,氨基糖苷类抗生素,喹诺酮类抗菌药物,抗生素的分类： 内酰胺类抗生素,5,内酰胺类抗生素, 内酰胺类抗生素,6,一：概 述,1：,内酰胺类抗生素是指主核结构上含有,内酰胺(,lactam),的一大类抗生素,2：,内酰胺类抗生素通过干扰细胞壁的生物合成、结合细菌,胞膜上的青霉素结合蛋白 (,PBPs)、,抑制转肽酶的交联作用和,阻碍细菌壁的合成，来杀灭细菌。,一：概 述 1：内酰胺类抗生素是指主核结构上含有,7,二：分 类,1：,青霉素,(,penicillin),自然青霉素类(,natural penicillins),耐青霉素酶的半合成青霉素类,氨基苄青霉素类(,aminopenicillins),羧基苄青霉素类(,carboxypenicillins),脲基青霉素类(,ureidopenicillins),咪基青酶烷酸类(,amidinopenicillins),二：分 类1：青霉素(penicillin) 自然青霉素,8,2：,头孢菌素类,(,cephalosporins),包括一、二、三、四代,3：,内酰胺酶抑制剂：,克拉维酸(,clavulanic acid，,棒酸),舒巴坦(,sulbactam，,青酶烷砜钠),他唑巴坦(,tazobactam),4：碳青酶烯类,(,carbapenems),5：,氧头孢烯类,(,oxacephems),6：,单环,内酰胺类抗菌素,(,monobactms),2：头孢菌素类(cephalosporins)3：内酰胺,9,抗生素药代学/药效学关系分类,根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：,浓度依赖性：,抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关 。,时间依赖性：,抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。,与时间有关但半衰期或,PAE,较长：,此种分类也为不同药物依据,PK/PD,参数设计给药方案提供重要依据。,抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或,10,浓度依赖性抗生素,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素,B,等。,其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高,Cmax,来提高临床疗效，但,Cmax,不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。,用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：,AUC0-24/MIC(AUIC),Cmax/MIC,浓度依赖性抗生素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B,11,时间依赖性药物,多数,-,内酰胺类、林可霉素类等。,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为:,TMIC,AUCMIC,时间依赖性药物多数-内酰胺类、林可霉素类等。,12,时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。,主要评价指标：,AUC/MIC,T1/2,PAE,如氟康唑，,AUC0-/MIC=20,可获得较好疗效。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7,th,WPPCCID,2000.),时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物阿齐霉素等部分大,13,氨基糖苷类日剂量单次给药,氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素 。氨基糖苷类,Cmax/MIC,与临床疗效呈正相关。,在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的,Cmax，,使,Cmax/MIC,比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。,但应注意,Cmax,不得超过最低毒性剂量。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,氨基糖苷类日剂量单次给药氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素 。氨,14,氟喹诺酮类抗生素,氟喹诺酮类抗生素,与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗生素疗效最主要的参数为,Cmax/MIC、AUC/MIC,研究表明对革兰阴性菌的24小时,AUC/MIC,比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时,AUC/MIC,比值应达2530。,Cmax/MIC,达8-10较为合适.,给药间隔时间可参考,Cmax/ MIC 、 AUC/MIC T1/2,和,PAE,，,多数为日剂量1-2次给药。,氟喹诺酮类抗生素氟喹诺酮类抗生素与氨基糖苷类抗生素同属于浓度,15,-内酰胺类抗生素,-,内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。,T,MIC,是评定该类药物疗效的重要参数。,要达到最大抗菌作用，应使,T,MIC,为给药间隔,40%50%,以上。,-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类,16,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。,T,MIC,、,T,1/2,和,PAE,是评定该类药物疗效的重要参数。,某些大环内酯类药物,T,1/2,较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆,T,1/2,为24,h，,组织,T,1/2,可达72,h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。,大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有,17,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,MPC,疗效佳，无突变,MSW,疗效可，易突变,MIC,无效，亦无突变,Time post-administration,Mutant Selection WindowMPCMICS,18,比较两种药物临床疗效的常规和非常规方法,Nightingale CH, Pharmacotherapy, 2000,治疗时间（天）,临床治愈率,100,50,0,0,5,10,A,B,1,2,3,4,6,7,8,9,此时考察临床疗效,比较两种药物临床疗效的常规和非常规方法Nightingale,19,1：青霉素,penicillins),自然青霉素类,(,natural penicillins),包括,青霉素,G,和,青霉素,V,。,使用方法,抗菌谱,疗效,1：青霉素penicillins),20,氨基类青霉素,为青霉素基础结构的侧链,酰基上加上氨基。包括,氨苄西林、海他西林(,hetacillin)，,美坦西林(,metapicillin),等,抗菌谱,疗效,稳定性, 氨基类青霉素,21,耐青霉素酶的的半合成青霉素,为治疗金葡菌感染而发明。甲氧西林(,methicillin),为,第一代对金葡菌,内酰胺酶稳定的青霉素。,抗菌谱,疗效,稳定性, 耐青霉素酶的的半合成青霉素,22,羧基青霉素类,羧苄青霉素为抗绿脓杆菌的第一个青霉素。,抗菌谱,疗效,稳定性, 羧基青霉素类,23,脲基青霉素,有阿洛西林(,azlocillin)，,呋苄西林(,farbenicillin)、,美洛西林(,mezlocillin)、,阿帕西林(,apalcillin),和氧哌嗪青霉素等,抗菌谱,疗效,稳定性, 脲基青霉素,24,咪基青霉素烷酸类,美西林,(,mecillinam),对肠杆菌科革兰阴,性杆菌有很强的抗菌活性，但对革兰阳性菌、绿脓杆菌等无效。,(0406,g)4,次触静滴。,匹美西林,(,pivmecillinam),口服：0.2-0.4,gd。, 咪基青霉素烷酸类 匹美西林(pivmecil,25,青霉素类的新品种,福米西林(,formidacillin),阿扑西林(,aspoxicillin), 青霉素类的新品种,26,青霉素的不良反应,主要不良反应是不同程度的超敏反应，,从轻度皮疹到速发型超敏反应,。,可引起粒细胞减少、血小板功能不良和溶血性贫血,。,新青霉素,II、,新青霉素,III,或羧苄青霉素常可引起谷草,转氨酶(,GOT),的轻度升高。,肾功能不良的患者，使,用大剂量的青霉素,G,会出现抽搐,等神经系统反应。,甲氧西林常并发过敏性肾炎，甚至间质性肾炎。, 青霉素的不良反应 可引起粒细胞减少、血小板功能不良,27,内酰胺酶抑制剂合剂,由于,内酰胺类抗生素的广泛使用，以细菌产生灭活酶为主的耐药问题日益严重。目前临床上分离的大多数耐药菌株对,内酰胺类抗生素的耐药机制主要是产生,内酰胺酶。,内酰胺酶有多种类型，能水解,内酰胺类抗生素的,内酰胺环使抗生素失活。,内酰胺酶抑制剂合剂 由于内酰胺类抗生素的广泛,28,现在正应用广谱,内酰胺酶抑制剂，能与,内酰胺酶结合而使其失活，从而恢复细菌对,内酰胺类抗生素的敏感性。,内酰胺酶抑制剂与,内酰胺类抗生素联用，增加抗菌作用，现在已成为抗感染治疗的重要方法。,现在正应用广谱内酰胺酶抑制剂，能与内酰胺酶结合而使其,29,(一)克拉维酸(,clavulanic acid，,棒酸),为一种强有力、广谱的,内酰胺酶抑制剂1981年起应用于临床。克拉维酸内有一个,内酰胺酶环，可使,内酰胺酶失活，从而保护,内酰胺类抗菌素的抗菌作用。目前临床应用的有；,(一)克拉维酸(clavulanic acid，棒酸,30,制剂,1安美汀(,augmentin),阿莫西林(,amoxicillin),与克拉维酸的合剂，剂量：375,mg，3,次,d，,重症可用46次,d。 2,特美汀(,timentin),为替卡西林与克拉维酸的合剂，对耐药金葡菌和绿脓杆菌、厌氧菌在内的革兰阴性杆菌均有强大的抗菌活性。有效率958。临床上常用剂量为：3.2,g，34,次,d，,静脉滴注。很适用于单独使用或与其他抗菌素治疗院内获得性肺炎。,制剂 1安美汀(augmentin)阿莫西林(am,31,(二)舒巴坦(,sulbactam，,青酶烷砜钠),为一种半合成,内酰胺酶抑制剂，较克拉维酸稳定。对金葡菌和部分革兰阴性杆菌所产生的,内酰胺酶有较强的抑制作用，目前常用的有：,(二)舒巴坦(sulbactam，青酶烷砜钠),32,制剂,1优立新(,unasyn),或舒氨西林 为氨苄西林和舒巴坦的合剂。口服：375,mg 24,次/,d。,静注：750,Mg；24,次,d。,用于金葡菌，流感杆菌，肠杆菌科细菌感染的治疗。 2舒普深(,sulperazon),为头孢哌酮与舒巴坦的合剂，对葡萄球菌属，假单胞菌属和脆弱类杆菌等有活性，剂量：28,gd。 3,舒他西林 为氨苄西林与舒巴坦的合剂，口服与优立新相似。,制剂 1优立新(unasyn)或舒氨西林 为氨苄,33,(三)他唑巴坦(,tazobactam),为一种青酶烷砜衍生物，优于克拉维酸和舒巴坦，能抑制,IIV,型和部分,内酰胺酶。,(三)他唑巴坦(tazobactam),34,制剂,Piperacillintazobactam(,哌拉西林他唑巴坦)对肺部感染有效率96.9，对耐哌拉西林的肠杆菌科菌等有良好疗效，对金葡菌也敏感,制剂 Piperacillintazobactam,35,2：头孢菌素,第一、二、三、四代(,cephalosporins),通常将头孢菌素划分为“代”，实际上在某一代头孢菌素中，,其抗菌活性和药物性能都有显著的不同。,2：头孢菌素第一、二、三、四代(cephalospori,36,第一代头孢菌素,主要特点是：,分 类,能抑制链球菌,A、B、C,和,G,组，对肺炎链球菌、金葡菌,和表皮葡萄球菌的作用较第二代为强；,对革兰阴性菌的作用远比第二、三、四代为弱，对沙雷菌属、,产气杆菌、拟杆菌、普通变形杆菌和绿脓杆菌无效。,对,内酰胺酶的稳定性较二、三代为差；,对肠杆菌属，大肠杆菌，肺炎克雷伯菌有抑制作用；,某些第一代头孢菌素对肾脏有毒性，如头孢噻酚和头孢唑啉。, 第一代头孢菌素主要特点是：,37,常用制剂,头孢唑啉、头孢拉啶,头孢氨苄、头孢羟氨苄,常用制剂头孢唑啉、头孢拉啶,38,第二代头孢菌素,主要特点是：,本组头孢菌素对,肠杆科菌和克雷伯菌的作用较第一代为强，,对流感杆菌的活性也增加，并对,-,内酰胺酶部分稳定;,抗革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相似或稍弱；,对绿脓杆菌及大多数肠杆菌、沙雷菌、不动杆菌等无效；, 第,39,常用临床制剂,针剂：头孢呋新、头孢美他醇、亚星、达立新等。,片剂：西力欣、头孢克罗、赛福欣、,常用临床制剂针剂：头孢呋新、头孢美他醇、亚星、达立新等。,40,第三代头孢菌素,1：,主要特点有：,抗葡萄球菌的作用不如第一、二代头孢菌素，但对链球菌的抗菌,活性比第一、二代头孢菌素增强，对肠球菌的作用较弱；,对绝大多数革兰阴性杆菌具有强大的抗菌活性，抗菌谱扩大；,对吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、绿脓杆菌,不动杆菌等均有活性，对大多数厌氧菌有抗菌活性；, 第三代头孢菌素 抗葡萄球菌的作,41,对大多数,内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)高度稳定，,但细菌产生的超广谱酶(,ESBLs),能破坏其结构,1：,主要特点有：,大多数能透过血脑脊液屏障，常用于严重院内感染和颅内,感染的治疗。,对大多数内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)高度稳定，,42,2：第三代头孢菌素可以划分为二组：,氨基噻唑，亚氨基甲基头孢菌素,(,aminothiazolyl iminomethoxy cephalosporins),抗绿脓杆菌头孢菌素,2：第三代头孢菌素可以划分为二组：,43,常用临床制剂,针剂：头孢噻肟、凯复隆,针剂：头孢哌酮、先锋必素,针剂：头孢曲松、头孢三嗪、罗氏芬,针剂：头孢唑肟、益保世林、法珞西,针剂：头孢他啶、复达欣、凯复定,针剂：莫敌、头孢地嗪,常用临床制剂针剂：头孢噻肟、凯复隆,44,口服制剂,世福素,美爱克,全泽复,先力藤,口服制剂世福素,45,新型三代头孢菌素,头孢地尼（,全泽复,）,特点：,1、,保留了头孢三代对,G-,的抗菌活性,，其抗菌活性与头孢克肟,及头孢噻肟相当。,2、,增强了对,G+,的抗菌活性,，特别是,金葡菌,及,肺炎链球菌,等，,比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性。对金葡菌的,抗菌活性是目前口服,头孢菌素中最强的。,3、对,内酰胺酶高度稳定。, 新型三代头孢菌素1、保留了头孢三代对G-的抗菌活性，,46,第四代头孢菌素,主要抗菌特点：,抗菌谱广，对,G,-,菌（包括绿脓、不动）有强大杀菌活性,三代头孢菌素。对,绿脓和肠杆菌科细菌、,G,+,性菌、肠球菌作用均比其他头孢菌素强。对厌氧菌和,MRSA,仍然不理想。,对,-,内酰胺酶十分稳定，对耐三代头孢菌素的菌株仍有抗菌活性。,其药代动力学特点大致相同，半衰期较短。, 第四代头孢菌素主要抗菌特点：,47,第四代头孢菌素,其代表产品有：头孢匹罗(,cefpirome)、,头孢吡肟(,cefepime）,和头孢克里定(,ceflidin),等。主要为针剂。,抗菌谱,疗效,稳定性,适应证,主要适应证有:院内获得性肺炎、严重的社区获得性肺炎、,粒细胞缺少症合并感染、院内感染性脓毒症和细菌性脑膜炎等。, 第四代头孢菌素,48,抗生素的变迁与评价,2002年美国,IDSA,对马斯平的评价,马斯平抗,G+,菌的活性优于头孢他啶,对产,AmpC,酶和,ESBLs,耐药菌有效,接受马斯平单药治疗比接受头孢他啶治疗的患者更少需要加用万古霉素,马斯平+万古霉素可替代传统的头孢他啶+万古霉素成为最佳的联合用药方案,可与顺铂、环孢菌素和两性霉素,B,等有肾毒性的药物同时使用,不像氨基糖苷类和羧基青霉素易引起耳、肾毒性及低钾血症,抗生素的变迁与评价2002年美国IDSA对马斯平的评价,49,头孢菌素类的不良反应,1过敏反应 头孢菌素类抗生素可发生过敏反应，,临床上表现为皮疹、荨麻疹、红斑和痒疹等，其中以头孢哌酮、,头孢三嗪多见。但过敏性休克非常少见。青霉素与头孢菌素的,交叉过敏反应率为3-7。此外，也可引起发热、嗜酸粒细胞增多。,2肾毒性 第一代头孢菌素，尤其是头孢噻分、头孢噻啶有,一定的肾毒性。其余头孢菌素类抗生素在常规剂量时对肾脏无明,显影响，也不加重氨基糖苷类抗生素的肾毒性。,3肝毒性 约17的患者应用头孢菌素后可出现暂时的,转氨酶和碱性磷酸酶活性升高，但一般不需要停止治疗。, 头孢菌素类的不良反应,50,4血液系统的影响 应用头孢菌素的患者，约3可出现,Coomb,试验阳性。偶可见,IgG,红细胞抗体引起的溶血性贫血。有时头孢菌,素可直接影响肝内维生素,K,的合成而发生异常出血。此时可应,用维生素,K,治疗。,5饮酒后反应 服用含甲硫四唑侧链的头孢菌素数日之后，,如饮用酒精类饮料，有时会出现潮红、恶性、呕吐、出汗、心动,过速、呼吸增快，偶有低血压和意识模糊的临床表现。,6腹泻 头孢哌酮和头孢三嗪如在胆汁内浓度增高可引起腹泻。,其他头孢菌素偶有难,辨梭菌或金葡菌性肠炎。,4血液系统的影响 应用头孢菌素的患者，约3可出现C,51,3、碳青酶烯类抗生素,以亚胺配能(,imipenem，,亚胺硫酶素)为代表，已成为治疗,严重院内获得性肺炎、混合感染以及多重耐药菌感染的有效药物。,抗菌谱,疗效,稳定性,3、碳青酶烯类抗生素,52,抗菌特征：,容易进入细菌外膜，有特殊的通透性；,与细菌中所有的,PBPs,亲和力强大，特别是,PBP2,优先结合；,有极强的,-,内酰胺酶稳定性；,有明显的抗菌素后效应；,具有快速杀菌作用。,抗菌特征：容易进入细菌外膜，有特殊的通透性；,53,抗菌特点,高效：为第一代头孢菌素的48倍。,光谱：几乎包括所有临床常见的致病菌；但对,MRSA,缺乏活性，治疗肠球菌也不可靠。,耐酶：对所有,-,内酰胺酶稳定。用于,ESBL,感染。与其他,-,内酰胺抗生素无交叉耐药。,明显的抗生素后效应：细菌短暂接触抗生素后，细菌生长在此后一段时间内生长受到抑制的现象。,抗菌特点高效：为第一代头孢菌素的48倍。,54,抗生素的变迁与评价,碳青霉烯类的评价,优点：有效地抑制产,ESBLs,及,AmpC,酶细菌,缺点：价格较昂贵，较易导致真菌、嗜麦芽窄食单胞菌、耐药铜绿假单胞菌等二重感染,亚胺培南杀灭头孢菌素耐药菌株的同时可升高自身耐药率,抗生素的变迁与评价碳青霉烯类的评价,55,4、单环,内酰胺抗生素,这是当今世界抗生素领域内竞争最为激烈的一类非典型,内酰胺抗生素，许多大医药公司争相开发。,抗菌谱,疗效,稳定性,5、氧头孢烯类,4、单环内酰胺抗生素5、氧头孢烯类,56,-,内酰胺类抗生素的特点和在治疗肺部感染中的作用,1,自然和耐青霉素酶的半合成青霉素，除个别例外，主要,作用于革兰阳性球菌特别是链球菌和金葡菌。自然青霉素也可,治疗脑膜炎球菌、厌氧球菌、梭状芽胞杆菌属和产气夹膜杆菌。,特 点,2,氨苄西林，羧基苄，脲基苄青霉素为广谱青霉素，对许,多需氧革兰阴性菌感染的肺炎有效。, -内酰胺类抗生素的特点和在治疗肺部感染中的作用 1,57,3,脲苄青霉素、氧哌嗪青霉素(哌拉西林)、羧苄青霉素和,替卡西林对绿脓杆菌有效。,4,阿莫西林(,amoxicillin),等与,内酰胺酶抑制剂合剂,相结合可扩大抗菌谱、增强抗菌活性、对包括能产生,内酰胺酶的细菌也有效。,4阿莫西林(amoxicillin)等与内酰胺酶抑,58,5,头孢菌素，从第一到第二，再到第三、四代，抗菌素,对需氧革兰阴性杆菌的作用逐渐增强，而对革兰阳性球菌,的作用逐渐减弱。但新型三代口服头孢菌素，如头孢地尼,（,全泽复）,除保留了头孢三代对,G-,的抗菌活性外，,更增强了对,G+,的抗菌活性，特别是金葡菌及肺炎链球菌等，,比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性。,6,泰能具有广泛的抗菌谱，可对厌氧和需氧的革兰阳性和,阴性菌都起作用。,5头孢菌素，从第一到第二，再到第三、四代，抗菌素6泰能具,59,在治疗肺部感染中的作用,1：,在治疗社区获得性肺炎时可以与大环内酯类抗生素联合,使用。,4：,院内获得性肺炎的治疗,2：,由肺炎链球菌所致的社区获得性肺炎的治疗。,3：,老年患者或需氧革兰阴性杆菌感染时，可适用广谱抗菌素：,内酰胺,-,内酰胺酶抑制剂或一种第二代头孢菌素。严重,感染的患者，特别是,ICU,的患者，可以选用具有抗绿脓杆菌活性,的三代头孢菌素，如头孢他定，也可以用泰能。, 在治疗肺部感染中的作用 1：在治疗社区获得性肺炎时,60,关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识,重症肺炎的病原学诊断困难，多数仍属经验性治疗。在经验治疗无效时抗菌药物调整可参考下表，头孢吡肟在多种情况下可以选择。,已用抗生素患者的经验性调整治疗,青霉素类,头孢菌素类,庆大霉素/妥布霉素,亚胺培南,喹诺酮类,碳青霉烯类,碳青霉烯类,环丙沙星,环丙沙星/氨基糖苷类*,氨基糖苷类,头孢吡肟,哌拉西林/三唑巴坦，头孢吡肟,阿米卡星,美罗培南，头孢吡肟,* 依据本地药敏监测资料,(,Wanderink RG, 2001),已用药物 首 选 可 选,关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识重症肺炎的病原学诊断困难，多数,61,谢 谢,祝各位工作、学习愉快！,谢 谢祝各位工作、学习愉快！,62,