异常免疫应答课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,第十二章 异常免疫应答,第一节 自身免疫应答,第十二章 异常免疫应答第一节 自身免疫应答,1,概 述,自身免疫（autoimmune response),是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。,自身免疫疾病(autoimmune disease),由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。,概 述自身免疫（autoimmune response,2,异常免疫应答课件,3,发生原因,存在自身抗体和自身应答性T细胞。,清除衰老和蜕变的细胞。,存在耐受盲区。,天然生理屏障或免疫系统隔离。,机体产生自身抗体和（或）致敏淋巴细胞，导致自身免疫疾病发生。,发生原因存在自身抗体和自身应答性T细胞。,4,一、免疫细胞的因素,自身反应性淋巴细胞逃逸,发育过程中，,胸腺 ( 或骨髓 ) 内自身反应性,T,细胞 ( 或,B,细胞 )未发生调亡。,淋巴细胞突变,理化、生物或某些原发因素的影响，导致淋巴细胞突变，导致其抗原识别能力异常，可对自身抗原产生免疫应答。,一、免疫细胞的因素自身反应性淋巴细胞逃逸,5,二、自身抗原的因素,隐蔽抗原的释放,自身抗原的改变,交叉反应,抗体既对外来抗原，对自身抗原发生反应。,人与病毒抗原的同源序列,二、自身抗原的因素隐蔽抗原的释放,6,1、隐蔽的自身抗原,体内某些自身抗原成分（如甲状腺球蛋白、眼的晶体和葡萄膜、脑脊髓、肾上腺和精子等）,被称为隐蔽抗原（sequestered antigen）。,它们在胚胎期被某些解剖屏障隔绝（或尚未分化和发育），未与免疫系统接触，故针对这些抗原的特异性自身反应性克隆处于无应答状态。在外伤或感染等情况下，隐蔽抗原可被释放入血，从而激活相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。,1、隐蔽的自身抗原,7,2、修饰的自身抗原：感染、辐射、药物,2、修饰的自身抗原：感染、辐射、药物,8,机体是一个精密免疫调节系统 。,若该调控系统发生紊乱， 则可能发生 AID 。,三、免疫调节机制紊乱,机体是一个精密免疫调节系统 。三、免疫调节机制紊乱,9,1、中枢耐受机制障碍,* 中枢耐受：克隆选择学说,* 胸腺功能障碍,阴性选择障碍,自身反应性T细胞存活,自身免疫病,* 举例：重症肌无力、SLE、RA、桥本氏甲状腺炎等。,免疫系统的异常改变,1、中枢耐受机制障碍免疫系统的异常改变,10,2、外周耐受机制障碍, 多克隆刺激剂的旁路激活,* 超抗原自身反应性T细胞活化,* TI抗原自身反应性B细胞活化,T 细胞免疫耐受,B 细胞免疫耐受,2、外周耐受机制障碍 T 细胞免疫,11,T-B 细胞之间的旁路活化 （1/3）,B,BCR,TCR,T-B 细 胞 经 典 活 化 途 径,外来抗原,MHC II,Th,辅 助,T-B 细胞之间的旁路活化 （1/3） BBCRTCRT,12,B,BCR,TCR,T-B 细 胞 免 疫 耐 受,自身抗原,MHC II,活性封闭,T,细胞,T-B 细胞之间的旁路活化 （2/3）,BBCRTCRT-B 细 胞 免 疫 耐 受自身抗原,13,B,BCR,Th - b,辅 助,T-B 旁 路 活 化,MHC II,Th - a,Th - c,新的自身抗原,超抗原,MHC分子修饰物,T-B 细胞之间的旁路活化 （3/3）,BBCRTh - b辅 助T-B 旁 路 活 化,14,超抗原激活T细胞示意图,超抗原激活T细胞示意图,15, 协同刺激分子表达异常,B7分子异常表达,提供活化信号2,自身反应性淋巴细胞激活,自身免疫病, 协同刺激分子表达异常,16, Th1和Th2细胞功能失衡,* Th1功能亢进某些器官特异型自身免疫病（IDDM、MS）,* Th2功能亢进某些器官非特异型自身免疫病（SLE）, MHC-II类分子异常表达,提呈自身抗原,自身反应性淋巴细胞激活,自身免疫病, Th1和Th2细胞功能失衡,17,MHC-II,类抗原表达异常,大多数组织器官仅表达 MHC-I 类抗原，而不表达MHC-II 类抗原。,在某些因素 ( 如IFN-,),作用下， 组织细胞表面可异常表达 MHC-II 类抗原 。,将自身抗原提呈给 TH 细胞，导致自身免疫病。,如甲状腺毒症的甲状腺上皮细胞，原发性胆汁性肝硬化的胆管上皮、糖尿病的胰腺内皮细胞和 R 细胞表面均异常表达 MHC-II 类抗原。,MHC-II类抗原表达异常 大多数组织器官仅表达 MHC-I,18, Fas/FasL表达异常 (遗传缺陷）,* 表达过少,AICD (激活诱导的细胞凋亡）机制障碍,自身反应性T细胞清除障碍,自身免疫病,* 表达过多（胰岛细胞）,CTL通过Fas/FasL途径杀伤靶细胞（如胰岛细胞）,自身免疫病,* 举例：IDDM、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。, Fas/FasL表达异常 (遗传缺陷）,19,AID,发病率随年龄增长而升高。这可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老可导致,免疫系统功能紊乱,，,从而有利于,AID,的发生。,AID,可能与性激素有关。例如 : 某些,AID,在 女性和雌性实验动物的发病率较高， 女性和男性患者之比， 在类风湿性关节炎为 4：1，,SLE,为 10：1，,Sjogren,综合征为3：1。另外，,AID,的发病率与体内激素水平的波动相关。,四、生理因素,年龄,激素,AID 发病率随年龄增长而升高。这可能是由于老年人胸腺功能,20,AID,发病的家族性倾向,发病与遗传因素密切相关。,MHC,与,AID,易感性关联,携带某些,HLA,等位基因个体患特定,AID,的频率远高于正常人群。,五、,遗传因素,AID 发病的家族性倾向 五、遗传因素,21,HLA 基因与自身免疫病相关性举例,自身免疫病 HLA 基因 相关系数 男/女比例,强直性脊椎炎,B27 87.4 4,全身性红斑狼疮,DR3 5.8 0.1,I 型糖尿病,DR3/DR4 10 1,类风湿性关节炎,DR4 5 0.3,桥本氏病,DR5 3 1,HLA 基因与自身免疫病相关性举例,22,年轻,雄激素,无易感基因,避免微生物感染,清新的环境,少有组织损伤,良好的 饮食习惯,好运气,高龄,雌激素,易感基因组合,诱病微生物感染,环境因素（紫外线，,化学污染等）,不良饮食习惯,组织损伤,运气不佳,影响自身免疫病发病的主要因素,年轻 高龄影响自身免疫病,23,自身免疫病组织损伤机制,自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型超敏反应所致：,1 自身抗体的作用；,2 免疫复合物的作用；,3 T细胞的作用；,4 巨噬细胞、NK细胞的作用,自身免疫病组织损伤机制自身免疫病组织损伤大多由II、III、,24,自身免疫病患者可针对自身组织抗原细胞核、胞浆内容物、细胞器甚至体内的抗体物质产生自身抗体，通过对这些自身抗体的检测可为自身免疫病的诊断、病情及疗效的评价提供帮助。,自身免疫病患者检出的主要自身抗体,抗核抗体（ANA）,抗变性IgG、抗体 （类风湿因子，RF）,抗磷脂抗体（APL抗体）,抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANAC）,自身免疫病患者可针对自身组织抗原细胞核、胞浆内容物、,25,自身免疫性疾病免疫损伤机制,（一）由II型超敏反应引起的自身免疫性疾病,抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病,自身免疫性疾病免疫损伤机制（一）由II型超敏反应引起的自身免,26,异常免疫应答课件,27,重症肌无力,重症肌无力,28,（二）,自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病,（二）自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病,29,感谢上帝给了我一双好用的手！,感谢上帝给了我一双好用的手！,30,（三）T细胞对自身抗原应答引起的炎症性伤害,CD8,+,CTL和Th1细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病,胰岛素依赖性糖尿病（IDDM），,髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性TH1细胞可引起,小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）,（三）T细胞对自身抗原应答引起的炎症性伤害CD8+CTL和T,31,炎症反应,和组织损伤,*,由CD4,+,Th1、 CD8,+,CTL 细胞介导,* CD4,+,Th1细胞再次与APC表面相应抗原作用,释放趋化因子、IFN-、IL-2、 IL-3和GM-CSF等,以单核细胞及淋巴细胞浸润为主的免疫损伤,* CD8,+,CTL细胞介导的细胞毒作用, 释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞, 通过 Fas/FasL途径靶细胞凋亡,炎症反应和组织损伤 * 由CD4+Th1、 CD8+,32,自身免疫病治疗原则,常规治疗,选择性或特异性免疫抑制的实验治疗,常规治疗,对症治疗-抗炎疗法、替代疗法、胸腺切除和血浆置换,非特异性免疫抑制治疗-抑制细胞代谢、免疫抑制剂,自身免疫病治疗原则常规治疗常规治疗,33,选择性或特异性免疫抑制的实验治疗,T细胞疫苗,阻断TCR与自身抗原肽-MHC分子特异性结合的多肽,单克隆抗体治疗,阻断共刺激信号,细胞因子治疗,口服自身抗原诱导耐受,选择性或特异性免疫抑制的实验治疗T细胞疫苗,34,思考题,名词解释,自身免疫 、自身免疫病、隐蔽抗原,思考题名词解释,35,移植免疫,Transplantation Immunology,移植免疫Transplantation Immunology,36,异常免疫应答课件,37,将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。,供体（donor）：,提供移植物（graft,transpant）的个体,受体（recipient）：,接受移植物者。,Transplantation（移植）,一、概念,将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程称为组,38,二、器官移植的种类,（一）自体移植(autologous transplantation)：,皮肤移植等;,（二）同种异体移植(allogeneic transplantation)：,包括同种同型移植和同种异型移植，器,官移植的主要方式;,（三）异种移植(Xenogeneic transplantation)。,二、器官移植的种类（一）自体移植(autologous tr,39,自体移植,同种同型移植,同种异型移植,异种移植,自体移植同种同型移植同种异型移植异种移植,40,三、器官和组织移植的一般规律,自体移植物（autograft）成活率可达100%。,遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物；,宿主和供者之间血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小；,无血缘关系成员之间的器官移植一般难以成功；来自他人的植皮通常在两周之内被排斥，此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。,三、器官和组织移植的一般规律自体移植物（autograft）,41,首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天,首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天,42,四、,临床同种异型移植排斥反应的类型,移植排斥反应包括,宿主抗移植物反应,和,移植物抗宿主反应,。前者主要见于一般器官移植，后者主要发生在骨髓移植或其他免疫细胞移植。习惯上将其分为四种类型。,1、超急性排斥反应,2、急性排斥反应,3、慢性排斥反应,4、移植物抗宿主反应,四、临床同种异型移植排斥反应的类型 移植排斥反应,43,（1）超急性排斥反应（Hyperacute rejection）,术后24-48小时发生，由ABO血型抗体、抗血管内皮细胞抗体及抗组织相容性抗原的抗体引起，主要为IgM。,由天然抗体介导，被排斥的移植物周围很少出现炎症细胞浸润。宿主体内的天然抗体与被移植物中血管内皮细胞表面抗原结合后激活补体，很快引起凝血与血管栓塞，造成移植器官栓塞、坏死。,（1）超急性排斥反应（Hyperacute rejectio,44,（2）急性排斥反应（Acute rejection reaction）,术后一个月内发生，主要由CD4,+,Th1细胞活化，分泌多种炎性细胞因子，同时CD8,T细胞活化，杀伤供体靶器官。,主要由T细胞介导，被排斥的移植物周围有大量单核细胞与淋巴细胞浸润。,避免或者减少急性与加急排斥反应的主要措施之一是HLA配型。供者与宿主HLA的匹配程度对移植物在宿主体内存活的时间明显相关：吻合度越高，移植物存活时间越长 。,避免或者减少急性与加急排斥反应的主要措施之一是HLA,45,首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天,首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天,46,（3）慢性排斥反应（Chronic rejection reaction）,术后数月至数年发生，机制尚不完全清楚，可能与 CD4,+,Th1细胞间断性活化有关。,慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关，其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死。,（3）慢性排斥反应（Chronic rejection re,47,宿主抗移植物反应（Host against graft reactin，HVGR）,宿主T细胞识别供者MHC分子并被激活，从而产生针对移植物的排斥反应。,移植物抗宿主反应（Graft against host reactin，GVHR）,宿主抗移植物反应（Host against graft re,48,移植物抗宿主反应（Graft Versus Host Reaction，GVHR ）,发生条件：,1、宿主和移植物之间组织相容性不和；,2、移植物中含有足够数量的免疫细胞；,3、移植受体免疫无功能或免疫功能极度低下。,GVHR多发生于骨髓移植后。,移植物抗宿主反应（Graft Versus Host Rea,49,移植排斥反应的一般特点,型别,反应时间,反应机制,超急性,术后数分钟至几小时,受者体内事先存在的天然抗体,加急性反应,1-5天,T淋巴细胞,急性,7-15天,T淋巴细胞,慢性,数月至数年,抗体、补体、内皮细胞增生等,移植排斥反应的一般特点型别反应时间反应机制超急性术后数分钟至,50,异常免疫应答课件,51,五、器官移植排斥的本质,1943年，Medawar首先证明了器官移植排斥是,免疫排斥。,移植抗原（transplantation antigen）,引起移植免疫应答的抗原称移植抗原。,1、ABO血型抗原；,2、主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen，MHC）HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）；,3、次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen，mHC）,Y抗原，Y染色体编码。,五、器官移植排斥的本质1943年，Medawar首先证明了器,52,六、移植排斥反应 的免疫学机制,1、针对移植物的细胞免疫应答机制,2、针对移植物的体液免疫应答,3、NK细胞参与排斥反应机制,六、移植排斥反应 的免疫学机制1、针对移植物的细胞免疫应答机,53,（一）T细胞介导的移植排斥,1、直接识别：,受者的T细胞直接识别供者,抗原呈递细胞,（APC）上的,MHCII类分子抗原肽,，引起宿主的CD4,T,细胞活化，在,急性排斥,过程中发挥重要作用。,参与直接识别的T细胞克隆谱,广,；,直接识别引起的T细胞活化易于被免疫抑制药物控制。,（一）T细胞介导的移植排斥,54,TCR对同种异型MHC分子的直接识别,CTL,CTL,Th,受者T细胞,供者细胞,TCR对同种异型MHC分子的直接识别 CTL CTL T,55,（2）间接识别：,宿主,的APC吞噬处理脱落的移植物细胞或脱落的MHC分子后，经处理，以,宿主的MHCII类分子抗原肽,（此处抗原肽是供体MHC分子中的肽段）形式呈递给宿主的CD4,的T细胞，并使之活化。主要在,慢性排斥中,起重要作用。,CD4,T细胞介导的迟发型超敏反应和CD8,杀伤性T细胞对供体器官靶细胞的直接杀伤是移植排斥的,主要方式。,异常免疫应答课件,56,受者,APC,移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬,抗原处理与呈递,受体Th细胞识别被自身APC所呈递的同种异型抗原肽,CTL,Th,CTL,受者,T 细胞,TCR对同种异型MHC分子的间接识别,受者APC移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬抗原处理与呈递受体Th,57,异常免疫应答课件,58,异常免疫应答课件,59,（二）抗体在移植排斥中的作用,超急性排斥主要由抗体引起，发生率低，活化补体，在血管内皮细胞处发生，激活凝血系统等。,（1）活化补体参与反应；,（2）通过ADCC参与排斥。,（二）抗体在移植排斥中的作用 超急性排斥主要由抗体引,60,移植排斥反应的一般特点,移植排斥反应的一般特点,61,七、移植排斥的防治,（一）供者选择：,、血型检查；,、供者的性别选择；,、组织配型。,七、移植排斥的防治（一）供者选择：,62,（1）HLA配型，供、受体之间HLA相容程度越高，移植物存活的机率就越大。肾移植时，,HLA-DR、B、A,相同即可；骨髓移植，HLA必须完全相同，但仍有20%发生排斥。,（2）交叉配型，受者血清+供者PBMC（外周血单核细胞）共孵育，加补体。,受者的血清与供者白细胞混合后做间接免疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供者抗体的可能性；,（1）HLA配型，供、受体之间HLA相容程度越高，移植物存活,63,4,天,3,H-,胸腺嘧啶,混合淋巴细胞,4,小时,计量放射性,g,-,射线,PBL,PBL,混 合 淋 巴 细 胞 反 应,（3）混合淋巴细胞培养,受者,供者,受者PBMC与经射线照射后的供者PBMC混合培养。PBL：外周血白细胞。p134,4 天3H-胸腺嘧啶混合淋巴细胞4小时计量放射性g-射,64,供者的选择,1 直系亲属供者（familial grafting）：减少HLA配伍的差异；,2 组织配型（tissue typing）：用血清学和分子生物学方法对供者和受者进行HLA 组织型进行鉴定，以确保他们HLA相似或者相同。同种肾脏移植时，HLA-DR配型最为重要，HLA-B、A次之。肝脏中含有大量未成熟DC，在免疫抑制剂的作用下，容易诱导免疫耐受，故HLA配型意义不大。,3 交叉配型（cross-matching）：受者的血清与供者白细胞混合后做间接免疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供者抗体的可能性；,供者的选择,65,（二）受者和移植物预处理：,、去除受者体内的天然抗体；,、抑制受者免疫功能；,、去除移植物中的过路淋巴细胞。,（二）受者和移植物预处理：,66,（三）抑制受者免疫应答：,为目前的常规治疗：抑制代谢的药物和激素；抑制T细胞活化的药物；抗体或其他生物制剂。,糖皮质激素、环孢素A（cyclosporin A，CsA）、环磷酰胺（cyclophosphamide，CP）、FK506和细胞毒性药物等免疫抑制药。,生物制剂：ALG、ATG、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗TCR等。,诱导受者对移植物的免疫耐受,移植后的免疫监视,（三）抑制受者免疫应答：,67,异种移植,异种移植,68,异种移植过程中的超急排斥反应（HAR）,HAR是异种移植的首要障碍，是人体内一些天然抗体（natural antibody）所介导的。,这些天然抗体识别猪组织细胞表面的异种抗原（xenoantigen），尤其是表达于血管内皮细胞表面的半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷 (Gala-1,3Gal)。,天然抗体与血管内皮细胞结合后激活补体，手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。,异种移植过程中的超急排斥反应（HAR）,69,抑制 HAR 的可能途径,用含有蔗糖转移酶的缓冲液术前对器官进行灌流，对Gala-1,3Gal加以修饰使其在结构上与人的糖基十分类似，不再被人天然抗体所识别；,在术前用带有 Gala-1,3Gal 糖基的微球柱吸附清除宿主血清中的天然抗体;,抑制补体在被移植组织细胞表面的活化；,将猪的a-1,3半乳糖苷转移酶基因敲除；,抑制 HAR 的可能途径,70,由于补体调节机制具有同源限制性（,homologous restriction,），猪组织细胞表面的补体调节和补体抑制因子难以对人体内的补体发挥作用。,表达人膜型补体抑制因子（,CD46、CD55和CD59,等）的转基因猪。表达于猪组织细胞表面的人补体调节蛋白能够有效地抑制人补体的活化，从而阻断,HAR,的发生。,由于补体调节机制具有同源限制性（homologous,71,迟发型异种排斥反应,（Delyed xeno-transplantation rejection，DXR）,异种移植物诱导抗体产生，造成补体依赖的细胞毒作用。局部出现单核细胞和NK细胞浸润与活化。移植物在数天后被排斥。,慢性异种排斥反应,供者MHC及其它异种抗原被宿主T细胞间接识别。反应强烈，不易被免疫抑制剂控制。,迟发型异种排斥反应,72,受精卵,DNA,表达人CD46、CD55和CD59等,敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因,* *,“基因工程猪”的制备,受精卵DNA表达人CD46、CD55和CD59等“基因工程猪,73,异常免疫应答课件,74,肿瘤免疫,肿瘤免疫,75,第一节 肿瘤抗原,是指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的自身抗原的总称。,细胞转化,新蛋白质,点突变或基因重组,变构,隐蔽抗原,暴露,胚胎/分化抗原,异常表达,产生分子机制：,第一节 肿瘤抗原 是指细胞癌变过程中出现的,76,肿瘤抗原,分类：,肿瘤抗原：,在肿瘤细胞中特异或相对特异表达的抗原，包括,肿瘤特异性抗原,和,肿瘤相关抗原,。,1.肿瘤特异性抗原（TSA)：,只表达于肿瘤细胞而不表达于正常细胞的肿瘤抗原。（诱因特异、个体特异、组织特异）,2.肿瘤相关性抗原（TAA）：,既表达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。,肿瘤抗原分类：肿瘤抗原：在肿瘤细胞中特异或相对特异表达的抗原,77,是肿瘤细胞特有的，即只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。,如：黑色素瘤特异性抗原,1.肿瘤特异性抗原,(tumor specific antigen, TSA）,是肿瘤细胞特有的，即只存在于某种肿瘤细胞而不存在,78,2.肿瘤相关性抗原（TAA）,(1)致癌病毒抗原：具有交叉现象。,多种病毒与肿瘤的发生相关,病 毒,肿 瘤,乳头状瘤病毒,子宫颈癌,HBV和HCV,肝癌,EBV,B细胞淋巴瘤,人类T淋巴细胞病毒,急性T细胞白血病,2.肿瘤相关性抗原（TAA）(1)致癌病毒抗原：具有交叉现象,79,病毒导致肿瘤细胞产生的原因,增加细胞突变的机会,病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组,某些病毒（如HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表达,病毒导致肿瘤细胞产生的原因增加细胞突变的机会,80,病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生,宿主细胞基因,正常细胞,瘤变细胞,病毒基因,病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生宿主细胞基因正常细胞,81,(2)胚胎抗原：胚胎存在，正常低或没有。,在正常情况下，只在胚胎发育的某一时期表达，出生后减少或消失，当细胞癌变时含量明显增高或重新表达的抗原。,机制：相应编码基因去抑制,癌胚抗原（CEA）,结肠癌血清中及多种癌症病人的血清中存在。成人后消失。糖蛋白。机制不清。,甲胎蛋白（AFP）,原发性肝癌患者明显增高。也是糖蛋白，早期诊断。不是必然，但有一定联系。,(2)胚胎抗原：胚胎存在，正常低或没有。,82,(3) 组织特异性抗原（TSA）,也称分化抗原，特定分化的组织细胞上，一般没有抗原性，可用于检测原发性肿瘤的组织。,(4) 自发性肿瘤抗原,正常组织没有，如黑色素瘤抗原（MAGE-1)。,(3) 组织特异性抗原（TSA）,83,肿瘤抗原的生物学意义,肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要,靶抗原,病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的重要,标记抗原,肿瘤抗原可以作为肿瘤,诊断和治疗,的辅助手段，如CEA、AFP和MAGE-1等,肿瘤抗原的生物学意义肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原,84,肿瘤抗原的识别,病毒相关肿瘤抗原的识别,原发性肿瘤抗原的识别,肿瘤抗原的识别病毒相关肿瘤抗原的识别,85,病毒相关肿瘤抗原的识别,病毒相关肿瘤抗原的识别,86,三、宿主对肿瘤的的免疫应答,1.抗体的免疫应答,（1）激活补体的溶细胞作用,（2）ADCC,（3）抗体的调理作用,（4）抗体的封闭作用,（5）抗体干扰黏附作用,三、宿主对肿瘤的的免疫应答,87,抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程,抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程,88,T细胞介导的应答,NK细胞的免疫应答（直接杀伤和ADCC）,巨噬细胞的免疫应答（ADCC、分泌TNF）,2. 细胞的免疫应答,T细胞介导的应答2. 细胞的免疫应答,89,T细胞介导的抗肿瘤作用,（,1）CD4+T细胞,* 特异性识别肿瘤抗原，辅助其他免疫细胞；,* CD4+CTL具有MHC-II类分子限制的杀瘤作用；,* 释放多种细胞因子参与抗瘤效应。,（2）CD8+T细胞,* MHC-I类限制性杀瘤作用。,（3）TCR+T细胞,* 分泌细胞因子杀瘤或抑瘤；,* 非MHC-I类限制的胞毒活性。,T细胞介导的抗肿瘤作用（1）CD4+T细胞,90,异常免疫应答课件,91,肿瘤细胞破碎释,放出肿瘤抗原,攻击肿瘤细胞,细胞因子,辅助信号,CD4+T,肿瘤抗原的加工、,处理及有效递,呈CD4+T细胞,肿瘤抗原特异性,CD4+T细胞增殖,肿瘤抗原,特异化的,细胞毒性,T细胞,（CTL）,特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程,肿瘤细胞破碎释攻击肿瘤细胞细胞因子辅助信号CD4+T肿瘤抗原,92,CTL对肿瘤细胞的杀伤作用,CTL对肿瘤细胞的杀伤作用,93,NK细胞介导的抗肿瘤效应,*非MHC限制性的直接杀瘤作用（表达FasL，分泌颗粒酶）；,* ADCC；,* 在IL-2作用下转化为LAK；,NK细胞介导的抗肿瘤效应,94,NK细胞抗肿瘤作用,NK细胞抗肿瘤作用,95,巨噬细胞抗肿瘤作用,直接ADCC,分泌TNF起作用。,1 高亲和力的结合到肿瘤细胞的膜受体上,直接杀伤。,2 促进各种免疫应答，特别是血管形成血栓，使肿瘤缺血坏死。,巨噬细胞抗肿瘤作用直接ADCC,96,四、 肿瘤细胞免疫逃逸机制,肿瘤发生的部位在监视之外（甲状腺滤泡，中枢神经）,肿瘤抗原变异与表达抗原的调变,肿瘤细胞的“漏逸”,肿瘤细胞低表达MHC分子,肿瘤细胞缺乏共刺激分子,肿瘤细胞产生大量抑制因子,肿瘤抗原的变异和免疫耐受,四、 肿瘤细胞免疫逃逸机制肿瘤发生的部位在监视之外（甲状腺滤,97,1肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变,(antigen modulation),2MHC抗原表达异常,3肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭,（如唾液粘多糖或封闭因子）,4肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍,（LMP、TAP表达）,5协同刺激分子及粘附分子表达下降,(一)肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分,1肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 (一,98,肿瘤抗原：,免疫原性弱,免疫选择,抗原调变,表位减少或丢失,抗体与肿瘤细胞表面抗原结合，诱导内吞、降解,抗原调变,肿 瘤 细 胞,肿瘤抗原：抗体与肿瘤细胞表面抗原结合，诱导内吞、降解抗原调变,99,“抗原覆盖” ：,表面被某些非特异性成分覆盖,被“封闭”：,封闭因子（血清）,封闭瘤细胞表面的表位/效应细胞的抗原识别受体,肿瘤细胞分泌CK，产生,相对于免疫系统的物理屏障,肿瘤诱导特殊部位,肿 瘤 细 胞,T,T,“抗原覆盖” ：肿瘤细胞分泌CK，产生肿瘤诱导特殊部位肿,100,缺乏协同刺激信号:,B7,肿瘤细胞,APC摄取提呈肿瘤抗原，,由于缺乏协同刺激分子，,T细胞耐受,肿瘤被作为自身抗原,肿瘤细胞APC摄取提呈肿瘤抗原，肿瘤被作为自身抗原,101,*,肿瘤逃逸(sneaking through),肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别,* 免疫刺激（immune stimulating),机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应答不足以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。,(二)肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激,* 肿瘤逃逸(sneaking through)(二)肿瘤细,102,肿瘤细胞的“漏逸”,:,由于肿瘤的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度，使宿主不能有效的清除大量生长的肿瘤细胞。,肿瘤细胞诱导免疫抑制:,肿瘤细胞,肿瘤细胞分泌CK，,直接抑制T细胞,肿瘤诱导的免疫抑制,肿瘤细胞的“漏逸” :肿瘤细胞肿瘤细胞分泌CK，肿瘤诱导的免,103,肿瘤细胞抗凋亡：,FasL,瘤细胞Fas,抵制FasL（T）,瘤细胞高表达FasL,T（Fas）凋亡,无抗原肽：MHC分子复合物,无辅助刺激分子,无粘附分子,肿瘤细胞缺乏激发,免疫应答必需的成分,肿 瘤 细 胞,肿瘤细胞抗凋亡：FasL瘤细胞Fas瘤细胞高表达FasL无,104,肿瘤细胞分泌大量的抑制因子,肿瘤抗原特异性CD4+T细胞克隆性丢失,抗原递呈细胞功能,和数量的抑制,DC,M,1、,2、,肿瘤细胞分泌大量的抑制因子肿瘤抗原特异性CD4+T细胞克隆性,105,*,幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原,诱发免疫耐受,(三)肿瘤抗原诱发免疫耐受,(四)肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡,*,瘤细胞高表达FasL,活化的肿瘤特异性T细胞（高表达Fas）凋亡,* 瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷,抵制FasL介导的细胞凋亡,* 幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原(三)肿瘤抗原诱发免疫耐受(四,106,1. 机体免疫系统功能障碍,2. 恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能,(五)免疫抑制作用,1. 机体免疫系统功能障碍 (五)免疫抑制作用,107,五、肿瘤的免疫治疗,肿瘤治疗的新模式-肿瘤生物治疗,主要包括肿瘤的免疫治疗和基因治疗。,肿瘤生物治疗的理想机制：,1.诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡,2.激发机体产生肿瘤特异性免疫力,五、肿瘤的免疫治疗肿瘤治疗的新模式-肿瘤生物治疗,108,诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡,2002年10月7日，瑞典卡罗林斯卡医学院决定把二00二年诺贝尔生理学或医学奖授予来自英国和美国的三位科学家 Sydney Brenner 、H. Robert Horvitz，以及John E. Sulston以表彰他们发现在器官发育和细胞死亡过程中的基因规则 。,诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡2002年10月7日，瑞典卡罗,109,肿瘤体积,10,11,10,8,完全缓解,化疗、放疗和手术疗法,免疫疗法,T淋巴细胞,肿瘤基因治疗,树突状细胞,肿瘤特异性淋巴细胞,CTL,肿瘤体积1011108完全缓解 化疗、放疗和手术疗法免疫疗法,110,异常免疫应答课件,111,手术,复发,免疫治疗,肿瘤消失,另一侧新生肿瘤,手术复发免疫治疗肿瘤消失另一侧新生肿瘤,112,肿瘤组织减少,肿瘤组织减少,113,肿瘤的免疫治疗,策略,主动免疫治疗,细胞疫苗,分子疫苗,DNA疫苗,被动免疫治疗,肿瘤的免疫治疗策略主动免疫治疗,114,（1）细胞疫苗,1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗,*,基因修饰(MHC分子、协同刺激分子、CK/CKR、AM、肿瘤抗原)瘤细胞致瘤性，提高其免疫原性,2)肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗,*,应用肿瘤抗原(肽)刺激APC；,* 将肿瘤抗原mRNA导入APC；,* 将肿瘤抗原cDNA转染APC；,* 建立DC-瘤细胞嵌合体。,（1）细胞疫苗 1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗,115,（2）分子疫苗,与肿瘤发生有关的病毒疫苗；,重组病毒疫苗：,肿瘤抗原肽与灭活病毒的重组疫苗,增强机体对肿瘤抗原的免疫应答。,癌基因产物的分子疫苗,癌基因点突变(如p21ras)或易位(p210BCR-ABL),编码产物具有较强免疫原性。,抗独特型抗体疫苗,某些抗独特型抗体（作为抗原内影像）,模拟抗原（作为疫苗）,（2）分子疫苗,116,热休克蛋白-肽复合物肿瘤疫苗,人工,合成的肿瘤多肽疫苗,人工合成TAA多肽或构建表达TAA的重组病毒,疫苗。,（3）基因工程疫苗,*,外源基因靶向导入肿瘤细胞内,肿瘤细胞免疫原性肿瘤细胞恶性程度,*,肿瘤核酸疫苗（裸DNA疫苗）,编码肿瘤抗原的DNA(或RNA)质粒直接肌肉注射。,热休克蛋白-肽复合物肿瘤疫苗,117,异常免疫应答课件,118,被动免疫治疗,免疫细胞过继治疗,分子水平的治疗,基因治疗,被动免疫治疗,119,过继性细胞免疫治疗,(adoptive cellular immunotherapy，AIT),转输LAK、TIL、NK细胞、M和CTL等。,过继性细胞免疫治疗 (adoptive cellular,120,异常免疫应答课件,121,分子水平的治疗,1、基于抗体的靶向治疗,2、细胞因子治疗,分子水平的治疗1、基于抗体的靶向治疗,122,1、基于抗体的靶向治疗,（1）抗瘤抗体介导的靶向疗法,1)抗体-药物偶合物、免疫毒素(immunotoxin)、抗体-核素偶联物、双功能抗体、抗体-超抗原偶联物导向治疗。,2)抗体导向酶解前药疗法,(Ab directed enzyme prodrug therapy,ADEPT),* McAb与前药活化酶交联,酶在靶部位作用于前药(prodrug),形成细胞毒性药物。,1、基于抗体的靶向治疗（1）抗瘤抗体介导的靶向疗法,123,3,）以血管为靶的抗体导向治疗,抗体与抑制新生血管形成的分子(如血管生成素)、阻断促血管内皮细胞生长的分子(如成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子等)偶联。,4)放射免疫导向手术(radioimmunoguided surgery,RIGS)治疗,（2）抗体用于骨髓净化,3）以血管为靶的抗体导向治疗,124,（3）免疫脂质体导向治疗,将脂质体(liposome)与特异性抗体偶联，形成免疫脂质体(immunoliposome)。,（4）胞内抗体(intrabody)或抗体基因治疗,在胞内表达的、针对肿瘤相关分子（癌基因编码产物或端粒酶等）的抗体。,（3）免疫脂质体导向治疗,125,2、细胞因子治疗,外源性细胞因子治疗、细胞因子导向疗法、细胞因子基因治疗。,细胞因子,适应肿瘤,IFN-,肾癌、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病,IL-2,黑色素瘤,GM-CSF和G-CSF,化疗或骨髓移植后的白细胞减少,TNF,INF-,2、细胞因子治疗 外源性细胞因子治疗、细胞因子导向疗,126,基因水平的治疗,（1）免疫分子基因治疗,（2）与癌基因有关的基因治疗,* 抑癌基因的导入或修饰；,* 反义核苷酸封闭或阻断癌基因；,* 主动免疫治疗：将癌基因产物作为“疫苗”。,（3）与抗肿瘤化疗药物相关的转基因治疗,1）肿瘤药物增敏基因治疗,提高瘤细胞对药物的敏感性,基因水平的治疗（1）免疫分子基因治疗,127,异常免疫应答课件,128,2)耐药基因治疗,* 表达耐药基因（如多药耐受基因multidrug resistance gene),细胞对毒性药物敏感性,造血干细胞对化疗耐受性,3)肿瘤药物敏感基因治疗自杀基因 (suicide gene),* 酶解前药的外源性基因,借助病毒载体转入靶（瘤）细胞,表达产物使无毒前药成分酶解为毒性物质,病毒导向的酶解前药疗法(virus directed enzyme prodrug therapy,VDEPT)。,2)耐药基因治疗,129,（4）其他抗瘤基因治疗,血管生成因子(VEDF)反义寡核苷酸；凋亡相关基因导入肿瘤细胞；抗凋亡基因导入免疫效应细胞等。,（4）其他抗瘤基因治疗,130,131,肿瘤的被动免疫治疗：,连接化疗药Ab导向化疗,肿瘤的被动免疫治疗：连接化疗药Ab导向化疗,132,异常免疫应答课件,133,基因治疗：,基因治疗：,134,