解读慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导-课件

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Am J Kidney Dis. 2010 May;55(5):800-12.,2,CKD-MBD指南发展史200320062008200620,精品资料,精品资料,3,你怎么称呼老师？,如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？,你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？,教师的教鞭,“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ”,“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”,解读慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导-课件,4,中华肾脏病学会,2013,年,CKD-MBD,诊治指导,KDIGO,KDOQI,增加,09,年后的研究,中国研究及情况,慢性肾脏病,矿物质与骨异常,诊治指导,449,篇参考文献,国内近,40,名专家意见,5,中华肾脏病学会2013年CKD-MBD诊治指导KDIGOK,1,：,CKD-MBD,与中国情况,2,：,CKD-MBD,的诊断,3,：,CKD-MBD,的治疗,内容概要,6,1：CKD-MBD与中国情况内容概要6,CKD-MBD,的定义,慢性肾脏病病矿物质和骨异常（,CKD-MBD,）的定义,：,由慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常,综合征,，临床上出现以下一项或多项表现：,1.,钙、磷、,PTH,或维生素,D,代谢异常,2.,骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度的异常,3.,血管或其他软组织钙化,7,CKD-MBD的定义慢性肾脏病病矿物质和骨异常（CKD-MB,CKD-MBD,是慢性肾脏病进展,不可避免,的结果,矿物质代谢异常开始于,CKD,早期,2,；,CKD,早期通过,PTH,、,FGF23,大量分泌维持血钙磷稳定,2,4,；,然而随着,GFR,下降，该代偿被打破，,CKD3,期开始，血磷升高,1,3,；,高磷血症是发展至终末期和接受透析治疗的患者不可避免的结果，并且通常伴随继发性甲旁亢和肾性骨病,2,Martinez I, et al. Am J Kidney Dis. 1997 Apr;29(4):496-502.,Coladonato JA. J Am Soc Nephrol. 2005 Nov;16 Suppl 2:S107-14.,Craver L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(4):1171-1176.,John GB, et al. Am J Kidney Dis. 2011 Jul;58(1):127-34.,8,CKD-MBD是慢性肾脏病进展不可避免的结果Martinez,我国目前,CKD-MBD,管理存在诸多问题,医师对疾病缺乏足够的认识,CKD-MBD,常规检测项目开展不完整，监测频率不规范,治疗率和治疗达标率低,刘志红,等,.,肾脏病与透析肾移植杂志,. 2013;22(6):501-503.,9,我国目前CKD-MBD管理存在诸多问题医师对疾病缺乏足够的认,有研究发现，,基层医院医生对矿物质和骨代谢异常的认知偏低,韩秀霞,.,青岛医药卫生,. 2014;46(3):190-3.,钙知识,磷知识,甲状旁腺功能,亢进知识,肾性骨病,知识,一项研究通过调查德州市基层医院慢性肾脏病患者钙磷代谢、甲状旁腺功能亢进、肾性骨病诊疗的达标情况，观察肾内科医师掌握,临床诊疗指南肾脏病分册,的情况。研究观察了,50,例首次住院的,3-5,期,CKD,患者的血钙、血磷、,iPTH,、腹部平片的检查率，以及观察,120,人次维持性血液透析患者的血钙、磷、钙磷乘积、,CO,2,-CP,的治疗达标率、钙磷摄入情况。研究同时采用自行设计的调查表， 对,30,名肾内科医师进行问卷调查， 观察肾内科医师对,临床诊疗指南肾脏病分册,矿物质和骨代谢异常及相关知识的掌握程度。调查问卷共,20,项，内容包括钙知识、磷知识、甲状旁腺功能亢进知识和肾性骨病知识各,5,项，采用五级分度法（完全不了解,1,分，完全了解,=,分），每项知识最低分,5,分，最高分,25,分。研究结果提示，目前基层医院的医师对,CKD-MBD,的认识较低。,10,有研究发现，韩秀霞. 青岛医药卫生. 2014;46(3):,有研究发现，,基层医院对指南推荐指标的检测率仍较低,韩秀霞,.,青岛医药卫生,. 2014;46(3):190-3.,0%,一项研究通过调查德州市基层医院慢性肾脏病患者钙磷代谢、甲状旁腺功能亢进、肾性骨病诊疗的达标情况， 观察肾内科医师掌握,临床诊疗指南肾脏病分册,的情况。研究观察了,50,例首次住院的,3-5,期,CKD,患者的血钙、血磷、,iPTH,、腹部平片的检查率，以及观察,120,人次维持性血液透析患者的血钙、磷、钙磷乘积、,CO,2,-CP,的治疗达标率、 钙磷摄入情况。研究同时采用自行设计的调查表， 对,30,名肾内科医师进行问卷调查， 观察肾内科医师对,临床诊疗指南肾脏病分册,矿物质和骨代谢异常及相关知识的掌握程度。研究发现，该院对首次入院的,CKD 3-5,期患者血磷血钙检测率,100%,，,iPTH,检测率,8%,，治疗率,8%,，复查率为,0,。做腹部,X,线检查血管钙化的检测率为,0,。,首次入院,CKD3-5,期患者各项指标的检测率,11,有研究发现，韩秀霞. 青岛医药卫生. 2014;46(3):,二级医院相关检查开展情况劣于三级医院,陈晓农等,.,改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病矿物质和骨异常指南上海市调查问卷分析,.,上海医学,2012,年,9,期,.,来自上海,54,所综合性医院的数据,研究中所有医院均开展了血钙、血磷的检测,一项研究调查上海市,54,所医院肾脏内科医师对改善全球肾脏病预后组织,(KDIG(),和肾脏疾病患者生存质量,(KDOQI),慢性肾脏病矿物质和骨异常,(CKD-MBD),指南的认同程度和目前临床实践情况。研究采取,CKD-MBD,调查问卷形式，分别给上海市具有独立肾脏内科的,54,所综合性医院发放,CKD-MBD,调查问卷（科室版,54,份和医师版,261,份）。结果显示，,CKD-MBD,科室版调查问卷的回收率为,100.0,，医师版调查问卷的回收率为,84.7,。,22.2,的医院根据,KDOQI,指南治疗透析患者的,CKD-MBD,，,20.4,的医院根据,KDIGO,指南，,57.4,的医院同时结合两种指南。,55.6,的医院认为指南执行顺利，三级医院指南执行顺利的比例显著高于二级医院,(P0.05),。几乎所有医院均开展血液生化检查，,42.6,的医院开展,25,羟维生素,D,3,25(OH)D,3,的检测，,53.7,开展冠状动脉,CT,和腹部,X,线摄片检查，仅有,18.5,的医院开展骨特异性碱性磷酸酶,(bALP),的检测。,12,二级医院相关检查开展情况劣于三级医院陈晓农等. 改善全球肾脏,目前中国透析患者的血磷达标率仅,38.5%,Kong X,et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116.,一项横断面研究调查中国透析患者,MBD,治疗现状。研究共纳入,1711,例血透患者与,363,例腹透患者，分析了血磷、血钙及,PTH,等与,MBD,相关的参数，并将其与,DOPPS 3,及,DOPPS 4,的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。研究发现，血磷水平在,KDOQI,指南范围内的患者比例为,38.5%,。,目前中国透析患者的血磷达标率仅38.5%Kong X, et,针对我国现状，提供专家指导意见,1,：,CKD-MBD,与中国情况,2,：,CKD-MBD,的诊断,3,：,CKD-MBD,的治疗,14,针对我国现状，提供专家指导意见1：CKD-MB,积极,对生化指标进行,定期,监测,需要注意的问题和原则,对于,CKD3-5D,期患者，建议分别对血清钙和磷的水平进行评估，指导临床治疗，而不以钙磷乘积的结果指导临床,血磷浓度单位转换：,mmol/L=mg/dL 0.32,血钙浓度单位转换：,mmol/L=mg/dL 0.25,当血清白蛋白低于,40 g/L,时，建议采用校正钙。,K/DOQI,和,KDIGO,均推荐采用下列公式计算校正钙：校正钙,(mg/dl)=,血清总钙,(mg/dl)+0.84,血清白蛋白,( g/dl) ,。,15,积极对生化指标进行定期监测需要注意的问题和原则血磷浓度单位转,我国透析患者,首要死因,是心血管疾病,心血管事件是透析患者死亡的首要原因,张冬,.,全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析,D.,北京,:,军医进修学院解放军总医院, 2012.,基于互联网在线登记系统的全国血液透析病例信息登记系统截止至,2011,年,12,月,31,日共注册血液透析中心,3691,家，登记在透存活血液透析患者,165936,例。在,2011,年新增,8323,例死亡患者中，,5923,例患者登记了死亡原因，其中第一位的死亡原因为心血管事件：,44.2%,。,16,我国透析患者首要死因是心血管疾病心血管事件是透析患者死亡的首,血磷是透析患者心血管事件的,重要影响,因素,Schneider A, et al. Am J Nephrol. 2013;37(2):144-51.,一项研究评估了血透患者中传统心血管风险因素及尿毒症特异性心血管风险因素的作用。该研究为,AURORA,研究（纳入,2776,例血透患者，平均随访,3.2,年）,的,事后分析（,post hoc analysis,），通过单变量,Cox,回归分析确定心血管终点,主要心血管不良事件（,MACE,）发生时间、心血管事件及心血管死亡,的决定因素。同时使用多变量分析确定独立相关因素。单变量分析发现，与,MACE,风险显著正相关的因子有：年龄、糖尿病、超敏,C-,反应蛋白、磷；与,MACE,风险显著负相关的因子有：白蛋白、 司维拉姆治疗、,Kt/V,、总胆固醇、甘油三酯；其它因素对,MACE,无显著影响。,重要性,（利用随机生存森林模型分析）,年龄,糖尿病,超敏,C-,反应蛋白,磷,白蛋白,透析龄,收缩压,现时吸烟者,性别,B,eta,抑制剂治疗,总胆固醇,BMI,司维拉姆治疗,ACEI/ARB,治疗,地域,Kt/V,血红蛋白,LDL,舒张压,甘油三酯,17,血磷是透析患者心血管事件的重要影响因素Schneider A,血磷水平升高增加心血管钙化风险,Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.,血磷每上升,1mg/dL,，心血管钙化风险增加可达,61%,18,血磷水平升高增加心血管钙化风险Adeney KL, et a,一项单中心前瞻性纵向研究评估血磷水平与死亡风险的相关性。研究纳入,CRISIS,研究中的,1203,例非透析,CKD3-5,期患者（肾小球滤过率,400,：重度钙化。,22,K/DIGO指南指出：CT仍然是钙化检测金标准MVMVRCA,腰椎侧位,X,光平片钙化积分具有较高参考价值,1. Bellasi A, et al.,Kidney Int. 2006 Nov;70(9):1623-8.,2. Kauppila LI, et al. Atherosclerosis. 1997 Jul 25;132(2):245-50.,3. Verbeke F, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jan;6(1):153-9.,X,光平片钙化积分依据,Kauppila,创立的钙化积分方法得到。,1,Kauppila,钙化积分法：,2,以椎间隙中点为界，并将动脉分为前壁与后壁，分别评估每节脊椎附近的腹主动脉钙化情况。以如下规则记分：,无动脉钙沉积记,0,分；,少量钙沉积（不超过血管壁纵向长度的,1/3,）记,1,分；,钙沉积为血管壁纵向长度的,1/3,或以上，但不超过,2/3,的情况记,2,分；,钙沉积为血管壁纵向长度的,2/3,或以上的情况记,3,分。,血管钙化总评分为各节脊椎附近的腹主动脉前后壁钙化评分总和。,钙化总评分与对应的钙化程度如下：,3,4,：无或轻度钙化,;,5-15,：中度钙化,;,16,：重度钙化。,23,腰椎侧位X光平片钙化积分具有较高参考价值1. Bellasi,超声评价瓣膜钙化的地位得到提升,主动脉瓣或者二尖瓣钙化可以简单的通过超声心动图检测,P Raggi, et al.,Kidney Int. 2007;71(8):802-807.,Garca-Ibarrondo N, et al. Rev Esp Cardiol. 2011 Sep;64(9):828-31.,24,超声评价瓣膜钙化的地位得到提升主动脉瓣或者二尖瓣钙化可以简单,冠脉钙化可增加冠脉疾病风险高达,20,倍,Raggi P, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39(4):695-701.,患病率,(%),*,CAD:,冠状动脉疾病,*,ASVD:,动脉粥样硬化血管疾病，包括冠脉疾病，脑血管疾病和外周动脉疾病,*CAC,（冠状动脉钙化积分）：基于,Agatston,对冠脉钙化进行积分量化，所得钙化分数反映钙化的严重程度,一项横断面研究调查,ESRD,患者出现钙化与其临床结局的相关性。研究共纳入,205,例维持性透析患者，使用电子束,CT,扫描患者的钙化情况，并使用,Agatston,法进行定量。结果发现，中位,CAC,为,595,，,CAC1000,的患者发生,CAD,和,ASVD,的风险分别是无,CAC,患者的,20,倍和,6,倍。,25,冠脉钙化可增加冠脉疾病风险高达20倍Raggi P, et,基线,CAC,400,的患者死亡率是无冠脉钙化患者的,4,倍,CAC,（冠状动脉钙化积分）：基于,Agatston,对冠脉钙化进行积分量化，所得钙化分数反映钙化的严重程度。,一项研究对比使用司维拉姆或含钙磷结合剂治疗对新透析患者生存的影响。该项研究是对,RIND,研究预设的次要终点事件（全因死亡）进行分析：,RIND,原始研究中,129,例受试者分别接受司维拉姆或钙剂治疗,18,个月后，由其主治医师处方磷结合剂。其中,127,例患者完成了自随机分组后中位,44,个月的观察随访。研究发现，基线,CAC400,的患者死亡率是无冠脉钙化患者的,4,倍。,Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5),:,438-41.,26,基线CAC400的患者死亡率是无冠脉钙化患者的4倍CAC（,近年多项研究显示，,中国透析患者冠脉钙化的患病率可达,70%,以上,卞维静,等,.,中华肾脏病杂志,.2005;21(2):65-68.,王伟,等,.,中国血液净化,.2006;5(4):193-195.,郭云珊,等,.,中华肾脏病杂志,.2007;23(3):167-171.,王莉,等,.,中国血液净化,.2011;10(6):331-334.,颜佳毅,等,.,中华肾脏病杂志,.2012;28(5):355-360.,蔡宏,等,.,中国血液净化, 2013,12(4):189-194.,郑淑蓓,等,.,浙江省肾脏病学术年会论文汇编, 2014.,徐丰博,等,.,首都医科大学学报, 2015;36(4):630-633.,MHD,：维持性血液透析；,HD,：血液透析；,PD,：腹膜透析,27,近年多项研究显示，中国透析患者冠脉钙化的患病率可达70%以,钙化的持续进展性要求我们尽早开展检测,Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000 May 18;342(20):1478-83.,透析龄（年）,一项研究纳入,39,例年轻透析患者，调查年轻透析患者心血管疾病的发病率及程度。研究使用电子束,CT,检测患者的钙化情况，并对与钙化相关的临床因素进行探讨。研究发现，随着透析龄的增加，出现钙化的患者比例逐渐上升。,28,钙化的持续进展性要求我们尽早开展检测Goodman WG,“积极预防和治疗,CKD-MBD,”,1,：,CKD-MBD,与中国情况,2,：,CKD-MBD,的诊断,3,：,CKD-MBD,的治疗,29,“积极预防和治疗CKD-MBD”1：CKD-M,CKD-MBD,的治疗：,通过纠正矿物质代谢指标，改善患者预后,纠正矿物质代谢指标异常,降低高血磷,维持正常血钙,防治,继发性,甲旁亢,延缓血管钙化,改善骨骼健康,改善患者预后,30,CKD-MBD的治疗：通过纠正矿物质代谢指标，改善患者预后,血磷浓度单位转换：,mmol/L=mg/dL 0.32,血钙浓度单位转换：,mmol/L=mg/dL 0.25,当血清白蛋白低于,40 g/L,时，建议采用校正钙。,K/DOQI,和,KDIGO,均推荐采用下列公式计算校正钙：校正钙,(mg/dl)=,血清总钙,(mg/dl)+0.84,血清白蛋白,( g/dl) ,。,诊治指导确立矿物质代谢指标的靶目标,31,血磷浓度单位转换：mmol/L=mg/dL 0.32,诊治指导指出,，,应通过多种途径对血磷、血钙、,PTH,进行管理,32,诊治指导指出，应通过多种途径对血磷、血钙、PTH进行管理3,有研究表明，,控制血磷带来的生存获益可能优于血钙和,PTH,Taniguchi M, et al. Ther Apher Dial. 2013 Apr;17(2):221-8.,一项研究基于日本肾脏透析协会的数据，分析血透患者矿物质水平与死亡率的相关性，同时阐述了应优先管理何种矿物质指标以及矿物质指标达到正常范围的频率对血透患者死亡率的影响。研究共纳入,128125,例随访,3,年的血透患者，分别使用基线、时间,-,依赖及时间,-,均值,Cox,模型进行分析。研究发现，控制血磷带来的生存获益可能优于血钙和,PTH,。,*:P0.01,全因死亡风险,矿物质水平达日本透析协会指南推荐范围,33,有研究表明，控制血磷带来的生存获益可能优于血钙和PTHTa,多个指南指出：,CKD-MBD,管理中应优先管理血磷,CKD3-5,期非透析患者，如果,iPTH,水平超过正常上限，建议,首先评估是否存在高磷血症,、低钙血症和维生素,D,缺乏，在积极控制可调节因素的基础上，若,iPTH,进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素,D,及其类似物治疗,1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBD WG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,2. Fukagawa M, et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17(3):247-288.,3.,中华医学会肾脏病学分会,.,慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导,.2013.,34,多个指南指出：CKD-MBD管理中应优先管理血磷,CKD-MBD,指导推荐血磷管理流程,35,CKD-MBD指导推荐血磷管理流程35,Shinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):37-49.,一项队列研究探索维持性透析患者饮食蛋白摄入与生存率的独立相关性。研究共纳入,53933,例维持性血液透析患者，随访,2,年,结果发现，患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低,nPNA,（,nPCR,）,达到,1.4g/kg/d,时，,生存率最好,体重正常化尿素氮表现率,(nPNA),即标准化蛋白质分解代谢率（,nPCR,）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标。,饮食：通过降低蛋白摄入限磷可能增加死亡风险,36,Shinaberger CS, et al. Am J Ki,限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益,蛋白摄入受限，,即使血磷水平降低，,患者死亡率仍然较高,Shinaberger CS, et al.,Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8.,一项前瞻性队列研究纳入,30075,维持性透析患者，随访,3,年，旨在探究纳入阶段,6,个月内的血磷水平及同时蛋白摄入下降与长期死亡风险上升的相关性,。,无论血磷水平上升还是下降，蛋白摄入降低后患者的死亡风险均明显升高（血磷上升，蛋白摄入下降,RR: 1.11, P0.001;,血磷下降，蛋白摄入下降,RR: 1.06, P=0.02,）。,体重正常化尿素氮表现率,(nPNA),即标准化蛋白质分解代谢率（,nPCR,）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标,37,限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益蛋白摄入受限，Shinab,除夜间透析，其他透析方式均无法保持磷平衡,1,Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-44.,Am J Kidney Dis.2000 Jun;35(6 Suppl 2):S1-140.,Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):519-30.,Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34.,根据,KDOQI,推荐的透析患者蛋白摄入量,(1.2g/kg),计算：,正常蛋白质摄入体重,60kg,的透析患者每周可经肠道吸收近,3900mg,的磷酸盐,2,3,4,透析：传统透析无法保障充分除磷,经计算，体重,60kg,，维持正常蛋白摄入的透析患者每周经肠道吸收的磷酸盐近,3900mg,，而研究发现，除夜间透析外（每周清除磷总量为,8000mg,），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷总量均低于,3900mg,。,38,除夜间透析，其他透析方式均无法保持磷平衡1Kuhlmann,首次血透后,90,天内使用磷结合剂可降低死亡风险达,25%,Isakova T, et al.,J Am Soc Nephrol. 2009 Feb;20(2):388-96.,一项前瞻性研究纳入,10044,例新血液透析患者，利用,Cox,比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对,1,年死亡率的影响。通过倾向性校正，将患者分为透析后,90,天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组,N=3186,），结果发现，首次血透后,90,天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降,25%,（,HR=0.75,，,P3.7mg/dL,的新入透析患者的生存率。,39,首次血透后90天内使用磷结合剂可降低死亡风险达25%Isak,常用含钙磷结合剂存在,诸多风险,中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。,Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,40,常用含钙磷结合剂存在诸多风险中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质,Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1),:,245-252.,冠状动脉钙化评分,胸主动脉钙化评分,*,：同一药物治疗组，同基线相比, P10.2mg/dL,的血透患者比例,近年来多项中国研究发现透析患者钙化比例可达,70%,以上,DOPPS in China,中：,iPTH150pg/mL,的比例,KDIGO,指出无动力性骨病在血透患者中占,19%,，腹膜透析患者中占,50%,持续或反复存在,高钙血症,（推荐）,、合并,动脉钙化,和,/,或,无动力性骨病,和,/,或,血清,iPTH,持续过低,（建议）,的患者应限制使用含钙磷结合剂,6.,颜佳毅,等,.,中华肾脏病杂志,.2012;28(5):355-360.,7.,蔡宏,等,.,中国血液净化, 2013,12(4):189-194.,8.,郑淑蓓,等,.,浙江省肾脏病学术年会论文汇编, 2014.,9.,徐丰博,等,.,首都医科大学学报, 2015;36(4):630-633,.,10. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,11.,中华肾脏病学会,.,慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导,. 2013.,研究数据提示,含钙磷结合剂并不适合多数透析患者,43,持续/反复动脉钙化持续低PTH无动力性10.4%170%2-,2013,年,Lancet,荟萃分析显示,非含钙磷结合剂可以显著降低死亡风险达,22%,Jamal SA, et al.,Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77.,本项荟萃分析为对原有,10,项及,8,项新筛选得到的随机试验数据进行汇总分析，比较含钙磷结合剂与非含钙磷结合剂对死亡率的影响。作者检索,2008,年,8,月,1,日至,2012,年,10,月的相关文献进行系统评价，得到,8,篇新的符合纳入标准的研究。主要终点为全因死亡率，次要终点为心血管事件（致命与非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管钙化、骨折及血管顺应性。该荟萃分析发现，相比含钙磷结合剂，使用非含钙磷结合剂的全因死亡相对风险显著降低,22%,（,RR=0.78,95%CI 0.61-0.98,）。,44,2013年Lancet荟萃分析显示非含钙磷结合剂可以显著降,常见非含钙磷结合剂的优缺点,中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。,Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,45,常见非含钙磷结合剂的优缺点中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与,碳酸司维拉姆,全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积,结合磷酸盐的同时，,司维拉姆不被吸收入血，无蓄积,诺维乐,（碳酸司维拉姆）中国产品说明书,.,赛诺菲,. 2013.,结合磷酸盐的同时，,多余含钙,/,金属磷结合剂被吸收入血,含金属磷结合剂作用机制,司维拉姆（多聚体）作用机制,46,碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积结合磷,中国三期研究显示：碳酸司维拉姆,8,周内,显著降低血磷水平达,0.69mmol/L,2.52,2.57,2.46,1.88,P0.0001,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60.,一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究纳入来自中国,18,个中心的,205,例血透患者 ，随访,8,周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性。随机给予患者碳酸司维拉姆（起始剂量为,2.4g/,天，,n=135,）或安慰剂（,n=70,）。研究主要终点为自基线起至治疗,8,周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗,8,周血脂（总胆固醇和,LDL-c,）水平的变化。研究发现，使用碳酸司维拉姆治疗的患者,8,周内血磷水平下降,0.69mmol/L,。,47,中国三期研究显示：碳酸司维拉姆8周内显著降低血磷水平达0.,NICE,指南显示：,90,天降磷效果对比，碳酸司维拉姆疗效最佳,NICE,指南编写组进行了一项网络荟萃分析,*,，对比用于治疗,CKD5,期透析患者高磷血症的磷结合剂的有效性。研究人员从,Medline,、,EMBASE,等数据库进行检测，仅报道对比不同磷结合剂或磷结合剂与安慰剂疗效的,RCT,方可纳入该项荟萃分析中。该项荟萃分析共纳入,46,项研究。由于研究中普遍使用连续测定并且随访时间并不相同，因此无法建立单个网络评估不同时间点所有治疗手段的效力。所以，编写组以,3,个月（,90,天）、,6,个月（,180,天）和,12,个月（,360,天）为时间截点进行了一系列网络荟萃分析。,90,天时：对,13,项,RCT,研究进行网络荟萃分析后发现，碳酸司维拉姆有,99.1%,的可能（中位排名,1, 95%CI 1,1,）是,90,天时控制透析,CKD5,期患者血磷最佳的手段，相比碳酸钙进一步降低血磷水平,0.648mmol/L,；,180,天时：包含,13,项,RCT,研究，对,8,种治疗手段进行比较，各磷结合剂与碳酸钙相比无显著差异，但盐酸司维拉姆组的平均血磷降低程度是单药中最高的（相比碳酸钙降低,0.098mmol/L,）；碳酸司维拉姆组的平均血磷降低,0.088mmol/L,（同碳酸钙相比）；,360,天时：包含,13,项,RCT,研究，对,5,种治疗手段进行比较，结果中,360,天的降磷效应，除碳酸镧显著弱于碳酸钙外，其他药物均无显著差异。,NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013.,*,网络荟萃分析：用于评估比较未在,RCT,中直接对比的不同治疗手段有效性的方法。与传统荟萃分析不同，网络荟萃分析可对仅有一种治疗手段相同的两个或更多研究的结果进行对比。,48,NICE指南显示：90天降磷效果对比，碳酸司维拉姆疗效最佳,司维拉姆,强效降磷，达标率达,71%,1. Kong X,et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116.,2. Delmez J, et al. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6):386-91.,3. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.,*血磷达标参考,KDOQI,标准,3.5-5.5mg/dL,3,左图：,Kong X,等人进行的一项横断面研究调查中国透析患者,MBD,治疗现状。研究共纳入,1711,例血透患者与,363,例腹透患者，分析了血磷、血钙及,PTH,等与,MBD,相关的参数，并将其与,DOPPS 3,及,DOPPS 4,的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。结果显示，中国透析患者血磷处于指南推荐范围的比例仅为,38.5%,。,右图：,Delmez J,等人进行的一项随机、双盲、交叉研究调查盐酸司维拉姆与碳酸司维拉姆对血透患者血磷、脂质及碳酸根水平的影响。研究共纳入,79,例血透患者，随机给予盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆治疗,8,周，之后两组患者互换治疗药物再治疗,8,周。两个治疗组的平均剂量为,6.0g/,天。研究显示，使用碳酸司维拉姆治疗的血磷达标患者比例为,71%,。,司维拉姆强效降磷，达标率达71%1. Kong X, et,平均血磷（,mg/dL,）,一项随机研究对比接受司维拉姆或含钙磷结合剂对血磷、血钙、,PTH,和冠脉,/,胸主动脉钙化情况的影响。研究共纳入,200,例维持性透析患者，随机给予司维拉姆（,N=99,，平均剂量,6.5g/,天）或钙剂（,N=101,，平均剂量,4.3g/,天）治疗,52,周。研究终点包括血磷、血钙及,PTH,处于正常范围及冠脉与胸主动脉的钙化情况。研究使用电子束体层摄影术（,EBT,）评估血管钙化情况，通过,Agatston,法对钙化情况进行评分。研究发现，司维拉姆可有效降低血磷水平。,1. Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1)245-252.,2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl):S1-S201.,3. Data on file, Genzyme Corporation.,Treat to Goal,研究显示,司维拉姆干预,有效,长期维持血磷达标,50,平均血磷（mg/dL）一项随机研究对比接受司维拉姆或含钙磷结,并且，司维拉姆降磷同时,不,升高,血钙,，,不过度抑制,PTH,Braun J et al. Clin Nephrol. 2004 Aug;62(2):104-15.,钙剂组的患者血钙水平超过,KDOQI,推荐的上限，,而司维拉姆有效控制血钙水平在目标范围内,钙剂组的患者血清,PTH,水平被过度抑制，治疗期间均低于,KDOQI,推荐下限,而司维拉姆有效控制,PTH,水平在目标范围内,一项开放标签、随机研究对比长期使用司维拉姆或碳酸钙治疗的效果。研究共纳入,114,例成年血透患者，随机给予司维拉姆（平均剂量,5.9g/,天）或碳酸钙（平均剂量,3.9g/,天）治疗,52,周。前,12,周内每,3,周测定一次血磷与血钙水平，并据此调整药物剂量，使得血磷水平处于,1.0-1.6mol/L,内，血钙水平,2.5mol/L,。研究有效性终点包括血磷、血钙、钙磷乘积及脂质水平的变化。安全性终点为血生化、血细胞计数及不良反应。,51,并且，司维拉姆降磷同时不升高血钙，不过度抑制PTHBrau,钙磷达标不是最终目的，改善预后才是需求,KIDNEY DISEASE |,IMPROVING GLOBAL OUTCOME,The National Kidney Foundation Kidney Disease,Outcomes Quality,Initiative,Dialysis Outcomes,and Practice Patterns Study,循证医学的初衷：,采用科学的方法确保医疗方式能带来,最佳预后,52,钙磷达标不是最终目的，改善预后才是需求KIDNEY DISE,司维拉姆,循证证据,最多,，纳入人群,最广,的磷结合剂,First patient dosed May 19, 1995 Clinical study GTC-10-201; Sanofi Data on file.,Search conducted on PubMed on 28/12/2015, and includes peer-reviewed publicationsClinical trials and reviews.,Estimates based on marketing and sales data, recommended dosage, calculated on a yearly basis; Sanofi Data on file.,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60.,截至,2015,年，司维拉姆拥有：,超过,20,年,的临床证据经验、超过,700,项,研究发表、超过,200,万,病人年的临床应用经验,53,司维拉姆循证证据最多，纳入人群最广的磷结合剂First pa,RIND,研究显示,司维拉姆显著延缓,新透析,患者钙化进展达,11,倍,Block GA, et al.,Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.,P=0.015,一项随机研究评估新血透患者中冠脉钙化程度，并对比司维拉姆与钙剂对血管钙化进展的影响。研究共纳入,129,例新透析患者，随机给予司维拉姆（,N=67,）或钙剂（,N=62,）治疗,18,个月。研究在基线、,6,、,12,和,18,个月使用,EBCT,扫描患者动脉钙化情况，并使用,Agatston,法进行评分。同时基线及每个月还对患者进行实验室常规检查。研究发现，同钙剂相比，司维拉姆延缓新透析患者的冠脉钙化进展。,54,RIND研究显示司维拉姆显著延缓新透析患者钙化进展达11倍,RIND,研究二次分析,服用,钙剂患者的全因死亡风险是服用司维拉姆患者的,3.1,倍,Block GA, et al.,Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.,一项研究对比使用司维拉姆或含钙磷结合剂治疗对新透析患者生存的影响。该项研究是对,RIND,研究预设的次要终点事件（全因死亡）进行分析：,RIND,原始研究中,129,例受试者分别接受司维拉姆或钙剂治疗,18,个月后，由其主治医师处方磷结合剂。其中,127,例患者完成了自随机分组后中位,44,个月的观察随访。研究发现，钙剂组患者的死亡风险明显高于司维拉姆。,13 deaths,P = 0.016,11 deaths,Months,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,生存率,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,司维拉姆,钙剂,HR=3.1,P = 0.02,月,多变量校正后磷结合剂的使用与生存率的相关性（钙剂,vs.,司维拉姆）,55,RIND研究二次分析服用钙剂患者的全因死亡风险是服用司维拉,INDEPENDENT DIALYSIS,研究显示,司维拉姆显著降低透析患者心血管死亡风险达,91%,生存率,HR= 0.09 (95% CI 0.05-0.19),HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31),生存率,心血管死亡率,全因死亡率,Di Iorio B,et al.,Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):771-8.,一项随机、开放标签、平行组对照试验评估司维拉姆与含钙磷结合剂对心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因死亡的影响。研究纳入,466,例新透析患者，按,1:1,随机给予司维拉姆（平均剂量,2200mg/,天）或碳酸钙（平均剂量,4300mg/,天）治疗,24,个月；随访至,36,个月或至截尾。主要终点为心律失常引起的心血管死亡，次要终点为全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。研究发现，与钙剂相比，司维拉姆显著降低因心律失常引起的心血管死亡（,HR,，,0.06; 95% CI, 0.01-0.25; P0.001,）、全因心血管死亡（,HR, 0.09; 95% CI, 0.05-0.19; P0.001,）及全因死亡（,HR, 0.20; 95% CI, 0.15-0.31; P0.001,）风险。,56,INDEPENDENT DIALYSIS研究显示司维拉姆显,2015,年,CJASN,最新荟萃分析发现，,同钙剂相比，司维拉姆显著降低全因死亡风险达,46%,Patel L, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 Dec 14.,一项荟萃分析检索,MEDLINE,及,Cochrane,临床研究注册中心中对比含钙磷结合剂与司维拉姆的,RCT,，共纳入,25,项研究，,4770,例患者（,88%,为血透患者）。观察终点包括：患者水平终点（全因死亡率、心血管事件和死亡率、住院及不良事件）、中间终点（血管钙化和骨改变）和生化终点（血磷,/,血钙,/PTH,血脂水平和高钙血症发生率）。,结果发现，与含钙磷结合剂相比，司维拉姆显著降低全因死亡风险。,RR,：,0.54,（,95%CI,：,0.32,0.93,）,57,2015年CJASN最新荟萃分析发现，同钙剂相比，司维拉姆,目前我国在,CKD-MBD,的管理中存在诸多问题，,慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导,基于我国现状制定，为,CKD-MBD,的管理给予了重要指导,CKD-MBD,的管理可从纠正矿物质代谢异常出发。多个指南建议应优先管理高磷血症,司维拉姆是全新非钙非金属的磷结合剂，有效降低血磷的同时显著延缓钙化进展，降低死亡风险,总结,58,目前我国在CKD-MBD的管理中存在诸多问题，慢性肾脏病矿,