《临床药理学》临床药物代谢动力学--课件

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diffusion）,（二）滤过,（三）易化扩散（,passive diffusion）,药物通过细胞膜的方式：（一）简单扩散（simple diff,外,内,简单扩 散,载体转运,膜孔滤过,外内简单扩 散载体转运膜孔滤过,一、被动转运,(passive transport),指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运,特点：,不需要载体,不消耗能量,转运时无饱和现象,不同药物同时转运时无竞争性抑制现象,当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平,一、被动转运(passive transport),影响跨膜转运的药物理化性质：,（,1,）分子量,（,2,）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。,（,3,）解离性,离子障（,ion trapping）,是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。,影响跨膜转运的药物理化性质：,弱酸或弱碱药物的解离,Handerson-Hasselbalch,公式,以弱酸药物为例,HA,H,+,K,a,+,A,-,HA,K,a,=,A,-,H,+,当,pH = pK,a,时，,HA = A,-,10,pH-pK,a,=,HA,A,-,log,HA,A,-,pK,a,=,pH,pKa,即弱酸性或弱碱性药物在,50%,解离时的溶液,pH,值。,弱酸或弱碱药物的解离Handerson-Hasselbalc,例：丙磺舒的,pKa=3.4,胃液,pH=1.4,血液,pH=7.4,=,10,1.4-3.4,=,离子型,非离子型,100,1,离子型,非离子型,=,10000,1,10,pH-pKa,=,离子型,非离子型,离子型,非离子型,10,7.4-3.4,=,离子型,非离子型,10,pH-pKa,=,离子型,非离子型,例：丙磺舒的pKa=3.4 =1,50,0,20,100,-2,-1,1,2,-3,3,B,HA,pH-pK,a,高,pH,低,pH,分子型药物浓度,（%）,50020100-2-112-33BHApH-pKa高pH,二、主动转运（,active transport）,是药物以,载体,及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。,载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。,二、主动转运（active transport）,三、膜动转运,1.,胞饮（,pinocytosis,）,2.,胞吐（,exocytosis,）,三、膜动转运1.胞饮（pinocytosis）,2.2 药物的体内过程,药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：,吸收（,a,bsorption）,分布（,d,istribution）,代谢（,m,etabolism）,排泄（,e,xcretion）,简称,ADME,系统,转运,转化,2.2 药物的体内过程 药物从进入机体至离开机体，,一、吸收（,absorption）,指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。,途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。,吸收速度：,首关消除,（first-pass elimination）,吸入,舌下,直肠,肌注,皮下,口服,透皮,吸入,舌下,直肠,肌注,皮下,口服,药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。,一、吸收（absorption）指药物自给药部位向血液循环中,影响吸收的因素：,理化因素,分子量、脂溶性、解离度、药物,pH。,胃肠血流量,溶解度及溶解速率,影响吸收的因素：,指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。,公式为：,AUC,（血管内给药）,AUC,（血管外给药）,100,%,绝对生物利用度,F =,相对生物利用度,F=,F =,A,D,100%,生物利用度,(bioavailability, F),AUC,（标准药）,AUC,（受试药）,100%,体内药物总量,给药量,指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药,生物等效性（,bioequivalence）,指实验药品和参比药品在相同的试验条件下，以相同剂量给药，其活性成分吸收程度和速度无差异。,药学等效性（,pharmaceutical equivalence）,治疗等效性（,therapeutic epuivalence）,两药品含相同量的同一活性成分，有相同剂型，符合同样或可比较的质量标准则认为它们药学等效,两制剂含相同活性成分，有相同剂型，并且临床显示具有相同安全性和有效性则认为两药治疗等效,生物等效性（bioequivalence） 指实验药,二、分布（,distribution）,分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。,影响因素：,理化性质（药物的酸碱度及体液的,pH）,与血浆蛋白结合,机体的各种屏障,血脑屏障（,blood-brain-barrier）,胎盘屏障（,placental barrier）,血眼屏障（,blood-eye-barrier,）,亲和力,二、分布（distribution） 分布是药物自血,与血浆蛋白的结合,清蛋白、,-,球蛋白、酸性白蛋白等。,游离型,（,free drug）,结合型,（,bound drug,）,发挥药理作用,跨膜转运,代谢排泄,暂时的贮库,与血浆蛋白的结合清蛋白、-球蛋白、酸性白蛋白等。游离型结合,药物作用部位,代谢,给,药,部,位,游离型药物,血浆蛋白,结合型药物,结合物,代谢物,血液,组织,药物作用部位代谢给游离型药物血浆蛋白结合型药物结合物代谢物血,三、代谢（生物转化）,(一,),药物的代谢作用,代谢,是指药物在体内发生的化学变化,(二,),药物代谢的步骤,相反应,氧化、还原、水解,相反应,结合,三、代谢（生物转化）(一)药物的代谢作用,（三）转归,1.失活,（,inactivation,）,2.活化,（,activation,）,3.仍保持活性，强度改变,（三）转归,代 谢,I,相,II,相,药物,结合,药物,无活性,活性,或,结合,结合,药物,亲脂,亲水,排泄,代 谢I相II相药物结合药物无活性 活性或结合结合药物,（四）细胞色素,P,450,单氧化酶系,专一性酶,AChE COMT MAO,非专一性酶,肝脏微粒体混合功能酶系统，主要的酶为,细胞色素,P-450（cytochrome P-450,CYP）,家族 亚家族 酶个体,CYP2 CYP2C CYP2C19,在人类肝中与药物代谢有关的,P-450,为,CYP3,和,CPY2C，,约有1/3的药物是被,CYP3A4,所代谢。,（四）细胞色素P450单氧化酶系专一性酶,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2,（五）,药物代谢酶的特点：,1.,专一性低,2.,个体差异较大,3.,可被某些药物诱导或抑制,（五）药物代谢酶的特点：1.专一性低,药物代谢酶的诱导与抑制,酶诱导剂,(,enzyme inducer),能够增强酶活性的药物,酶抑制剂,(,enzyme inhibiter),能够减弱酶活性的药物,自身诱导作用,药物代谢酶的诱导与抑制,四、排泄（,excretion）,排泄,是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。,1,肾脏排泄,三种方式：,肾小球滤过,(,glomerular filt-ration),肾小管主动分泌,(,active tubule secretion),竞争性抑制,肾小管被动重吸收,(,passive tubule reabsorp-tion),四、排泄（excretion） 排泄是指药物及,肾小球滤过,肾小管重吸收,肾小管分泌,肾小球滤过肾小管重吸收肾小管分泌,弱酸性药物,弱碱性药物,乙酰水杨酸,吗啡,头孢噻啶,哌替啶,呋塞米,氨苯蝶啶,青霉素,多巴胺,噻嗪类利尿药,一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物,和弱碱性药物,弱酸性药物,2.胆汁排泄,（,1）胆汁浓度高,（2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成,肝肠循环（,hepato-enteral circulation）,使药物作用时间延长。,3.其他途径,乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等,2.胆汁排泄,胆汁排泄,肝肠循环,胆汁排泄,2.3 药物代谢动力学的一些基本概念,2.3 药物代谢动力学的一些基本概念,一、药物浓度-时间曲线,给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为,药物浓度-时间曲线图（,concentration-time curve）,，,简称浓度-时间曲线或,时量曲线,。,一、药物浓度-时间曲线,中毒浓度,血,药,浓,度,（%）,2,（Tmax）,有效浓度,时间（,T）,1,6,4,3,8,7,0,5,9,（Cmax）,中毒浓度血2有效浓度时间（T）164387059（Cmax）,时 间,血浆药物浓度 (,mg/L),口 服,静脉注射,一次给药,时 间血浆药物浓度 (mg/L)口 服静脉注射一次给药,时间（,h）,AUC,曲线下面积,Area under curve,血,药,浓,度,（%）,时间（h）AUC曲线下面积Area under curve血,二、药物的转运速率与药物消除动力学,1.被动转运速率,积分,C,t,=,C,0,e,-,kt,X,C,h,C,l,dC,dt,=,KDS,=,kC,dC,dt,logC,t,=,k,2.303,t,+,logC,0,二、药物的转运速率与药物消除动力学1.被动转运速率积分Ct=,血药浓度,C,0,2,1,3,t,4,0,t,0,血药浓度,logC,k,斜率,=-,2.303,一 级 动 力 学 的 时 量 曲 线,血药浓度C0213t40t0血药浓度logCk斜率=-2.3,一级消除动力学(,First,order,elimination kinetics,),体内药物在单位时间内消除的百分率不变,也称,定比消除,。,一级消除动力学(First order eliminati,一级消除动力学特点：,(1),药物以恒比方式消除,(2) t,1/2,是固定值, t,1/2,=0.693/k,(3),以,C,为纵坐标，时量关系曲线为曲线；,logC,为纵坐标，时量关系曲线为直线,(4),机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消除能力有余,一级消除动力学特点：,2.主动转运速率,=,dC,dt,K,m,+,C,V,max,C,当,K,m,C,时，则,C,V,max,dC,dt,=,K,m,当,C, K,m,时，则,dC,dt,=,V,max,dC,dt=- k,dC,dt=- kC,C,t,=C,0,- kt,2.主动转运速率=dCdtKm+CVmax C当 Km,血药浓度,C,0,2,1,3,t,4,0,t,0,血药浓度,logC,零 级 动 力 学 的 时 量 曲 线,血药浓度C0213t40t0血药浓度logC零 级 动 力,指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除。,零级消除动力学,(,Z,ero order,elimination kinetics),指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，,零级消除动力学特点：,(1),药物以恒量的方式消除,(2) t,1/2,不固定，与,C,0,值有关，,(3),以,C,为纵坐标，时量关系曲线为直线；,logC,为纵坐标，时量关系曲线为曲线,(4),机体对药物的消除以主动转运方式，反映机体对药物的消除能力不足,0.5,C,o,k,t,1/2,=,零级消除动力学特点：0.5 Cok t1/2=,一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。,一级动力学消除的药物,t,1/2,=0.693/k,零级动力学消除的药物,t,1/2,=0.5C,0,/k,三、半衰期（,half-life,t,1/2,）,logC,t,=,k,2.303,t,+,logC,0,C,t,=C,0,- kt,三、半衰期（half-life,t1/2）logCt =,每隔一个,t,1/2,药物在体消除的量,每隔一个,t,1/2,给药,C,0,药物在体内累积量：,C,t,= C,0,(1/2),n,C,t,= C,0,1-,(1/2),n,每隔一个t1/2 药物在体消除的量 Ct = C0,半衰期数 一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量,1 100%0.5=50% 50%,2 100%(0.5),2,=25% 75%,3 100%(0.5),3,=12.5% 87.5%,4 100%(0.5),4,=6.25% 93.5%,5 100%(0.5),5,=3.125% 96.5%,6 100%(0.5),6,=1.56% 98.4%,7 100%(0.5),7,=0.78% 99.2%,半衰期数 一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量,半衰期数 一次用药体内存留量,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,时间 （半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（% 稳态）87.5,四、房室概念和房室模型,四、房室概念和房室模型,五、表观分布容积,表观分布容积（,apparent volume of distribution,V,d,）,是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以,L,或,L/kg,表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。,V,d,=,A(,体内药物总量，,mg,),C,(,血浆药物浓度，,mg/L),五、表观分布容积表观分布容积（apparent volume,判断药物在内体的分布状况：,V,d,=4L,血浆容积,V,d,=20L,细胞外液,V,d,=40L,细胞内、外液,V,d,=100L,集中分布于某一器官,血浆,4L,细胞间液,20L,细胞内液,40L,判断药物在内体的分布状况：血浆4L,六、清除率,(,Clearance),来自生理学肌酐清除率的概念,单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能,单位：,L/h,或,ml/min,CL=CL,肾脏,CL,肝脏,CL,其它,计算公式：,CL = A/AUC,六、清除率 (Clearance),七、多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度,1.按照一级消除动力学的规律，连续给药,5,个,t,1/2,血浆中药物浓度达到稳态浓度（,C,SS,）。,2.达到,C,SS,时，给药速度与消除速度相等。,3.,C,SS,可用单次给药的,AUC,(,g,h /L,),计算：,4.静脉滴注给药，速度为,R，,达到,C,SS,时，,R,与消除速度相等：,R= A,SS,k （,A,SS,=C,SS,V,d,）,AUC,（单剂量）,C,SS,=,七、多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度1.按照一级消除动力学,多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度,5.多次静脉注射时，一次剂量为,D，,给药间隔时间为, ：,D/,=C,SS,V,d,K,= C,SS,V,d,0.693/ t,1/2,6.为使体内血药浓度迅速达到,C,SS,，,可首次剂量加倍（,loading dose）。,多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度5.多次静脉注射时，一次剂,临床药理学临床药物代谢动力学-课件,临床药理学临床药物代谢动力学-课件,临床药理学临床药物代谢动力学-课件,临床药理学临床药物代谢动力学-课件,常见的药物代谢酶 与临床合理用药,常见的药物代谢酶 与临床合理用药,氧化代谢酶,CYP1A2,茶碱,3-,甲基黄嘌呤,CYP1A2,氯氮平,去甲氯氮平,CYP1A2,氧化代谢酶CYP1A2茶碱3-甲基黄嘌呤CYP1A2氯氮平去,CYP1A2,底物,茶 碱,氯 氮 平,米 帕 明,咖 啡 因,对 乙 酰 氨 基 芬,CYP1A2底物茶 碱氯 氮 平米 帕 明咖 啡 因对 乙,CYP1A2,抑制剂,西米替丁,环丙沙星,红霉素,氟哌酸,CYP1A2抑制剂西米替丁环丙沙星红霉素氟哌酸,氧化代谢酶,CYP2C9,S-,布洛芬,S-2-,羟基布洛芬,CYP2C9,CYP2C9,S-3-,羟基布洛芬,甲苯磺丁脲,4-,羟基甲苯磺丁脲,CYP2C9,氧化代谢酶CYP2C9S-布洛芬S-2-羟基布洛芬CYP2C,CYP2C9,底物,甲苯磺丁脲,苯妥英,S-,华法林,非甾体抗炎药,双氯芬酸,布洛芬,氯诺昔康,诱导剂：利福平,抑制剂：奥美拉唑,CYP2C9底物甲苯磺丁脲苯妥英S-华法林非甾体抗炎药双氯芬,氧化代谢酶,CYP2C19,奥美拉唑,4-,羟基甲苯磺丁脲,CYP2C19,氧化代谢酶CYP2C19奥美拉唑4-羟基甲苯磺丁脲CYP2C,CYP2C19,底物,苯妥英,地西泮,米 帕 明,普萘洛尔,CYP2C19底物苯妥英地西泮米 帕 明普萘洛尔,CYP2C19,诱导剂,利福平,泼尼松,巴比妥,CYP2C19诱导剂利福平泼尼松巴比妥,CYP2C19,抑制剂,西米替丁,奥美拉唑,酮康唑,CYP2C19抑制剂西米替丁奥美拉唑酮康唑,氧化代谢酶,CYP2D6,普罗帕酮,5-,羟基普罗帕酮,CYP2D6,氧化代谢酶CYP2D6普罗帕酮5-羟基普罗帕酮CYP2D6,CYP2D6,底物,地昔帕明,氟哌啶醇,普萘洛尔,美沙酮,CYP2D6底物地昔帕明氟哌啶醇普萘洛尔美沙酮,CYP2D6,抑制剂,西米替丁,氟哌啶醇,酮康唑,丙磺舒,CYP2D6抑制剂西米替丁氟哌啶醇酮康唑丙磺舒,CYP2D6,诱导剂,地塞米松,利福平,CYP2D6诱导剂地塞米松利福平,氧化代谢酶,CYP3A4,特非那定,非索非那定,CYP3A4,辛伐他汀,3-,羟基辛伐他汀,CYP3A4,3,，,5-,二羟二醇辛伐他汀,6-,外甲烯辛伐他汀,CYP3A4,CYP3A4,氧化代谢酶CYP3A4特非那定非索非那定CYP3A4辛伐他汀,CYP3A4,底物,苯二氮卓类,红霉素,二氢吡啶类,环孢素,维拉帕米,CYP3A4底物苯二氮卓类红霉素二氢吡啶类环孢素维拉帕米,CYP3A4,抑制剂,酮康唑,西米替丁,红霉素,克拉霉素,维拉帕米,氟哌酸,CYP3A4抑制剂 酮康唑西米替丁红霉素克拉霉素维拉帕米氟哌,CYP3A4,诱导剂,巴比妥,卡马西平,地塞米松,苯妥英,利福平,CYP3A4诱导剂 巴比妥卡马西平地塞米松苯妥英利福平,酯 酶,班布特罗,特布他林,胆碱酯酶,琥珀酰胆碱,胆碱酯酶,琥珀酰单胆碱,琥珀酸,胆碱,胆碱酯酶,酯 酶班布特罗特布他林胆碱酯酶琥珀酰胆碱胆碱酯酶琥珀酰单胆碱,UDP-,葡萄糖醛酸转移酶,吗啡,吗啡,-3-,葡萄糖醛酸,葡萄糖醛酸转移酶,吗啡,-6-,葡萄糖醛酸,UDP-葡萄糖醛酸转移酶吗啡吗啡-3-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸转,N-,乙酰基转移酶,异烟肼,乙酰异烟肼,N-,乙酰基转移酶,N-乙酰基转移酶异烟肼乙酰异烟肼N-乙酰基转移酶,谷胱甘肽,-S-,转移酶,对乙酰氨基酚,半胱氨酸结合物,氧化,谷胱甘肽,-S-,转移酶,水解,谷胱甘肽-S-转移酶对乙酰氨基酚半胱氨酸结合物氧化谷胱甘肽-,影响药物代谢的因素及其临床意义,一、,CYP450,诱导和抑制,二、肝功能损伤,三、首过代谢,四、活性代谢物,五、前药,六、新生儿药物代谢,七、饮食对药物代谢的影响,影响药物代谢的因素及其临床意义一、CYP450诱导和抑制,Thanks,Thanks,