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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,辅助化疗在老年大肠癌的价值及应对策略,李心翔,复旦大学附属肿瘤医院大肠外科,. . .,辅助化疗在老年大肠癌的价值及应对策略 .,1,老年大肠癌患者流行病学,老年大肠癌,发病率,逐渐上升,大肠癌老年患者,构成比例,升高,可能原因：,人口老龄化,期望寿命延长,医疗技术水平的提高,营养、社会支持系统的发展,生活方式的改变,. . .,老年大肠癌患者流行病学 .,2,大肠癌年龄构成比,0.0%,1%,5%,14%,21%,31%,25%,3%,美国国家癌症数据库,(NCDB)2000-2007,. . .,大肠癌年龄构成比0.0%1%5%14%21%31%25%3%,3,上海市区大肠癌,70,岁构成比变化,1990,1998,2006,2002,. . .,上海市区大肠癌70岁构成比变化19901998200620,4,老年大肠癌流行病学,的变化趋势,越来越接近西方发达国家,70-80,岁大肠癌构成比接近,上海,38.3%,，美国,31%,80,岁以上更高龄的患者将进一步增加,上海：,18.5%,，,美国,28%,. . .,老年大肠癌流行病学的变化趋势 .,5,老年大肠癌患者存在的问题,合并症多,社会心理压力，排斥化疗,临床试验将,75-80,岁以上老年人排除,. . .,老年大肠癌患者存在的问题合并症多 .,6,老年人大肠癌术后辅助治疗,缺乏足够的临床研究,缺乏足够的临床数据（安全性和有效性）,缺乏足够的前瞻性临床结果,. . .,老年人大肠癌术后辅助治疗缺乏足够的临床研究 .,7,单药化疗在老年结肠癌辅助化疗的价值,荟萃分析：,7,个前瞻性临床研究,5,个研究,5-Fu/CF,2,个研究,5-Fu/,左旋咪唑,共,3351,例,II-III,期结肠癌患者，,70,岁,506,例 ，占,15%,Sargent et al. NEJM 2001,. . .,单药化疗在老年结肠癌辅助化疗的价值荟萃分析：Sargent,8,有效性,亚组分析,70,患者,vs 70,患者：五年,DFS/OS,获益相似,五年后的,OS,：,70,患者降低：其他原因死亡,. . .,有效性亚组分析 .,9,单药化疗在老年结肠癌辅助化疗的价值,卡培他滨在结肠癌辅助化疗的价值（,X-ACT,）,1987,例,III,期结肠癌患者,397,例（,19%,）患者,70,岁,结论：,卡培他滨单药方案的有效性,疗效在,70,岁以上的老年患者中同样存在,Twelves et al: NEJM 2005,. . .,单药化疗在老年结肠癌辅助化疗的价值卡培他滨在结肠癌辅助化疗的,10,70,岁以上患者,3,度以上不良反应,. . .,70岁以上患者3度以上不良反应 .,11,卡培他滨单药患者不同年龄组,3,度以上不良反应,. . .,卡培他滨单药患者不同年龄组3度以上不良反应 .,12,75,岁及以上老年大肠联合化疗,四个大型随访数据库病例：,the SEER program cancer registry (SEER-Medicare),the New York State Cancer Registry(NYSCR),the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Outcomes Database,the Cancer Care Outcomes Research & Surveillance Consortium (CanCORS),病例：,75,岁，,III,期结肠癌,J Clin Oncol 30:2624-2634,. . .,75岁及以上老年大肠联合化疗四个大型随访数据库病例：J Cl,13,病例特征,病例：,5489,例,未化疗：,3096,（,56.4%,）,5-Fu,类单药化疗：,1530,（,27.9%,）,奥沙利铂联合化疗：,800,（,14.6%,）,未明确化疗方案：,63,（,1.1%,）,. . .,病例特征病例：5489例 .,14,年龄,vs,化疗方案,年龄,vs,化疗比例,年龄,vs,奥沙利铂联合化疗,SEER Database,. . .,年龄 vs 化疗方案年龄 vs 化疗比例年龄 vs 奥沙利铂,15,高龄患者：不化疗,vs,辅助化疗,SEER Database,辅助化疗能够显著改善总生存时间,HR,：,0.60 95%CI 0.53-0.68,. . .,高龄患者：不化疗 vs 辅助化疗SEER Database辅,16,单药化疗,vs,联合化疗,奥沙利铂联合化疗较单药化疗具有显著改善总生存的趋势,Matched HR,：,0.84,，,95%CI 0.69-1.04,. . .,单药化疗 vs 联合化疗奥沙利铂联合化疗较单药化疗具有显著改,17,70,岁以上老年,大,肠癌患者辅助化疗的疗效与,70,岁以下患者相当,联合化疗较单药化疗具有更高的有效性,老年患者辅助化疗价值,. . .,70岁以上老年大肠癌患者辅助化疗的疗效与70岁以下患者相当,18,安全性（,III,度以上毒性）,P=0.37,. . .,安全性（III度以上毒性）P=0.37 .,19,CINV,对病人生活质量影响,轻微 ：不适感,严重 ：脱水、电解质紊乱、营养不良、,胃肠道粘膜撕裂出血,治疗依从性降低,治疗贻误,中止有效治疗,. . .,CINV对病人生活质量影响轻微 ：不适感 .,20,重视止吐,-,患者最担心的化疗不良反应,奥沙利铂、伊立替康、环磷酰胺、阿霉素等化疗药物（致吐风险可高达,90%,及以上）,患者消化道不堪重负，呕吐难以承受,. . .,重视止吐-患者最担心的化疗不良反应 .,21,止吐药物的机理和分类,呕吐机制是复杂，多途径的，所以尚无哪一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护,。,多巴胺受体拮抗剂,5-HT3,受体拮抗剂,多巴,-5-HT3,受体拮抗剂,P物质（,NK1,）受体拮抗剂,吩噻嗪类,丁酰苯类,昂丹司琼,格拉司琼,托烷司琼,多拉司琼,雷莫司琼,阿扎司琼,帕洛诺司琼,第二代,甲氧氯普胺,阿瑞吡坦,福沙吡坦,沃氟匹坦,卡索匹坦,第一代,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006.,. . .,止吐药物的机理和分类呕吐机制是复杂，多途径的，所以尚无哪一种,22,防治,CINV,的划时代药物,5-HT3 RA,% free from emesis,. . .,防治CINV的划时代药物% free from emesis,23,独特构型,新型变构性拮抗剂,特有新结合位点,半衰期长,高选择性,强效性,受体高亲和力,长效性,受体内陷作用,药物相互作用小,阻断,P,物质的作用,5-HT,3,拮抗剂的新突破,帕洛诺司琼,. . .,独特构型新型变构性拮抗剂5-HT3拮抗剂的新突破帕洛诺司,24,经典结合位点,止若特有新结合位点,5-HT,3,受体,3D,构型,诱发,5-HT,3,受体内陷，受体结合位点减少,54%,，从而发挥长效拮抗作用,与,5-HT,3,受体结合,止若,3D,构型,独特的非吲哚三环骨架和特有的新结合位点赋予帕洛诺司琼独特的临床优势,独特分子构型和结合位点,. . .,经典结合位点止若特有新结合位点5-HT3受体3D构型诱发5-,25,昂丹司琼和格拉司琼,帕洛诺司琼,分类,5-HT,3,竞争性拮抗剂,5-HT,3,变构性拮抗剂,结合位点,1,个经典结合位点,2,个结合位点,结合方式,单纯两分子结合,变构结合,协同作用,无,正协同反应（位点亲和力彼此增强）,受体功能,与受体分离后受体功能立刻恢复,既使与受体分离仍长效抑制,受体数量,不变,减少,54%(,受体内陷,),分子水平的差异决定了帕洛诺司琼独有的临床特征,. . .,昂丹司琼和格拉司琼帕洛诺司琼分类5-HT3竞争性拮抗剂5-,26,超长的半衰期,帕洛诺司琼是第二代长效,5-HT,3,受体拮抗剂,与第一代短效,5-HT,3,受体拮抗剂相比半衰期明显延长,.,帕洛诺司琼延长的半衰期没有增加不良反应的持续时间,.,托烷司琼,. . .,超长的半衰期帕洛诺司琼是第二代长效5-HT3受体拮抗剂, 与,27,帕洛诺司琼具有,5-HT,3,受体的高度选择性,(pK,i,= 10.4),，与其他受体亲和力无或很小,(pK,i, 5.9),因而不干扰其他,5-HT,亚型、多巴胺、毒蕈碱和组胺受体，导致最小的毒副作用。,药物,5-HT,3,受体亲和力,(pK,i,),帕洛诺司琼,10.4,托烷司琼,8.81,格拉司琼,8.42,昂丹司琼,8.07,与,5-HT,3,受体,高亲和力,与,5-HT,3,受体,高选择性,Wong EH, et al. Br J Pharmacol. 1995;114 (4):851-9.,帕洛诺司琼具有最高的,5-HT,3,受体亲和力，其亲和力是昂丹司琼的约,100,倍，是格拉司琼的约,30,倍。,. . .,帕洛诺司琼具有5-HT3受体的高度选择性(pKi = 10.,28,药理药代小结,帕洛诺司琼,独有的三环骨架和刚性立体结构,纯手性药物,变构性拮抗剂,与,5-HT,3,受体的,高亲和力,与,5-HT,3,受体的,高选择性,优越的药代动力学,超长的半衰期,(40h),药物代谢稳定性高,药物相互作用小,强效,长效,高安全性,低剂量,老年,儿童,心血管疾病患者,. . .,药理药代小结帕洛诺司琼独有的三环骨架和刚性立体结构与5-HT,29,急性,CINV,的防治,一项关于,5-HT,3,RAs,防治急性期,CINV,的,Meta,分析,K. Jordan,et al. Support Care Cancer 2007,15: 10231033,A meta-analysis comparing the efficacy of four 5-HT,3,RAs for acute chemotherapy-induced emesis,. . .,急性CINV的防治一项关于5-HT3RAs防治急性期CINV,30,帕洛诺司琼是急性恶心呕吐防治最佳选择,Meta,分析,ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216,帕洛诺司琼,一代,5-HT3RA,. . .,帕洛诺司琼是急性恶心呕吐防治最佳选择,31,急性,CINV,的防治,目前国内,单药方案（,PALO,最高,CR,）：,CR=63-69%,双药方案（PAL+DEX）,CR=68-80%,三药方案：,CR=80-90%,胃肠肿瘤患者有激素,使用禁忌症时可考虑,联用胃复安、奥氮平等,. . .,急性CINV的防治目前国内单药方案（PALO最高CR）：CR,32,延迟性,CINV,的防治,. . .,延迟性CINV的防治 .,33,Acute,Delayed,P物质是导致延迟性CINV的主要递质,SEROTONIN,SUBSTANCE P,5-,羟色胺,P,物质,24,小时,. . .,AcuteDelayedP物质是导致延迟性CINV的主要递质,34,Rojas C,JPET, 2010, Vol. 335, No. 2,362-368,帕洛诺司琼对,P,物质有明显抑制作用,预防延迟性,CINV,的可能机制之一,昂丹司琼,格拉司琼,帕洛诺司琼,. . .,Rojas C,JPET, 2010, Vol. 335,35,帕洛诺司琼对延迟性呕吐控制率更优,Meta,分析,ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216,帕洛诺司琼,一代,5-HT3RA,. . .,帕洛诺司琼对延迟性呕吐控制率更优,36,延迟性,CINV,的防治,目前国内,三药方案：,CR=70%,双药方案,（PAL+DEX）,CR=53%,双药方案（,1st 5-HT,3,RAs,+DEX,）：,CR=40,单药方案（,PALO,）：,CR=50%,单药方案（,1st 5-HT,3,RAs,）：,CR=30-50%,. . .,延迟性CINV的防治目前国内三药方案：CR=70%双药方案（,37,止吐,-,从一开始就选对,最新版,NCCN,指南,高度致吐化疗优先,推荐帕洛诺司琼,优先,推荐帕洛诺司琼（,2A,级推荐）,. . .,止吐-从一开始就选对最新版NCCN指南高度致吐化疗优先,38,止吐,-,从一开始就选对,最新版,NCCN,指南,中度致吐化疗优先,推荐帕洛诺司琼,中度致吐化疗,优先,推荐帕洛诺司琼（,2A,级推荐）,. . .,止吐-从一开始就选对最新版NCCN指南中度致吐化疗优先,39,帕洛诺司琼合理应用的前瞻性研究,-,隔日给药,. . .,帕洛诺司琼合理应用的前瞻性研究-隔日给药 .,40,帕洛诺司琼,重复给药,具有更好的,疗效和耐受性。,重复给药方案中尤以,隔日给药,方,案疗效明显优于仅首日给药。,国际：,PALO,重复给药,的探索,帕洛诺司琼多日给药的研究报道,研究者,时间,病例数,给药方案,全程,CR(,完全有效率,),Einhorn LH,2007,41,1,3,5,34.1%,Mattiuzzi GN,2010,143,1-5/1,3,5,31%/35%,Musso M,2010,134,1,4,34%,Giralt SA,2011,73,1-2/1-3,20.8%/20%,Support Care Cancer. 2007 Nov;15(11):1293-300.,Cancer. 2010 Dec 15;116(24):5659-66.,Bone Marrow Transplant. 2010 Jan;45(1):123-7.,Ann Oncol. 2011 Apr;22(4):939-46,.,. . .,帕洛诺司琼重复给药具有更好的国际：PALO重复给药的探索帕洛,41,止若上市后,期临床试验,试验方案简介,研究目的,观察单剂量和多次重复剂量盐酸帕洛诺司琼注射液预防中重度致吐性化疗所致的恶心、呕吐的临床有效性及安全性,研究设计,采用多中心、分层、随机、平行对照研究设计。,42,. . .,止若上市后期临床试验试验方案简介研究目的42 .,42,止若上市后,期临床试验,多剂量组不同时间观察到对于呕吐控制率优于单剂量组,单剂量和多次重复剂量盐酸帕洛诺司琼注射液预防化疗所致恶心、呕吐的临床观察,临床肿瘤学杂志,2012, Vol. 17 No.9 9,790-794,. . .,止若上市后期临床试验多剂量组不同时间观察到对于呕吐控制,43,帕洛诺司琼应该,1,3,5,隔日,给药,. . .,帕洛诺司琼应该1,3,5隔日给药 .,44,小 结,帕洛诺司琼,优于或相当于,第一代,呕吐的全程控制,帕洛诺司琼,明显优于,第一代,急性呕吐,延迟性呕吐,. . .,小 结帕洛诺司琼呕吐的全程控制帕洛诺司琼急性呕吐延迟性呕,45,小结,帕洛诺司琼是第二代长效,5HT,3,RA,，是变构性拮抗剂,，,具有半衰期长，亲和力高的优越机制,隔日使用帕洛诺司琼相较于第一代,5HT,3,RA,显示出更强的全程防治,CINV,的临床疗效,指南推荐：,充分评估患者发生,CINV,的风险,联合地塞米松是防治,CINV,的有效手段,5-HT,3,RAs,，特别是第二代,5-HT,3,RAs,是,CINV,全程防治的主要有效药物,46,. . .,小结帕洛诺司琼是第二代长效5HT3RA，是变构性拮抗剂,46,2003.7.25,上市说明书，不推荐,1,周内重复给药,Dosage for Adults,The recommended dosage of Aloxi is 0.25 mg administered as a single dose approximately 30 minutes before the start of chemotherapy.,Repeated dosing of Aloxi within a seven day interval is not recommended because the safety and efficacy of frequent (consecutive or alternate day) dosing in patients has not been evaluated.,2007.8.30,删除了,1,周内不能重复给药的限制,Dosage for Adults,A single 0.25 mg I.V. dose administered over 30 seconds. Dosing should occur approximately 30 minutes before the start of chemotherapy,2008.2.29,删除了,QT,间期延长警告，,增加了,PONV,适应症,47,帕洛诺司琼使用,. . .,2003.7.25 上市说明书，不推荐1周内重复给药4,47,Thank you!,. . .,Thank you! .,48,
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