药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,西安交通大学第二附属医院药学部,西安交通大学第二附属医院药学部,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,可编辑,*,西安交通大学第二附属医院药学部,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,可编辑,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,西安交通大学第二附属医院药学部,药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用,药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用,渠道部第二季度经营分析,2011月年6,C,ONTENTS,肿瘤个体化医学进展,靶向治疗与药物基因组学,案例分析,总结与展望,1,渠道部第二季度经营分析2011月年6CONTENTS肿瘤个体,肿瘤生物学特征,侵袭性生长与转移,宏 观,恶性增殖与无控生长,细 胞,遗传学表型的改变,分 子,2,肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移宏 观恶性增殖与无控生长细 胞,中国肿瘤发病率和死亡率总体情况,总体肿瘤的发病率和死亡率：,肿瘤发病率：,每10万人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌症。,肿瘤死亡率：,每10万人有181人患癌症死亡；一生中有13%的概率患癌死亡；,每分钟有6人被确诊为癌症，平均每5位癌症患者有3人死亡。,2012年中国肿瘤登记年报,2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。,3,中国肿瘤发病率和死亡率总体情况总体肿瘤的发病率和死亡率：20,目前肿瘤临床用药存在的问题,不同疾病类别药物反应率比较,4,目前肿瘤临床用药存在的问题不同疾病类别药物反应率比较4,目前肿瘤临床用药存在的问题,Cancer Type,Breast,Colon,NSCLC,Esophagus,Stomach,Melanoma,Response Rate,Median Duration of Response,Median Survival,25-55%,6-12 months,24-36 months,25-35%,6-8 months,12-18 months,20-30%,4-6 months,6-9 months,30-50%,4-6 months,6-9 months,20-30%,4-6 months,6-9 months,15-25%,4-6 months,6-9 months,Pancreas,15-25%,3-5 months,6-9 months,Liver(Hepatoma),5-15%,2-4 months,6-9 months,Cholangioca,5-15%,2-4 months,6-9 months,不同肿瘤类别药物疗效比较,5,目前肿瘤临床用药存在的问题Cancer TypeBreast,传统的化疗模式,接受传统化疗的肿瘤患者有效率,有效，部分可能发生严重不良反应,无效,缺点：,对肿瘤细胞的非特异性杀灭,肿瘤细胞的耐药,疗效提高不明显,对某些类型肿瘤疗效差,毒副反应明显,6,传统的化疗模式接受传统化疗的肿瘤患者有效率有效，部分可能发生,肿瘤治疗模式的历史演变,转化医学（分子诊断技术）,2004,年,ASCO,会议,预测：,5-10,年后进入“个体化治疗”时代,2009,年,ASCO,会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角,2011,年,ASCO,会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道,局部治疗时代,化疗时代,个体化治疗时代,第一代,第二代,第三代,7,肿瘤治疗模式的历史演变转化医学（分子诊断技术）2004年 A,个体化治疗概念,给合适的病人、在合适的时候、使用合适的治疗,有效,无害,有效,有害,无效,无害,无效,有害,8,个体化治疗概念给合适的病人、在合适的时候、使用合适的治疗有效,21世纪,肿瘤,治疗策略,-靶向治疗,“寻找与破坏”,（,Seek&Destroy）,“靶向与控制”,（,Target&Control）,靶向治疗：,是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。,优势：,选择性杀灭,更高的疗效,对肿瘤相关分子靶点的特异性作用,对耐药性细胞的杀伤作用,9,21世纪肿瘤治疗策略-靶向治疗 “寻找与破坏”“靶向,一项覆盖了,9,个国家和地区，,1217,例病人的泛亚洲研究表明：没有相关的靶标却接受了靶向治疗，死亡风险将增加,185%,。,新英格兰医学杂志,.2009.9.361(10),对,EGFR,基因突变阳性的非小细胞肺癌患者，不使用,EGFR-TKIs,类药物简直就是“悲剧”。,德克萨斯大学安德森癌症中心，,2011,靶向药物对患者有“选择性”,靶向药物的疗效取决于靶向药物的,自身特性,和肿瘤内是否存在靶向药物作用的,分子靶点及其异常状态,。,10,一项覆盖了9个国家和地区，1217,抗肿瘤靶向治疗模式,诊断,预测疗效,预后评估,基因突变,基因、蛋白表达,有无,类型,位置,效应,有无,水平,效应,分子,内容,临床应用,检测技术,PCR,基因测序,蛋白芯片,核酸杂交,免疫化学,11,抗肿瘤靶向治疗模式诊断预测疗效预后评估基因突变基因、蛋白表达,渠道部第二季度经营分析,2011月年6,C,ONTENTS,肿瘤个体化医学进展,靶向治疗与药物基因组学,案例分析,总结与展望,12,渠道部第二季度经营分析2011月年6CONTENTS肿瘤个体,肿瘤个体化分子靶向治疗,小分子化合物,表皮生长因子受体（,EGFR）抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼等,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼,多激酶抑制剂：索拉非尼,大分子单克隆抗体,抗,EGFR单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗,抗Her-2单抗：曲妥珠单抗,抗CD20单抗：利妥昔单抗,抗血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR）抑制剂：贝伐单抗,其他,13,肿瘤个体化分子靶向治疗小分子化合物13,肺癌与EGFR,EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）,Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）,胞外区,（结合配体）,跨膜区,胞内区,（激酶活性区）,The Oncologist.2007;12:90-98,14,肺癌与EGFR EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI,个体化治疗开始于优势人群,Mitsudomi et al.,Cancer science 2007,亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果较好。,15,个体化治疗开始于优势人群Mitsudomi et al.,疗效差异带来了思考,Environment,Environment,Disease,Disease,Genetics,亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者中大部分存在,EGFR基因突变。,传统筛选模式发生了转变,16,疗效差异带来了思考EnvironmentEnvironmen,EGFR基因型,目前发现,EGFR外显子18-21是最常见的基因突变位点，突变类型有30多种。他们能导致不依赖于配体的EGFR酪氨酸激酶区激活，称为激活突变。激活突变有三种类型：缺失突变、替代突变、复制或插入突变，它们都发生在酪氨酸激酶区域。,17,EGFR基因型目前发现EGFR外显子18-21是最常见,EGFR常见基因突变类型,突变位点,突变类型,结果,外显子,18,单碱基替代（,G719S,、,G719C,）,敏感突变,外显子,19,缺失突变（最常见的是,del E746-A750）,热点突变。突变阳性者对,EGFR-TKI的有效率为70%80%，野生型患者有效率,约,1015%。西方人群突变频率为1015%，东方人群为35%。,外显子,21,单碱基替代（L858R、,L861Q,）,外显子,20,插入,/重叠（L858Q、D761Y、T854A等），T790M单碱基替代突变,耐药突变。T790M突变使空间位阻增大，使,EGFR-TKI,无发与,TK,结合，大大地降低了药物的敏感性。,18,EGFR常见基因突变类型突变位点突变类型结果,不同亚群,EGFR-TKI的疗效明显不同,EGFR基因突变率,100%59.7%35%1015%,NEJ002人群,IPASS人群,中国注册临床,TORCH,药物,吉非替尼,吉非替尼,吉非替尼,厄洛替尼,人群,EGFR M+,腺癌,不或少吸烟,东方非选择人群,西方非选择人群,ORR,73.7%,43%,27%,NA,PFS,10.8月,5.7月,3.3月,2.2月,OS,30.5月,18.8月,10月,8.5月,19,不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同EGFR基因突变率,THANK YOU,SUCCESS,2024/8/8,20,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/8/220,尽早对腺癌患者进行,EGFR突变检测,中国治疗指南和,NCCN、ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测。,20,尽早对腺癌患者进行EGFR突变检测中国治疗指南和NCCN、A,Cetuxamab(,西妥昔单抗,),2004,年获得,FDA,审批资格治疗结直肠癌,Panitumumab,（帕尼单抗）,2005,年,7,月获得,FDA,快速通道审批资格治疗结直肠癌,结肠癌与,Kras、B-raf 基因,21,Cetuxamab(西妥昔单抗)结肠癌与Kras、B-raf,结直肠癌与,Kras基因,K-ras,蛋白是,EGFR,信号传导中关键下游调节因子。,K-ras,基因属,Ras,基因家族，正常时能调控细胞生长路径；发生异常时，导致细胞持续生长并阻止细胞凋亡。在结直肠癌中突变频率为2050%。,研究发现，,K-ras,基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗的治疗产生耐药性。,K-ras,信号通路,22,结直肠癌与Kras基因 K-ras蛋白是EGFR信号传导中关,结直肠癌,K-ras突变,K-ras,常发生密码子,12,、,13,、,61,的突变，其中以,12,号密码子,GGTGTT,最常见。,NCCN 2010,年临床指南中推荐：在接受西妥昔单抗治疗前，进行,KRAS,基因突变检测，可确定患者是否适合接受靶向治疗。,检测靶标,检测结果,临床意义,K-ras,（第,12,、,13,、,61,位突变）,未突变,K-ras,基因正常，药物疗效较好,突变,K-ras,基因突变，产生原发性耐药，药物疗效差,23,结直肠癌K-ras突变K-ras常发生密码子12、13、61,结直肠癌与,B-raf,基因,B-raf,基因为,EGFR,信号通路中位于,K-ras,下游的一个基因，编码,MAPK,通路中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，该酶将信号从RAS传导至MEK，从而参与调控细胞内多项反应。,检测靶标,检测结果,临床意义,B-raf,（,V600E,）,未突变,B-raf,基因正常，未引起原发性耐药，药物疗效较好,突变,B-raf,基因突变，引起原发性耐药，降低药物疗效,研究表明：B-raf基因在恶性黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌等均存在不同比例的突变，在结直肠中的突变频率约为15%左右，主要发生在外显子15上的激活区，该突变可导致患者对抗体类药物如西妥昔单抗产生耐药性。,24,结直肠癌与B-raf基因B-raf基因为EGFR信号通路中位,结肠癌与,K-ras、B-raf 基因,靶向治疗：,帕尼单抗、,西妥昔单抗,其它治疗方式,K-ras或B-raf基因突变,K-ras和B-raf基因,均未突变,K-ras突变可能导致30%40%的转移性大肠癌抗EGFR治疗无效，而B-raf突变则可能造成另外10%15%治疗无效。在启动EGFR抗体靶向治疗前，需同时检测K-ras和B-raf突变。,25,结肠癌与K-ras、B-raf 基因靶向,乳腺癌与,Her2,表皮生长因子受体家族最重要的成员之一,调控肿瘤细胞的增殖、存活、迁移及分化,在,2030%的早期乳腺癌患者中高表达,26,乳腺癌与Her2表皮生长因子受体家族最重要的成员之一26,Her2与曲妥珠单抗（赫赛汀）,以,Her2为靶点的单克隆抗体首个用于乳腺癌临床治疗的分子靶向药物,多项研究表明，赫赛汀的疗效与Her2 mRNA表达水平有关,第44届ASCO会议数据显示：晚期乳腺癌的临床中，Her2 mRNA过表达的患者在接受赫赛汀治疗时有较长的无疾病进展生存期和总生存期。,ASCO：美国临床肿瘤学年会,也是胃癌预后的重要指标，约,16%的胃癌患者为Her2阳性。NCCN指南推荐可用于Her2过表达的转移性胃癌一线治疗,27,Her2与曲妥珠单抗（赫赛汀）以Her2为靶点的单克隆抗体,渠道部第二季度经营分析,2011月年6,C,ONTENTS,肿瘤个体化医学进展,靶向治疗与药物基因组学,案例分析,总结与展望,28,渠道部第二季度经营分析2011月年6CONTENTS肿瘤个体,我院个体化用药服务模式,临床诊断,基因检测,临床药学室给出基因检测报告和用药建议,临床医师根据基因检测报告优化治疗方案,给予患者进行个体化治疗,医师,药师,临床医师满意度高,患者满意度高,29,我院个体化用药服务模式临床诊断基因检测临床药学室给出基因检测,1例肺癌的个体化用药,患者，女，,68岁，肺癌晚期，右侧胸腔积液，冠心病，心绞痛.,吉非替尼,250mg 1次/天,31,1例肺癌的个体化用药患者，女，68岁，肺癌晚期，右侧胸腔积液,吉非替尼显著的临床疗效,6 weeks,吉非替尼,32,吉非替尼显著的临床疗效6 weeks吉非替尼32,患者，女，,49岁，结肠恶性肿瘤术后2年，术后行FOLFOX方案化疗6次。复查提示肝转移。院外行FOLFIRI+西妥昔单抗化疗，疗效不佳。,1例结肠癌的个体化用药,调整治疗方案：FOLFIRI+贝伐珠单抗,33,患者，女，49岁，结肠恶性肿瘤术后2年，术后行FOLFOX方,FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗前和6周期后疗效对比,34,6周期后,该患者使用FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗后疗效较好,FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗前和6周期后疗效对比346周期,渠道部第二季度经营分析,2011月年6,C,ONTENTS,肿瘤个体化医学进展,靶向治疗与药物基因组学,案例分析,总结与展望,35,渠道部第二季度经营分析2011月年6CONTENTS肿瘤个体,最有效的治疗,最经济的治疗,药物基因组学指导的个体化治疗：靶向治疗领域又一里程碑式进步,药物基因组学的发展带来肿瘤治疗的变革,36,最有效的治疗最经济的治疗药物基因组学指导的个体化治疗：靶向治,FDA已修改部分抗肿瘤药物的说明书，并对基因变异对药物的影响给出警告提示。主要包括靶向药物、5-Fu、伊立替康、他莫昔芬、铂类、蒽环类等化疗药物。,遗传变异还决定了药物代谢酶、转运体在不同个体中含量和活性的差异，从而导致不同个体对药物反应的不同。,与传统千篇一律的经验用药相比。根据患者个体的遗传结构差异，实现量“体裁衣式”的个体化用药方式，将成为未来理想的治病模式。,药物基因组学的发展带来肿瘤治疗的变革,37,FDA已修改部分抗肿瘤药物的说明书，并对基因变异对药物的影响,展望-未来就医模式,药物基因组学的研究与发展使患者的遗传药理学信息将以基因芯片形式储存和调用，使得根据每个患者特定的遗传背景来选择药物成为可能。,即患者就医时随身携带一张储存与药物代谢及药物疗效相关的各种基因型资料。医生可根据患者的基因多态性来提供量体裁衣的治疗方案。,从根本上预防药物不良反应的发生，最大限度地减轻患者的痛苦和经济负担。,38,展望-未来就医模式药物基因组学的研究与发展使患者的遗传,THANKS,THANKS,THANK YOU,SUCCESS,2024/8/8,40,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/8/240,