结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件

结直肠的锯齿状病变及其肿瘤结直肠的锯齿状病变及其肿瘤The serrated lesions and related tumors in the The serrated lesions and related tumors in the colon and rectum colon and rectum 四川大学华西医院病理科四川大学华西医院病理科李甘地李甘地2017.4 南京南京结直肠的锯齿状病变及其肿瘤The serrated les1“息肉息肉”（polyppolyp）肠道管腔上皮的增生与脱落失去平衡肠道管腔上皮的增生与脱落失去平衡“息肉息肉”定义为任何粘膜的隆起定义为任何粘膜的隆起有柄（有柄（pedunculatedpedunculated）和广基（）和广基（sessilesessile，无蒂，无蒂）“息肉”（polyp）肠道管腔上皮的增生与脱落失去平衡2结肠的息肉样病变结肠的息肉样病变肿瘤性息肉肿瘤性息肉增生性息肉和锯齿状病变增生性息肉和锯齿状病变腺瘤性息肉（伴有或不伴有异型增生）腺瘤性息肉（伴有或不伴有异型增生）管状腺瘤管状腺瘤管状绒毛状腺瘤管状绒毛状腺瘤绒毛状腺瘤绒毛状腺瘤遗传有关息肉综合征（遗传有关息肉综合征（P-JP-J息肉等）息肉等）非肿瘤性息肉非肿瘤性息肉幼年性息肉幼年性息肉炎性息肉炎性息肉错构瘤性息肉错构瘤性息肉结肠的息肉样病变肿瘤性息肉3Classification of Serrated Colonic Polyps(WHO 2010 modified)Non-dysplastic Serrated PolypsNormal architecture,normal proliferation Microvesiculalr HP Goblet cell HP Mucin-poor HPAbnormal architecture,abnormal proliferation Sessile serrated adenoma/polypsDysplalstic Serrated Polyps Sessile serrated polyp with dysplasia Serrated adenoma（traditional）Conventional adenoma with serrated architectureUnclassifiable serrated polyp(either with or without dysplasia)Classification of Serrated Col420102010年版年版WHOWHO分类分类将传统的增生性息肉类病变列入癌前病变将传统的增生性息肉类病变列入癌前病变称为称为散发性锯齿状息肉散发性锯齿状息肉（sporadic serrated polyps）增生性息肉（增生性息肉（Hyperplastic polyps,HPs）广基锯齿状腺瘤广基锯齿状腺瘤/息肉（息肉（sessile serrated adenoma/polyp,SSA/P）传统锯齿状腺瘤（传统锯齿状腺瘤（traditional serrated adenoma,TSA）建议不再使用巨大增生性息肉，增生性息肉变种，和锯建议不再使用巨大增生性息肉，增生性息肉变种，和锯齿状腺瘤等命名齿状腺瘤等命名广基锯齿状腺瘤和广基锯齿状息肉为同义词广基锯齿状腺瘤和广基锯齿状息肉为同义词不能区分的病变称为不能区分的病变称为“锯齿状病变，不能分类锯齿状病变，不能分类”2010年版WHO分类将传统的增生性息肉类病变列入癌前病变5锯齿状病变的范围定义：上皮呈锯齿或星状排列的上皮性息肉包括：增生性息肉（Hyperplastic polyp,HP）广基（无柄）锯齿状腺瘤/息肉（Sessile serrated adenoma/polyp,SSA/P）传统锯齿状腺瘤（Traditional serrated adenoma,TSA）锯齿状病变的范围定义：上皮呈锯齿或星状排列的上皮性息肉6增生性息肉（增生性息肉（HPHP）占锯齿状病变的占锯齿状病变的75%以上以上分为分为微泡状（微泡状（microvesecular）富于杯状细胞（富于杯状细胞（goblet-cell rich）粘蛋白减少（粘蛋白减少（mucin-poor）共同组织学特点为：共同组织学特点为：隐窝拉长和不同程度的腺腔呈锯齿状隐窝拉长和不同程度的腺腔呈锯齿状隐窝直，增殖细胞位于下隐窝直，增殖细胞位于下1/3锯齿状腺腔位于接近腔面处锯齿状腺腔位于接近腔面处隐窝基底狭窄，由未分化细胞（干细胞）组成，并可见隐窝基底狭窄，由未分化细胞（干细胞）组成，并可见散在的神经内分泌细胞散在的神经内分泌细胞增生性息肉（HP）占锯齿状病变的75%以上7Adenomas and classical Adenomas and classical Hyperplastic polypsHyperplastic polyps近端结肠多见一般小于5mm可以多发Adenomas and classical Hyperpl8增生性息肉（hyperplastic polyp）D.IV型胶原免疫组化染色显示胶原增多增生性息肉（hyperplastic polyp）9增生性息肉的亚型增生性息肉的亚型微泡型（最多见）微泡型（最多见）腺上皮内有小滴状粘液，伴有或不伴有杯状细胞腺上皮内有小滴状粘液，伴有或不伴有杯状细胞锯齿更为明显锯齿更为明显无细胞不典型性无细胞不典型性富于杯状细胞型（少见）富于杯状细胞型（少见）几乎全部细胞为杯状细胞几乎全部细胞为杯状细胞锯齿较为不明显锯齿较为不明显无细胞不典型性无细胞不典型性粘液减少型（罕见）粘液减少型（罕见）粘液减少粘液减少锯齿明显锯齿明显反应性细胞核不典型性反应性细胞核不典型性增生性息肉的亚型微泡型（最多见）10微泡型HPSessile 广基（无柄）微小粘液泡位于胞浆内左半结肠多于右半结肠直径一般小于0.5 cm微泡型HPSessile 广基（无柄）11Hyperplastic polypHyperplastic polyp，microvesicular typemicrovesicular typeHyperplastic polyp，microvesicu12Microvesicular Hyperplastic polypsMicrovesicular Hyperplastic po13Hyperplastic polyp-microvesicularHyperplastic polyp-microvesicularHyperplastic polyp-microvesi14富于杯状细胞型HP广基锯齿不明显隐窝拉长杯状细胞增多富于杯状细胞型HP广基15增生性息肉，富于杯状细胞型增生性息肉，富于杯状细胞型16粘液减少型HP广基粘液分泌减少锯齿明显隐窝扩大腺体上皮细胞小胞浆少粘液减少型HP广基17增生性息肉，粘蛋白减少型增生性息肉，粘蛋白减少型18Hyperplastic PolypsMolecular FeaturesMicrovesicular Goblet cellBraf80%RareKrasRare54%CIMP-high68%RareP53-Hyperplastic PolypsMolecular F19广基锯齿状腺瘤广基锯齿状腺瘤/息肉（息肉（SSA/PSSA/P）扁平，宽，广基隐窝扭曲分化与增殖异常右半结肠多于左半结肠一般直径大于0.5 cm占所有结肠息肉的9%广基锯齿状腺瘤/息肉（SSA/P）扁平，宽，广基20广基锯齿状腺瘤/息肉广基锯齿状腺瘤/息肉21广基锯齿状腺瘤/息肉广基锯齿状腺瘤/息肉22结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件23广基锯齿状息肉/腺瘤 A.锯齿状隐窝含有粘液分泌，B.隐窝基底部扩张C.隐窝基底分支状，L形或者倒T形，D.C图的放大广基锯齿状息肉/腺瘤 A.锯齿状隐窝含有粘液分泌，B.隐窝24结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件25结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件26Sessile serrated adenoma withdysplasiaSessile serrated adenoma with27Sessile serrated adenoma with dysplasia of the colonSessile serrated adenoma with 28锯齿状腺瘤伴有高级别异型增生A.典型锯齿状腺瘤区域与异型增生分界明显B.同AC.高倍显示无异型增生的锯齿状腺瘤腺体D.高倍显示高级别异型增生腺体，上面腺体无异型增生锯齿状腺瘤伴有高级别异型增生29结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件30锯齿状腺瘤癌变A.成角异型腺体侵入粘膜下层B.表面腺体为典型锯齿状腺瘤C.淋巴管内癌栓锯齿状腺瘤癌变31增生性息肉与广基锯齿状腺瘤的鉴别增生性息肉与广基锯齿状腺瘤的鉴别大小一般小于大小一般小于0.5cm分裂相少，仅见于隐窝基底分裂相少，仅见于隐窝基底核异型性在基底部，轻度核异型性在基底部，轻度隐窝扩张（锯齿）见于表面隐窝扩张（锯齿）见于表面胞浆不嗜酸性胞浆不嗜酸性无表面细胞核分层无表面细胞核分层无水平隐窝无水平隐窝表面上皮基底膜胶原带增厚表面上皮基底膜胶原带增厚大小一般大于大小一般大于0.5cm分裂相多，见于隐窝基底和中部分裂相多，见于隐窝基底和中部核异型性中度以上，见于隐窝基底核异型性中度以上，见于隐窝基底和中部和中部隐窝扩张（锯齿）见于基底部和整隐窝扩张（锯齿）见于基底部和整个腺体个腺体胞浆嗜酸性胞浆嗜酸性表面细胞核分层表面细胞核分层可见水平隐窝可见水平隐窝表面上皮基底膜胶原带不增厚表面上皮基底膜胶原带不增厚增生性息肉与广基锯齿状腺瘤的鉴别大小一般小于0.5cm大小一32广基锯齿状腺瘤/息肉（A）和增生性息肉（C）的MUC-6免疫组化染色（B，D），显示隐窝底部增生区的不同 from Modern pathology 广基锯齿状腺瘤/息肉（A）和增生性息肉（C）的MUC-6免疫33结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件34广基锯齿形腺瘤广基锯齿形腺瘤/息肉（息肉（SSA/PSSA/P）占所有结直肠锯齿状病变的占所有结直肠锯齿状病变的15-25%现在被认为是散发性具有微卫星不稳定性（现在被认为是散发性具有微卫星不稳定性（MSI）的癌的前）的癌的前体病变体病变可能也是可能也是CpG岛甲基化所致微卫星不稳定性癌的前体岛甲基化所致微卫星不稳定性癌的前体形态学特点形态学特点增生区细胞的改变导致的正常隐窝结构的彻底改变增生区细胞的改变导致的正常隐窝结构的彻底改变增生区细胞不仅位于隐窝基底，而且到达隐窝的下增生区细胞不仅位于隐窝基底，而且到达隐窝的下1/3，甚至更高，甚至更高，不对称分布不对称分布Ki67染色可很好地显示增生细胞分布染色可很好地显示增生细胞分布隐窝基底扩张呈隐窝基底扩张呈L或倒或倒T字母样，或锚样字母样，或锚样锯齿状腺腔明显，出现在隐窝基底部，而增生性息肉的锯齿状腺锯齿状腺腔明显，出现在隐窝基底部，而增生性息肉的锯齿状腺腔出现在隐窝的腔面腔出现在隐窝的腔面核不典型性轻微，可以出现在隐窝任何区域，包括隐窝顶部核不典型性轻微，可以出现在隐窝任何区域，包括隐窝顶部直管状隐窝可以出现，但不超过直管状隐窝可以出现，但不超过1/3腺体腺体广基锯齿形腺瘤/息肉（SSA/P）占所有结直肠锯齿状病变的135广基锯齿形腺瘤广基锯齿形腺瘤/息肉（息肉（SSA/PSSA/P）SSA/P伴有异型增生（伴有异型增生（dysplasia）该病变伴有该病变伴有MLH1基因甲基化和微卫星不稳定（基因甲基化和微卫星不稳定（MSI）形态学上除了类似传统的腺瘤（细长的富于染色质的细胞核和胞浆嗜碱形态学上除了类似传统的腺瘤（细长的富于染色质的细胞核和胞浆嗜碱性），还可见细胞呈立方状，胞浆嗜酸性，泡状核和明显的核仁，称为性），还可见细胞呈立方状，胞浆嗜酸性，泡状核和明显的核仁，称为“serrated dysplasia”以前称为以前称为“mixed SSA/P-tubular adenomas”较传统腺瘤更加容易进展为癌较传统腺瘤更加容易进展为癌广基锯齿形腺瘤/息肉（SSA/P）SSA/P伴有异型增生（d36SSA/P Diagnosis Interobserver ConcordenceCategoryFirst roundSecond roundThird roundTSA0.810.780.83SSA/P0.450.320.49HP0.520.420.52Overall0.560.470.58Concordance on each category(K value)Am J Surg Pathol 2008,232:30-35SSA/P Diagnosis Interobserver 37传统锯齿状腺瘤（传统锯齿状腺瘤（TSATSA）该术语原来用于所有的伴有锯齿状病变和异性增生的病变该术语原来用于所有的伴有锯齿状病变和异性增生的病变因此，因此，TSATSA，伴有细胞学上异型增生的，伴有细胞学上异型增生的SSA/PSSA/P，和具有锯齿状结构，和具有锯齿状结构的腺瘤均可诊断为的腺瘤均可诊断为TSATSA，造成混乱，因此，造成混乱，因此，WHOWHO分类建议不再使用分类建议不再使用“锯齿状腺瘤锯齿状腺瘤”重新定义的重新定义的TSATSA指：绒毛状生长，上皮细胞有异型增生，但不同指：绒毛状生长，上皮细胞有异型增生，但不同于传统腺瘤的异型增生于传统腺瘤的异型增生以往的以往的“丝状息肉丝状息肉”现在收入现在收入TSATSA，作为一个亚型，作为一个亚型少见，约为少见，约为1%1%传统锯齿状腺瘤（TSA）该术语原来用于所有的伴有锯齿状病变和38传统锯齿状腺瘤（传统锯齿状腺瘤（TSATSA）突出粘膜，无柄，绒毛状突出粘膜，无柄，绒毛状粘膜上皮为高柱状，核呈铅笔状，排列致密，胞浆嗜酸性粘膜上皮为高柱状，核呈铅笔状，排列致密，胞浆嗜酸性分裂相极少见分裂相极少见流产隐窝（流产隐窝（abortive cryptabortive crypt），指未到达粘膜肌的隐窝，又称为），指未到达粘膜肌的隐窝，又称为“异位隐窝异位隐窝”（ectopic cryptectopic crypt）为老化的腺瘤为老化的腺瘤与与SSA/PSSA/P鉴别重要，因为鉴别重要，因为TSATSA与高度与高度MSIMSI无关，而可能与低度无关，而可能与低度MSIMSI有有关关传统锯齿状腺瘤（TSA）突出粘膜，无柄，绒毛状39传统锯齿状腺瘤（TSA）有蒂或者广基嗜酸性胞浆粘液减少左半结肠多于右半结肠大小不一传统锯齿状腺瘤（TSA）有蒂或者广基40Traditional serrated adenomaTraditional serrated adenoma41结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件42结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件43丝状息肉病（filiform polyposis）A.粘膜突起呈手指状B.镜下见粘膜覆盖的具有平滑肌和血管的粘膜下层丝状息肉病（filiform polyposis）44“Filiform”Serrated Adenoma“Filiform”Serrated Adenoma45TSATSA46TSA:molecular featuresBraf30-60%Kras10-27%*APC 5-28%MGMT 17-26%P53 19-20%*associated with HGD and carcinomaTSA:molecular featuresBraf347Molecular Changers in TSA According to Anatomic SiteLocation colonKrasBrafMGMThMLH1APC*1Left(m=79)34.2%*255.7%58.2%51.9%35.4%Right(N=33)15.2%54.6%75.8%66.7%39.4%*1 Methylation *2 P=0.03 Kim et al.AJSP 2010,34(5):667-675Molecular Changers in TSA Acco48Adenoma withserrated architectureAdenoma withserrated architec49增生性息肉病增生性息肉病（Hyperplastic Polyposis）WHO2010WHO2010年分类改为年分类改为锯齿状息肉病锯齿状息肉病定义定义至少有至少有5 5个组织学诊断的位于近端到乙状结肠的增生性个组织学诊断的位于近端到乙状结肠的增生性息肉，其中息肉，其中2 2个直径大于个直径大于10mm10mm或者或者具有任何数量的位于近端到乙状结肠的增生性息肉，病具有任何数量的位于近端到乙状结肠的增生性息肉，病人的直系亲属有增生性息肉病人的直系亲属有增生性息肉病或者或者结肠增生性息肉数量大于结肠增生性息肉数量大于3030个个形态学上主要为形态学上主要为SSA/PSSA/P，少数为，少数为HPsHPs可能有遗传倾向可能有遗传倾向进展为结肠癌可能性增加进展为结肠癌可能性增加增生性息肉病（Hyperplastic Polyposis50锯齿状息肉病A.多个息肉B.典型病变C.无柄锯齿状息肉D.伴有异型增生锯齿状息肉病51关于锯齿状息肉的问题微泡性增生性息肉与广基锯齿状腺瘤/息肉的最少的形态学鉴别诊断标准？mvHP与SSP具有相同的分子生物学改变，但分布定位不同.在SSP病变中可以发现mvHP存在的大片区域仅仅需要一个L形隐窝就可以诊断SSP？大小和定位是否可以帮助mvHP和SSP的诊断？mvHP一般小于5mm，位于左半结肠SSP伴有”dysplasia”的诊断强调在SSP内有异型增生如果在临近的管状腺瘤有异型增生，不应计入关于锯齿状息肉的问题微泡性增生性息肉与广基锯齿状腺瘤/息肉的52关于锯齿状息肉的问题SSP与TSA的关系？二者并无联系，仅仅是命名相似TSA罕见（少于所有结肠息肉的1%），常常位于左半结肠，有独特的形态学MR enzymes retained;often KRAS mutations;development of HGD associated with P53 mutations杯状细胞性增生性息肉（Goblet cell HP）与mvHP无关常常位于远端结肠，罕见有BRAF突变，50%有KRAS突变锯齿状息肉综合征以前称为增生性息肉综合征为多发mvHP和SSP，（generalized methylation）endoscopic surveillance,surgery?关于锯齿状息肉的问题SSP与TSA的关系？53结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件54BRAF V600E expression in serrated lesionsBRAF V600E expression in serra55BRAF V600E突变是结肠锯齿状病变癌变途径中的重要突变近来发现mvHP于SSA/P具有同样的组织学和分子生物学特点，因此也被认为示结直肠癌的癌前病变奥地利维也纳大学用免疫组化方法检测194例结直肠锯齿状病变，其中42例SSA/P，16TSA，136例HP和20例管状绒毛状腺瘤的BRAF V600E突变，同时用分子生物学方法检测BRAF基因15号外显子和KRAS基因的2号外显子突变结果：BRAF V600E阳性SSA/P 42/42 100%TSA 15/16 94%HP 84/136 62%mvHP病例中BRAF v600E表达与锯齿状病变的细胞异型性相关BRAF V600E的免疫组化染色阳性可以提示HP向SSA/P进展，和进一步进展为BRAF V600E突变的结直肠癌Moderm Pathology 2014,27,135-144BRAF V600E突变是结肠锯齿状病变癌变途径中的重要突变56结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件57结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件58结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件59结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件60Gut,2017;66(1):97-106Gut,2017;66(1):97-10661最近的Gut杂志刊登了Bettington等做的一项相关研究（Clinicopathological and molecular features of sessile serratedadenomas with dysplasia or carcinoma.Gut,2017;66(1):97-106）。该课题组首次对大样本（137例）合并异型增生或癌变的锯齿状腺瘤的临床病理及分子学特征进行探索研究，以期更加准确的了解其临床特征以及癌变机制，从而争取做到早期发现，靶向治疗该研究收集患者的临床数据并汇总统计，并对样本进行BRAF、KRAS基因突变及CpG岛甲基化表型（CIMP）的检测，以及对MLH1、p53（可评估抑癌基因TP53突变情况）、p16（由CDKN2A编码，一种肿瘤抑制蛋白）、连环素（表示WNT途径激活）及0-6-甲基鸟嘌呤DNA 甲基转移酶（MGMT，一种错配修复系统中的DNA修复酶）进行免疫组织化学染色最近的Gut杂志刊登了Bettington等做的一项相关62P16 immunostainingP16 immunostaining63Beta-catenin immunostainBeta-catenin immunostain64A MMRD（错配修复缺陷）SSAD；B MMRP（错配修复正常）SSAD，二者形态学均为扁平生长，有锯齿状改变和异型增生；C 和 D为MLH1免疫组化染色，C 有缺失，D 有核表达；E 和 F:P53免疫组化染色，E P53缺失，F P53过度表达A MMRD（错配修复缺陷）SSAD；B MMRP（错配修复65结果锯齿状腺瘤的平均大小为9mm，86.5%的标本位于结肠近端SSAD患者年龄与合并癌变的SSAs患者年龄相仿，但是较单纯SSAs患者大17年92.7%为BRAF突变型，94%表现为CIMPSSAs恶变过程中，根据MLH1表达水平分为MMRD组（74.5%）与错配修复功能正常（mismatch repair proficient，MMRP）组（25.5%）。相比于MMRP组，MMRD组表现为高龄（76.7%/71%；p0.0029）、女性（70%/36%；p0.0008）、近端结肠（91%/72%；P0.02）、CIMP（98%/80%；p0.02）以及缺乏p53（7%/34%；p0.001）等特征锯齿状腺瘤异型增生或癌变区域p16的缺失（43.1%）以及核连环素的表达（55.5%），在两组患者中均为常见结果66该研究可以得出以下结论：合并异型增生或癌变的SSAs直径一般较小（10mm），但稍大于单纯SSAs大部分位于结肠近端，内镜下不易发现大约3/4患者由MMRD途径介导癌变过程尽管发生率较低，但MMRP患者更易进展为侵袭性高的结直肠癌亚型，故亦有重要意义根据上述年龄变化，可以推测SSAs经历一段时间相对较长的无异型增生期（大约17年），而后迅速癌变。其癌变过程涉及MLH1及CDKN2A基因的沉默、WNT途径的激活以及TP53基因的突变因此，努力做到早期发现单纯SSAs并予以完整切除以及清楚了解其癌变过程中涉及的分子生物学机制，从而进行靶向化学治疗，有利于患者预后该研究可以得出以下结论：67Molecular Abnormalities of Colon Polyps and CancerPolyp/cancerCIMPhighMLH1methylationMSIBrafKrasConventional Ad+-+CIN+/-+/-+Cancer Lynch-+-+Cancer CIMP-high+-HP+-+SSA/P+-+-SSA/P with dys+-TSA+-+Rex et al,Am J Gastroterol 2012 Molecular Abnormalities of Col68Serrated Pathway of Colon Cancer:The HypothesisNormalHPMSI-HInvasiveCRCSSA/PBRAFCIMPMSISerrated Pathway of Colon Canc69结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件70结直肠的锯齿状病变及其肿瘤课件71锯齿状息肉的处理增生性息肉增生性息肉（HP）活活检/息肉切除息肉切除术锯齿状腺瘤/息肉（SSA/P）息肉切除术（全部）Adenoma-like surveillance?SSA/P with dysplasia息肉切除术（全部）TSAAdvanced adenoma surveillance?Colectomy for non-complete excisions?锯齿状息肉的处理增生性息肉（HP）活检/息肉切除术锯齿状腺72小结：锯齿状病变锯齿状病变在临床表现，肠镜所见，形态学，免疫组化和分子生物学上均与一般结直肠息肉，腺瘤和腺癌不同HP与SSA/P偶尔有些鉴别困难异型增生与无异型增生诊断重复性更好TSA可能为一组异质性的病变？右半结肠与左半结肠的定位可能比组织学（HP vs SSA/P）更为重要？SSA/P的MSI增高，BRAF基因突变和TSA的Kras突变提示疾病进展小结：锯齿状病变锯齿状病变在临床表现，肠镜所见，形态学，免疫73致谢：RD Odze Brigham and Womens Hospital,Harvard Medical School,Boston,MA致谢：RD Odze Brigham and Women74