晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展课件

晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展一线靶向治疗现状及进展军事医学科学院军事医学科学院军事医学科学院军事医学科学院307307307307医院医院医院医院全军肿瘤中心肺癌科全军肿瘤中心肺癌科全军肿瘤中心肺癌科全军肿瘤中心肺癌科 刘晓晴刘晓晴刘晓晴刘晓晴晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展军事医学科学院307Randomised trials in NSCLC:new agents+platinum1.00.80.60.40.20051015202530MonthsCisplatin/paclitaxelCisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelCarboplatin/paclitaxelSurvival distribution function中位生存中位生存 8-9 月月Schiller JH,et al.N Engl J Med 2019;346:928一线化疗疗效一线化疗疗效进入平台期进入平台期Randomised trials in NSCLC:迫切需要一种效迫切需要一种效/副比理想的新型药物副比理想的新型药物l靶向治疗靶向治疗(Targeted Therapy;Novel Agent)(Targeted Therapy;Novel Agent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体表皮生长因子受体-酪氨酸激酶酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药制药(cytostatic drugs)(cytostatic drugs)迫切需要一种效/副比理想的新型药物靶向治疗(Targeted已进入临床的分子靶向药物已进入临床的分子靶向药物EGFR-TKI(EGFR-TKI(Gefitinib;Erlotinib Gefitinib;Erlotinib )易瑞沙易瑞沙 特罗凯特罗凯EGFREGFR的单抗的单抗-西妥昔单抗（西妥昔单抗（CetuximabCetuximab）VEGFVEGF的单抗的单抗-贝伐单抗（贝伐单抗（AvastinAvastin）CD20CD20的单抗的单抗-美罗华美罗华HER-2HER-2的单抗的单抗-赫赛汀赫赛汀其他其他-格列卫格列卫,索拉非尼索拉非尼,舒尼替尼舒尼替尼,Valcade,Dasatinib,Zactima,ect已进入临床的分子靶向药物EGFR-TKI(Gefiti分子靶向药物在分子靶向药物在NSCLCNSCLC一线治疗中应用一线治疗中应用u靶向药物联合化疗作为一线治疗靶向药物联合化疗作为一线治疗 u多个靶向药物联合作为一线治疗多个靶向药物联合作为一线治疗u靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗u靶向药物单用作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用靶向药物联合化疗作为一分子靶向药物在分子靶向药物在NSCLCNSCLC一线治疗中应用一线治疗中应用u靶向药物联合化疗作为一线治疗靶向药物联合化疗作为一线治疗 多个靶向药物联合作为一线治疗多个靶向药物联合作为一线治疗 靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗 靶向药物单用作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用靶向药物联合化疗作为一分子靶向药物在分子靶向药物在NSCLCNSCLC一线治疗中应用一线治疗中应用uu靶向药物联合化疗作为一线治疗靶向药物联合化疗作为一线治疗靶向药物联合化疗作为一线治疗靶向药物联合化疗作为一线治疗 联合方式联合方式联合方式联合方式:同步联合化疗同步联合化疗同步联合化疗同步联合化疗 序贯或间歇联合化疗序贯或间歇联合化疗序贯或间歇联合化疗序贯或间歇联合化疗 维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗 联合药物联合药物联合药物联合药物:化疗与化疗与化疗与化疗与EGFR-TKIEGFR-TKI 化疗联合化疗联合化疗联合化疗联合VEGFVEGF单抗单抗单抗单抗 化疗联合化疗联合化疗联合化疗联合EGFREGFR单抗单抗单抗单抗 化疗联合多靶点药物化疗联合多靶点药物化疗联合多靶点药物化疗联合多靶点药物 化疗联合其他靶向药物化疗联合其他靶向药物化疗联合其他靶向药物化疗联合其他靶向药物 维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用靶向药物联合化疗作为一进展进展进展进展随随机机TKI+TKI+化疗化疗化疗化疗安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 +化疗化疗化疗化疗单用安慰剂单用安慰剂单用单用单用单用TKITKI(INTACT1,INTACT2;TALENT,TRIBUTE)(INTACT1,INTACT2;TALENT,TRIBUTE)(一一)化疗联合化疗联合EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗NSCLCNSCLC进展进展随TKI+化疗安慰剂+化疗单用安慰剂单用TK结论结论:EGFR-TKI:EGFR-TKI和化疗联合并不增加化疗的疗效和化疗联合并不增加化疗的疗效.结论:EGFR-TKI和化疗联合并不增加化疗的疗效.化疗与化疗与EGFR-TKIEGFR-TKI联合不能增效的可能原因联合不能增效的可能原因l lEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKI将癌细胞同步化于将癌细胞同步化于将癌细胞同步化于将癌细胞同步化于G0-G1G0-G1G0-G1G0-G1期期期期,此阶段癌细胞此阶段癌细胞此阶段癌细胞此阶段癌细胞对化疗不敏感对化疗不敏感对化疗不敏感对化疗不敏感l lEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKI与化疗药物联合存在某些共同获益人群与化疗药物联合存在某些共同获益人群与化疗药物联合存在某些共同获益人群与化疗药物联合存在某些共同获益人群l lEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用与化疗药物存在拮抗的作用与化疗药物存在拮抗的作用与化疗药物存在拮抗的作用两者序贯两者序贯两者序贯两者序贯可能发挥疗效叠加作用可能发挥疗效叠加作用可能发挥疗效叠加作用可能发挥疗效叠加作用先化疗，诱导细胞在先化疗，诱导细胞在先化疗，诱导细胞在先化疗，诱导细胞在M M M M期停滞和凋亡期停滞和凋亡期停滞和凋亡期停滞和凋亡再使用再使用再使用再使用EGFR-TKIsEGFR-TKIsEGFR-TKIsEGFR-TKIs，进一步增强该效应，进一步增强该效应，进一步增强该效应，进一步增强该效应化疗与EGFR-TKI联合不能增效的可能原因EGFR-TKI按中心、分期、病理类型、吸烟否分层按中心、分期、病理类型、吸烟否分层按中心、分期、病理类型、吸烟否分层按中心、分期、病理类型、吸烟否分层治治疗疗后后筛选吉西他滨吉西他滨 1250mg/m2(d1,8);顺铂顺铂 75mg/m2 OR 卡铂卡铂 5AUC(d1);Tarceva 150mg/day(d1527)主要终点主要终点主要终点主要终点:无进展率无进展率无进展率无进展率(CR+PR+SD 8(CR+PR+SD 8(CR+PR+SD 8(CR+PR+SD 8 周周周周)MO18633次要终点次要终点次要终点次要终点:RR+duration;TTP;RR+duration;TTP;RR+duration;TTP;RR+duration;TTP;PFS;OS;PFS;OS;PFS;OS;PFS;OS;安全性安全性安全性安全性 FAST-ACTFAST-ACT：化疗序贯厄洛替尼一线治疗：化疗序贯厄洛替尼一线治疗B/B/期期NSCLCNSCLC患者的随机、双盲患者的随机、双盲期研究期研究安慰安慰剂Tarceva 150mg/day随随随随机机机机11PD吉西他滨吉西他滨+顺铂或卡铂顺铂或卡铂(6周期周期)+安慰剂安慰剂吉西他滨吉西他滨+顺铂或卡铂顺铂或卡铂(6周期周期)+Tarceva(d1527)PD研究研究结束束亚洲洲初治初治IIIb/IV期期 NSCLC(n=150)按中心、分期、病理类型、吸烟否分层治疗疗后筛选吉西他滨 12GC-厄洛替尼厄洛替尼(n=76)GC-安慰剂安慰剂(n=78)皮疹相关事件皮疹相关事件66%35%腹泻腹泻20%15%中性粒细胞减少中性粒细胞减少20%15%贫血贫血8%6%血小板减少血小板减少5%5%恶心恶心3%8%NPR at 8wksNPR at 8wks80.3%80.3%76.9%76.9%CR+PRCR+PR36.8%36.8%24.4%24.4%中位无进展生存时间中位无进展生存时间中位无进展生存时间中位无进展生存时间7.27.2个月个月个月个月5.55.5个月个月个月个月中位生存时间中位生存时间NRNR HR 0.57(95%CI 0.38;0.84),P=0.005P=0.005结论：化疗和间歇厄洛替尼序贯一线治疗晚期结论：化疗和间歇厄洛替尼序贯一线治疗晚期结论：化疗和间歇厄洛替尼序贯一线治疗晚期结论：化疗和间歇厄洛替尼序贯一线治疗晚期NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC应进一步研究应进一步研究应进一步研究应进一步研究FAST-ACTFAST-ACT：化疗序贯厄洛替尼一线治疗：化疗序贯厄洛替尼一线治疗B/B/期期NSCLCNSCLC患者的随机、双盲患者的随机、双盲期研究期研究GC-厄洛替尼 GC-安慰剂皮疹相关事件66%35%腹泻20CALGB 30406CALGB 30406：厄洛替尼：厄洛替尼化疗化疗一线治疗一线治疗,从不从不/曾轻度吸烟曾轻度吸烟,肺腺癌患者肺腺癌患者厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼+紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂 随随机机厄洛替尼厄洛替尼 初治初治从不从不/曾轻度吸烟曾轻度吸烟*IIIb/IV IIIb/IV 期肺腺癌期肺腺癌 PS 01PS 01*从不吸烟：总数从不吸烟：总数从不吸烟：总数从不吸烟：总数 100 100 100 100 支支支支*曾轻度吸烟曾轻度吸烟曾轻度吸烟曾轻度吸烟 ：10 10 10 10 包包包包/年，且停止吸烟年，且停止吸烟年，且停止吸烟年，且停止吸烟1 1 1 1年以上年以上年以上年以上 厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼150mg/day150mg/day150mg/day150mg/day；紫杉醇；紫杉醇；紫杉醇；紫杉醇200mg/m200mg/m200mg/m200mg/m2 2 2 2；卡铂；卡铂；卡铂；卡铂 AUCx6AUCx6AUCx6AUCx6PI:Prof P Jannel正进行，正进行，期随机研究期随机研究l主要终点：主要终点：TTPTTP l次要终点：次要终点：RRRR及及TTP TTP 与与EGFR EGFR 和和K-ras K-ras 突变的关系突变的关系CALGB 30406：厄洛替尼化疗一线治疗,从不/曾轻(二二)化疗联合化疗联合VEGFVEGF单抗一线治疗单抗一线治疗NSCLCNSCLCl抗血管生成治疗是目前最引人瞩目的热点抗血管生成治疗是目前最引人瞩目的热点促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的改善，使更利于药物的传送改善，使更利于药物的传送改善，使更利于药物的传送改善，使更利于药物的传送,从而减少化疗耐药，因此可能从而减少化疗耐药，因此可能从而减少化疗耐药，因此可能从而减少化疗耐药，因此可能使生存时间延长使生存时间延长使生存时间延长使生存时间延长(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC抗血管生成治疗是(二二)化疗联合化疗联合VEGFVEGF单抗一线治疗单抗一线治疗NSCLCNSCLCl针对针对VEGFVEGF的单克隆抗体的单克隆抗体贝伐单抗贝伐单抗(Avastin)(Avastin)是第一个是第一个被证实联合化疗在被证实联合化疗在NSCLCNSCLC中具有生存优势的靶向药物中具有生存优势的靶向药物 (二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC针对VEGF的单Sandler A,NEJM 2019RANDOMISEPaclitaxel 200mg/m2Carboplatin AUC=6q 3 weeks x 6 cyclesPC x 6 cycles+Avastin 15mg/kgq 3 wks to PDAvastin in NSCLC:ECOG 4599 study designlEligibilitynon-squamousno haemoptysisno CNS metastaseslStratification variablesRT vs no RTstage IIIB or IV vs recurrentwt loss 5%vs 5%measurable vs non-measurableSandler A,NEJM 2019RPaclitaxe1.00.80.60.40.20Avastin+CPCP061218243036MonthsProbabilityMedians:10.2,Medians:10.2,12.512.5 52%22%44%17%12 mo.24 mo.HR:0.77(0.65,0.93)p=0.007p=0.007 Avastin significantly improvesoverall survival:E4599Sandler A,NEJM 2019首个证实对此类患者一线治疗中位首个证实对此类患者一线治疗中位首个证实对此类患者一线治疗中位首个证实对此类患者一线治疗中位生存期可超过生存期可超过生存期可超过生存期可超过12121212个月的个月的个月的个月的IIIIII期研究期研究期研究期研究1.0Avastin+CP06 12182430Gemcitabine-cisplatin+/-Avastin in NSCLC:a phase III triallTwo-stage designInitially,210 patients were randomised to one of the three arms(1:1:1)following assessment,1:1 randomisation continues to the CG-alone plus one CG+Avastin armno crossover allowedlCisplatin 80mg/m2 i.v.every 3 weeks;gemcitabine 1,250mg/m2 days 1 and 8 every 3 weekslPrimary endpoint:overall survivallSecondary endpoints include progression-free survival and response ratePreviously untreated,stage IIIb,IV or recurrent NSCLC(n=830)PDPDCG alone 6Avastin 7.5mg/kg every 3 weeks+CG 6Avastin 15mg/kg every 3 weeks+CG 6Gemcitabine-cisplatin+/-Avas晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展课件uu以以以以AvastinAvastinAvastinAvastin为基础的治疗方案（为基础的治疗方案（为基础的治疗方案（为基础的治疗方案（E4599E4599E4599E4599）是第一个可）是第一个可）是第一个可）是第一个可以延长患者中位生存期的治疗方案，超过了既往一以延长患者中位生存期的治疗方案，超过了既往一以延长患者中位生存期的治疗方案，超过了既往一以延长患者中位生存期的治疗方案，超过了既往一年生存率。年生存率。年生存率。年生存率。uu在美国在美国在美国在美国Avastin Avastin Avastin Avastin 已经改变了肺癌一线治疗的策略。已经改变了肺癌一线治疗的策略。已经改变了肺癌一线治疗的策略。已经改变了肺癌一线治疗的策略。(NCCN(NCCN(NCCN(NCCN指南指南指南指南)uuAVAILAVAILAVAILAVAIL是以顺铂为基础的两药联合化疗是以顺铂为基础的两药联合化疗是以顺铂为基础的两药联合化疗是以顺铂为基础的两药联合化疗Avastin Avastin Avastin Avastin，如果患者总生存获益，该研究结果有望使如果患者总生存获益，该研究结果有望使如果患者总生存获益，该研究结果有望使如果患者总生存获益，该研究结果有望使 Avastin Avastin Avastin Avastin 成为成为成为成为EU EU EU EU 的标准方案的标准方案的标准方案的标准方案。(二二)化疗联合化疗联合VEGFVEGF单抗一线治疗单抗一线治疗NSCLCNSCLC结结 论论以Avastin为基础的治疗方案（E4599）是第一个可以延l l西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗(C225)(C225)(C225)(C225)是一个独特的是一个独特的是一个独特的是一个独特的EGFREGFREGFREGFR单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖,血管生成和转移血管生成和转移血管生成和转移血管生成和转移,促进肿瘤细胞凋亡促进肿瘤细胞凋亡促进肿瘤细胞凋亡促进肿瘤细胞凋亡诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(ADCC)(ADCC)(ADCC)(ADCC)，发挥免疫，发挥免疫，发挥免疫，发挥免疫学抗肿瘤作用学抗肿瘤作用学抗肿瘤作用学抗肿瘤作用l l基础研究显示，基础研究显示，基础研究显示，基础研究显示，C225C225C225C225和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药物具有协同抗肿瘤效应物具有协同抗肿瘤效应物具有协同抗肿瘤效应物具有协同抗肿瘤效应l l不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和安全性安全性安全性安全性 (三三)化疗联合化疗联合EGFREGFR单抗一线治疗单抗一线治疗NSCLCNSCLC西妥昔单抗(C225)是一个独特的EGFR单克隆抗体(三)化C225C225联合联合DDP/NVBDDP/NVB与单用与单用DDP/NVBDDP/NVB治疗治疗EGFREGFR表达阳性的表达阳性的 晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗的随机一线治疗的随机期研究期研究 结论结论结论结论:与单化组相比，加用与单化组相比，加用与单化组相比，加用与单化组相比，加用C225C225C225C225提高了提高了提高了提高了NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC一线治疗一线治疗一线治疗一线治疗 的疗效，且联合组耐受性良好。的疗效，且联合组耐受性良好。的疗效，且联合组耐受性良好。的疗效，且联合组耐受性良好。C225联合DDP/NVB与单用DDP/NVB治疗EGFR表FLEX(EMR 62202-046)一线治疗一线治疗b/期期NSCLC 的随机、的随机、期研究期研究n=557n=557n=568n=568FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/FLEX(EMR 62202-046)一线治疗一线治疗b/期期NSCLC 的随机、的随机、期研究期研究FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/FLEX(EMR 62202-046)一线治疗一线治疗b/期期NSCLC 的随机、的随机、期研究期研究FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/FLEX(EMR 62202-046)一线治疗一线治疗b/期期NSCLC 的随机、的随机、期研究期研究A组组(CV+C225)B组组(CV)POSOS11.311.3月月月月10.110.1月月月月0.04410.0441高加索人高加索人高加索人高加索人(n=945)(n=945)10.510.5月月月月9.19.1月月月月0.00250.0025亚裔亚裔(n=121)17.6月月20.4月月0.4992腺癌腺癌(n=412)12.0月月10.2月月 0.0673鳞癌鳞癌(n=347)10.2月月8.9月月0.0567结论结论结论结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人，联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人，联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人，联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人，而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长 FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展课件Sorafenibl是一个具有多重酪氨酸激酶抑制活性的药物是一个具有多重酪氨酸激酶抑制活性的药物是一个具有多重酪氨酸激酶抑制活性的药物是一个具有多重酪氨酸激酶抑制活性的药物作用靶点：作用靶点：作用靶点：作用靶点：RafRafRafRaf激酶、激酶、激酶、激酶、VEGF-1VEGF-1VEGF-1VEGF-1、VEGF-2VEGF-2VEGF-2VEGF-2、VEGR-3VEGR-3VEGR-3VEGR-3 PDGFR-PDGFR-PDGFR-PDGFR-、KITKITKITKIT、FLT-3FLT-3FLT-3FLT-3和和和和RETRETRETRETl通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成抗肿瘤通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成抗肿瘤通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成抗肿瘤通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成抗肿瘤30303030多个国家批准用于肝癌多个国家批准用于肝癌多个国家批准用于肝癌多个国家批准用于肝癌 60606060多个国家批准用于晚期肾癌多个国家批准用于晚期肾癌多个国家批准用于晚期肾癌多个国家批准用于晚期肾癌单药或与化疗联合治疗其它肿瘤的临床正进行单药或与化疗联合治疗其它肿瘤的临床正进行单药或与化疗联合治疗其它肿瘤的临床正进行单药或与化疗联合治疗其它肿瘤的临床正进行(四四)化疗联合多靶点药物一线治疗化疗联合多靶点药物一线治疗NSCLCNSCLCSorafenib是一个具有多重酪氨酸激酶抑制活性的药物(四920920920920余例余例余例余例初治初治初治初治NSCLCNSCLCNSCLCNSCLCTC+TC+TC+TC+安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(6(6(6(6个周期个周期个周期个周期)索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼北美、南美、欧洲、北美、南美、欧洲、北美、南美、欧洲、北美、南美、欧洲、亚洲太平洋地区亚洲太平洋地区亚洲太平洋地区亚洲太平洋地区140140140140多个临床研究结构多个临床研究结构多个临床研究结构多个临床研究结构ESCAPEESCAPEESCAPEESCAPE研究：研究：研究：研究：SorafenibSorafenibSorafenibSorafenib联合化疗一线治疗联合化疗一线治疗联合化疗一线治疗联合化疗一线治疗NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的的的的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照期研究期研究期研究期研究TC+TC+TC+TC+索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼(6(6(6(6个周期个周期个周期个周期)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂随随随随机机机机病情进展或病情进展或病情进展或病情进展或毒性不可耐受毒性不可耐受毒性不可耐受毒性不可耐受l l主要终点：总生存主要终点：总生存主要终点：总生存主要终点：总生存l l次要终点：次要终点：次要终点：次要终点：PFSPFSPFSPFS、RRRRRRRR、生活质量和安全性、生活质量和安全性、生活质量和安全性、生活质量和安全性2019201920192019年年年年2 2 2 2月月月月18181818日提前终止日提前终止日提前终止日提前终止由于中期分析显示治疗组无生存优势由于中期分析显示治疗组无生存优势由于中期分析显示治疗组无生存优势由于中期分析显示治疗组无生存优势且鳞癌患者中，治疗组死亡率高且鳞癌患者中，治疗组死亡率高且鳞癌患者中，治疗组死亡率高且鳞癌患者中，治疗组死亡率高第二个第二个第二个第二个期临床期临床期临床期临床(Gem+Cis+Nexavar(Gem+Cis+Nexavar对比对比对比对比Gem+Cis)Gem+Cis)正在欧洲进行，结果拭目以待正在欧洲进行，结果拭目以待正在欧洲进行，结果拭目以待正在欧洲进行，结果拭目以待920余例TC+安慰剂索拉非尼北美、南美、欧洲、ESCAPE中期中期PFSPFS的趋势的趋势 HR HR0.760.76 P P0.1970.197生存期无显著差异生存期无显著差异 HR HR1.071.07 P P0.810.81比较凡德他尼单药或联合比较凡德他尼单药或联合比较凡德他尼单药或联合比较凡德他尼单药或联合PCPCPCPC或或或或PCPCPCPC联合安慰剂一线治疗局部晚期联合安慰剂一线治疗局部晚期联合安慰剂一线治疗局部晚期联合安慰剂一线治疗局部晚期或转移性或转移性或转移性或转移性NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的的的的期多中心试验期多中心试验期多中心试验期多中心试验 选择性抑制选择性抑制选择性抑制选择性抑制VEGFRVEGFRVEGFRVEGFR、EGFREGFREGFREGFR和和和和RETRETRETRET受体酪氨酸激酶的活性受体酪氨酸激酶的活性受体酪氨酸激酶的活性受体酪氨酸激酶的活性凡德他尼凡德他尼凡德他尼凡德他尼(n(n(n(n73)73)73)73)凡德他尼凡德他尼CPCP(n(n56)56)CPCP(n(n52)52)(1)(1)(1)(1)开放的安全导入期开放的安全导入期开放的安全导入期开放的安全导入期(2)(2)(2)(2)双盲安慰剂对照随机期双盲安慰剂对照随机期双盲安慰剂对照随机期双盲安慰剂对照随机期181181例例随随随随机机机机(四四)化疗联合多靶点药物一线治疗化疗联合多靶点药物一线治疗NSCLCNSCLC凡德他尼凡德他尼中期PFS的趋势生存期无显著差异比较凡德他尼单药或联合PC或探究性亚组分析：探究性亚组分析：探究性亚组分析：探究性亚组分析：不良反应分析：不良反应分析：不良反应分析：不良反应分析：CP+CP+CP+CP+凡德他尼组凡德他尼组凡德他尼组凡德他尼组CPCPCPCP组组组组腹泻腹泻腹泻腹泻53535353 32323232无症状无症状无症状无症状QTQTQTQT间期延长间期延长间期延长间期延长222222224%4%4%4%高血压高血压高血压高血压323232324 4 4 4CP+CP+CP+CP+凡德他尼组凡德他尼组凡德他尼组凡德他尼组CPCPCPCP组组组组女性女性女性女性PFSPFSPFSPFS优优优优 非吸烟非吸烟非吸烟非吸烟OSOSOSOS优优优优比较凡德他尼单药或联合比较凡德他尼单药或联合比较凡德他尼单药或联合比较凡德他尼单药或联合PCPCPCPC或或或或PCPCPCPC联合安慰剂一线治疗局部晚期联合安慰剂一线治疗局部晚期联合安慰剂一线治疗局部晚期联合安慰剂一线治疗局部晚期或转移性或转移性或转移性或转移性NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的的的的期多中心试验期多中心试验期多中心试验期多中心试验探究性亚组分析：不良反应分析：CP+凡德他尼组CP组腹泻53TOLLTOLLTOLLTOLL样受体样受体样受体样受体9 9 9 9（TLR9TLR9TLR9TLR9）激动剂）激动剂）激动剂）激动剂激活免疫系统，使产生正常免疫反应激活免疫系统，使产生正常免疫反应激活免疫系统，使产生正常免疫反应激活免疫系统，使产生正常免疫反应通过抑制通过抑制通过抑制通过抑制TLR9TLR9TLR9TLR9通路达到治疗肿瘤目的通路达到治疗肿瘤目的通路达到治疗肿瘤目的通路达到治疗肿瘤目的期随机试验期随机试验期随机试验期随机试验C017C017C017C017研究研究研究研究PF-676+TCPF-676+TCPF-676+TCPF-676+TCTCTCTCTCORRORRORRORR37373737 19191919P=0.04P=0.04P=0.04P=0.04MSTMSTMSTMST12.212.212.212.2月月月月6.86.86.86.8月月月月1 1 1 1年年年年OSOSOSOS5050505033333333(五五)化疗联合其他靶向药物一线治疗化疗联合其他靶向药物一线治疗NSCLCNSCLCPF-676:PF-676:TOLL样受体9（TLR9）激动剂期随机试验C017研究A8501001A8501001研究研究-2019-2019年年ASCOASCO中期分析中期分析(2019.12(2019.122019.4)2019.4)PF-676+TCPF-676+TCPF-676+TCPF-676+TCTCTCTCTC死亡例数死亡例数死亡例数死亡例数98/40998/40998/40998/40999/41999/41999/41999/419HR 0.971HR 0.971HR 0.971HR 0.971，95%CI,0.76-1.2695%CI,0.76-1.2695%CI,0.76-1.2695%CI,0.76-1.26PFSPFSPFSPFS4.64.64.64.6月月月月4.44.44.44.4月月月月由于由于由于由于PF-676PF-676PF-676PF-676的应用，的应用，的应用，的应用，65%65%65%65%患者出现注射部位反应，患者出现注射部位反应，患者出现注射部位反应，患者出现注射部位反应，50%50%50%50%有流感样症状有流感样症状有流感样症状有流感样症状中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞减少减少减少减少63%63%63%63%52%52%52%52%HR 0.971 95%CI,0.76-1.26HR 0.971 95%CI,0.76-1.26HR 0.971 95%CI,0.76-1.26HR 0.971 95%CI,0.76-1.26血小板减少血小板减少血小板减少血小板减少14%14%14%14%6%6%6%6%感染感染感染感染4 4 4 40.50.50.50.5鉴于疗效相同、毒性增加，试验结束了鉴于疗效相同、毒性增加，试验结束了鉴于疗效相同、毒性增加，试验结束了鉴于疗效相同、毒性增加，试验结束了PF-676PF-676PF-676PF-676的维持应用，但仍在随访的维持应用，但仍在随访的维持应用，但仍在随访的维持应用，但仍在随访A8501001研究-2019年ASCO中期分析PF-6鉴于疗效相同、毒性增加，鉴于疗效相同、毒性增加，鉴于疗效相同、毒性增加，鉴于疗效相同、毒性增加，DSMCDSMCDSMCDSMC建议停用建议停用建议停用建议停用PF-676PF-676PF-676PF-676维持，但随访继续维持，但随访继续维持，但随访继续维持，但随访继续中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞减少减少减少减少69%69%69%69%47%47%47%47%HR 0.971 95%CI,0.76-1.26HR 0.971 95%CI,0.76-1.26HR 0.971 95%CI,0.76-1.26HR 0.971 95%CI,0.76-1.26血小板减少血小板减少血小板减少血小板减少61%61%61%61%33%33%33%33%输血输血输血输血1919191910101010PF-676+GCPF-676+GCPF-676+GCPF-676+GCGCGCGCGC死亡例数死亡例数死亡例数死亡例数120/416120/416120/416120/416118/423118/423118/423118/423HR0.918HR0.918HR0.918HR0.918，95%CI,0.74-1.2995%CI,0.74-1.2995%CI,0.74-1.2995%CI,0.74-1.29PFSPFSPFSPFS4.94.94.94.9月月月月5.15.15.15.1月月月月由于由于由于由于PF-676PF-676PF-676PF-676的应用，的应用，的应用，的应用，62%62%62%62%患者出现注射部位轻中度反应，患者出现注射部位轻中度反应，患者出现注射部位轻中度反应，患者出现注射部位轻中度反应，37%37%37%37%流感样症状流感样症状流感样症状流感样症状A8501002A8501002研究研究-2019-2019年年ASCOASCO中期分析中期分析(2019.11(2019.112019.12)2019.12)鉴于疗效相同、毒性增加，DSMC建议停用PF-676维持，108108108108例例例例未化疗未化疗未化疗未化疗晚期晚期晚期晚期NSCLCNSCLCNSCLCNSCLCTCITCITCITCITCTCTCTC2:12:12:12:1随机随机随机随机T:200mg/m2C:AUC=6I:10 or 20mg/kg2019201920192019年年年年ASCOASCOASCOASCO，MD.AndersonMD.AndersonMD.AndersonMD.Anderson癌症中心癌症中心癌症中心癌症中心KarpKarpKarpKarpTCITCITCTCORRORRORRORR51%51%36%36%P0.001P0.001鳞癌鳞癌鳞癌鳞癌ORRORRORRORR72%72%42%42%P0.001P0.001仅仅仅仅3838进展，所以未观察到进展，所以未观察到进展，所以未观察到进展，所以未观察到OSOS，但但但但PFSPFS在在在在TCITCI组似乎更好，组似乎更好，组似乎更好，组似乎更好，HR=1.18HR=1.18建议扩大临床进一步研究，尤其是在效果更好的鳞癌患者中建议扩大临床进一步研究，尤其是在效果更好的鳞癌患者中建议扩大临床进一步研究，尤其是在效果更好的鳞癌患者中建议扩大临床进一步研究，尤其是在效果更好的鳞癌患者中(五五)化疗联合其他靶向药物一线治疗化疗联合其他靶向药物一线治疗NSCLCNSCLC抗胰岛素生长因子受体抗胰岛素生长因子受体抗胰岛素生长因子受体抗胰岛素生长因子受体1 1 1 1（IGF-IRIGF-IRIGF-IRIGF-IR）的单克隆抗体）的单克隆抗体）的单克隆抗体）的单克隆抗体CP-751CP-751CP-751CP-751108例TCITC2:1随机T:200mg/m22019年(六六)一线化疗后分子靶向药物作为维持治疗一线化疗后分子靶向药物作为维持治疗n n对于对于对于对于NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC对象：一线化疗对象：一线化疗对象：一线化疗对象：一线化疗4-64-64-64-6个周期后达到个周期后达到个周期后达到个周期后达到疾病控制疾病控制疾病控制疾病控制 （CR+PR+SDCR+PR+SDCR+PR+SDCR+PR+SD）的患者）的患者）的患者）的患者性质：抗肿瘤治疗性质：抗肿瘤治疗性质：抗肿瘤治疗性质：抗肿瘤治疗目的：巩固疗效，延长无进展时间目的：巩固疗效，延长无进展时间目的：巩固疗效，延长无进展时间目的：巩固疗效，延长无进展时间n n靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择单药用于单药用于单药用于单药用于2-32-32-32-3线有效线有效线有效线有效耐受性好耐受性好耐受性好耐受性好使用方便使用方便使用方便使用方便与细胞毒药物不同的作用机制与细胞毒药物不同的作用机制与细胞毒药物不同的作用机制与细胞毒药物不同的作用机制(六)一线化疗后分子靶向药物作为维持治疗对于NSCLC靶向药NSCLC初治初治IIIb/IV 期期PS 0-1随机随机标准两药联合化疗标准两药联合化疗标准两药联合化疗标准两药联合化疗 3-6 3-6 周周周周期期期期观察直到进展观察直到进展观察直到进展观察直到进展进展后治疗不限进展后治疗不限进展后治疗不限进展后治疗不限标准两药联合化疗标准两药联合化疗 3 周期周期而后而后吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼治疗直至进展治疗直至进展进展后治疗不限进展后治疗不限n主要终点主要终点:总生存总生存n2019年年2月至月至2019年年5月已入组约月已入组约600例患者例患者n随访期：计划随访期：计划2年年n2019 ASCO 报告初步结果报告初步结果WJTOG 0203 研究（日本）研究（日本）-1st line maintenance NSCLC随机标准两药联合化疗 3-6 周期标准两药联合化疗晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展课件晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展课件晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展课件一线含铂两药化疗后一线含铂两药化疗后一线含铂两药化疗后一线含铂两药化疗后,吉非替尼维持治疗可使吉非替尼维持治疗可使吉非替尼维持治疗可使吉非替尼维持治疗可使腺癌患者生存进一步提高腺癌患者生存进一步提高腺癌患者生存进一步提高腺癌患者生存进一步提高.一线含铂两药化疗后,n主要终点主要终点:总生存总生存n预计入组预计入组400例例n2019年启动，预计年启动，预计2009年完成年完成EORTC 08021 EORTC 08021 研究（欧洲）研究（欧洲）研究（欧洲）研究（欧洲）-1st line maintenance CRPRSD吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼250mg/日日直至进展或直至进展或直至进展或直至进展或不能耐受不能耐受不能耐受不能耐受安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂每日一片每日一片每日一片每日一片直至进展或直至进展或直至进展或直至进展或不能耐受不能耐受不能耐受不能耐受NSCLCNSCLC患者患者患者患者n nIIIB IIIB 或或或或IVIV期期期期n nEGFREGFR阳性阳性阳性阳性n n含铂两药方案一含铂两药方案一含铂两药方案一含铂两药方案一线线线线2-62-6周期后周期后周期后周期后n n未用过未用过未用过未用过TKITKI治疗治疗治疗治疗1:1eortc.org主要终点:总生存EORTC 08021 研究（欧洲）-中国患者的回顾性对照研究：研究设计中国患者的回顾性对照研究：研究设计入组条件入组条件n年龄年龄18岁岁n书面知情同意书面知情同意n组织学组织学/细胞学细胞学n证实证实NSCLCnIIIb或或IV期期n均接受过化疗均接受过化疗n距离上次化疗距离上次化疗21天以上天以上末次化疗末次化疗是否复发是否复发N=173维持治疗组维持治疗组N=62复发治疗组复发治疗组N=111吉非替尼吉非替尼250mg/d直至出现直至出现:n不能耐受不能耐受的毒性的毒性n疾病进展疾病进展n死亡死亡AII 037,CCO 2019 ACOS/CSCO年会专刊年会专刊选择选择2019.10-2019.4间协和间协和医院的患者进行回顾性研究医院的患者进行回顾性研究中国患者的回顾性对照研究：研究设计入组条件末次化疗维持治疗组维持维持/复治总体疗效复治总体疗效分组分组分组分组例数例数例数例数MST(MST(月月月月)P P值值值值PFS(PFS(月月月月)P P值值值值维持组维持组维持组维持组626225.025.00.00040.000416.516.50.00000.0000复治组复治组复治组复治组11111112.512.59.29.2n n药物不良反应通常轻微药物不良反应通常轻微药物不良反应通常轻微药物不良反应通常轻微 (1-2(1-2度度度度)且可逆且可逆且可逆且可逆n n维持组生存与吸烟状态维持组生存与吸烟状态维持组生存与吸烟状态维持组生存与吸烟状态,组织学类型组织学类型组织学类型组织学类型,肝转移及吉非替尼疗效显著相关肝转移及吉非替尼疗效显著相关肝转移及吉非替尼疗效显著相关肝转移及吉非替尼疗效显著相关n n客观有效率与年龄客观有效率与年龄客观有效率与年龄客观有效率与年龄,吸烟状态吸烟状态吸烟状态吸烟状态,组织学类型组织学类型组织学类型组织学类型,呼吸短促改变和皮疹出现无显著相关性呼吸短促改变和皮疹出现无显著相关性呼吸短促改变和皮疹出现无显著相关性呼吸短促改变和皮疹出现无显著相关性作者结论：作者结论：作者结论：作者结论：吉非替尼耐受性性良好吉非替尼耐受性性良好吉非替尼耐受性性良好吉非替尼耐受性性良好 吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期AII 037,CCO 2019 ACOS/CSCO年会专刊年会专刊维持/复治总体疗效分组例数MST(月)P值PFS(月)PINFORMI Iressa in ressa in N NSCLC SCLC FORFOR MMaintenanceaintenance易瑞沙易瑞沙(吉非替尼吉非替尼)用于晚期用于晚期NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗随机双盲对照研究随机双盲对照研究研究研究研究研究PIPI：张力教授：张力教授：张力教授：张力教授研究者会议研究者会议研究者会议研究者会议:2019.08.172019.08.17.广州广州广州广州INFORMIressa in NSCLC FOR MaiSATURN:Sequential Tarceva in unresectable NSCLCTITAN oroff study(n850)Chemotherapy nave stage IIIb/IV NSCLCPlanned n=1700Non-PD1:14 cycles of first-line standard platinum-based doubletPDPlaceboPDOff studyTumour samples(mandatory)Stratify by EGFR protein expression(IHC)resultsTarceva150mg/dayPDOff studyPrimary endpoint=PFS:all patients(25%PFS);HER1/EGFR IHC+ve tumours(30%PFS)SATURN:Sequential Tarceva in 靶向药物联合化疗作为一线治疗靶向药物联合化疗作为一线治疗(小结小结)EGFR-TKI与化疗同步联合不能改善总生存期，但在特定的与化疗同步联合不能改善总生存期，但在特定的亚组患者（不吸烟）可以提高生存获益。亚组患者（不吸烟）可以提高生存获益。(INTACT1,INTACT2,TALENT,TRIBUTE)(INTACT1,INTACT2,TALENT,TRIBUTE)抗抗VEGF单抗联合化疗一线治疗单抗联合化疗一线治疗NSCLC优于单纯化疗。优于单纯化疗。(E4599,AVAiL)(E4599,AVAiL)抗抗EGFR单抗联合化疗一线治疗单抗联合化疗一线治疗NSCLC优于单纯化疗优于单纯化疗。(FLEX)(FLEX)(FLEX)(FLEX)化疗联合其他靶向药物一线治疗化疗联合其他靶向药物一线治疗化疗联合其他靶向药物一线治疗化疗联合其他靶向药物一线治疗NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC还需更多证据还需更多证据还需更多证据还需更多证据 (ESCAPE,CP-751,PF-676,ZACTIMA,ect)EGFR-TKI一线后维持治疗在腺癌患者中生存获益。一线后维持治疗在腺癌患者中生存获益。（WJTOG 0203WJTOG 0203 ）靶向药物联合化疗作为一线治疗(小结)EGFR-TKI与化疗分子靶向药物在分子靶向药物在NSCLCNSCLC一线治疗中应用一线治疗中应用 靶向药物联合化疗作为一线治疗靶向药物联合化疗作为一线治疗 u多个靶向药物联合作为一线治疗多个靶向药物联合作为一线治疗 靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗 靶向药物单用作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用 靶向药物联合化疗作单靶点药物疗效有限单靶点药物疗效有限单靶点药物疗效有限单靶点药物疗效有限作用机制不同或靶点不同的药物联合作用机制不同或靶点不同的药物联合作用机制不同或靶点不同的药物联合作用机制不同或靶点不同的药物联合通过多个信号传导通路的阻断，效果可能叠加通过多个信号传导通路的阻断，效果可能叠加通过多个信号传导通路的阻断，效果可能叠加通过多个信号传导通路的阻断，效果可能叠加多个靶向药物联合一线治疗多个靶向药物联合一线治疗NSCLCNSCLC2019201920192019年年年年ASCOASCOASCOASCO年会，年会，年会，年会，BoogaartBoogaartBoogaartBoogaart等等等等47474747例例例例非鳞癌非鳞癌非鳞癌非鳞癌NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC男男男男/女女女女=23/24=23/24=23/24=23/24中位年龄中位年龄中位年龄中位年龄60606060岁岁岁岁B/=11/36B/=11/36B/=11/36B/=11/36PS 0/1/2=22/19/6PS 0/1/2=22/19/6PS 0/1/2=22/19/6PS 0/1/2=22/19/6病情进展病情进展病情进展病情进展Bev 15mg/kg/3wBev 15mg/kg/3wEro 150mg/dEro 150mg/d期，期，期，期，06.1006.1006.1006.1007.307.307.307.3l l主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：6 6 6 6周周周周NPRNPRNPRNPRl l次要终点：次要终点：次要终点：次要终点：ORRORRORRORR，TPPTPPTPPTPP和和和和OSOSOSOSl l并在治疗期间动态观察分子影像并在治疗期间动态观察分子影像并在治疗期间动态观察分子影像并在治疗期间动态观察分子影像 （18FDG-PET,H218FDG-PET,H218FDG-PET,H218FDG-PET,H215151515O-PETO-PETO-PETO-PET和和和和DCE-MRIDCE-MRIDCE-MRIDCE-MRI）中位随访中位随访中位随访中位随访15.215.215.215.2月月月月结论：结论：可以对一线非鳞癌可以对一线非鳞癌NSCLCNSCLC进行更深入进行更深入期临床观察期临床观察6 6周周周周NPR NPR 75%75%ORRORR26%26%TTPTTP4 4月月月月OSOS6.96.9月月月月单靶点药物疗效有限多个靶向药物联合一线治疗NSCLC2019分子靶向药物在分子靶向药物在NSCLCNSCLC一线治疗中应用一线治疗中应用 靶向药物联合化疗作为一线治疗靶向药物联合化疗作为一线治疗 多个靶向药物联合作为一线治疗多个靶向药物联合作为一线治疗u靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗 靶向药物单用作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用 靶向药物联合化疗作分子靶向药物与放疗联合一线治疗分子靶向药物与放疗联合一线治疗NSCLCNSCLCl放疗是不可手术或局部晚期放疗是不可手术或局部晚期NSCLCNSCLC患者的标准治疗，但部分患者容易复发患者的标准治疗，但部分患者容易复发l临床前研究显示，临床前研究显示，C225C225通过对通过对EGFREGFR信号通路的抑制，能够发挥放疗增敏作用信号通路的抑制，能够发挥放疗增敏作用C225C225C22