长效CCB的药理学解析--课件

1长效长效CCB的药理学解析的药理学解析1 1pptppt课件课件主要内容主要内容长效CCB的演化L、N双通道阻滞药物相互作用光学异构体2 2pptppt课件课件参考文献：Toyo-okaT,NaylerWG,1996钙拮抗剂的演化发展钙拮抗剂的演化发展3 3pptppt课件课件 络活喜的诞生本身就是一个络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程的优化过程ArrowsmithJetal,JMedChem,1985检测检测40种化合物种化合物络活喜胜出优化之旅 良好的亲脂、亲水性良好的亲脂、亲水性近近100%的生物利用度的生物利用度30小时的半衰期小时的半衰期理想的血流动力学反应：和缓、持久理想的血流动力学反应：和缓、持久第第1717号化合物号化合物:络活喜络活喜4 4pptppt课件课件普通片（络活喜）的崩解、溶出示意图普通片（络活喜）的崩解、溶出示意图崩崩解解时时限限：1 15 5分分钟钟 主主要要吸吸收收部部位位：小小肠肠上上段段 完整的药片迅速崩解分散溶出5 5pptppt课件课件缓释片释放示意图缓释片释放示意图常用技术：常用技术：膜控释、骨架控释膜控释、骨架控释 (不能掰开不能掰开)主要吸收部位：主要吸收部位：小肠下段、结肠小肠下段、结肠缓慢释放，持续20小时以上6 6pptppt课件课件络活喜与缓释络活喜与缓释/控释片在胃肠道的转运控释片在胃肠道的转运AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空：35小时小肠传输：3小时结肠传输：8-14小时总计传输：1422小时络活喜:小肠上段缓释/控释片：小肠下段、结肠7 7pptppt课件课件空空肠肠、结结肠肠解解剖剖结肠吸收药物的不确定性：结肠吸收药物的不确定性：吸收不完全吸收不完全受胃肠道自身影响：受胃肠道自身影响：PH值、动力值、动力易与食物发生相互作用易与食物发生相互作用8 8pptppt课件课件药代动力学特性药代动力学特性Kaiser G et al.1990,Ulm Eh etal,1982,Salveth A,1990Kaiser G et al.1990,Ulm Eh etal,1982,Salveth A,19909 9pptppt课件课件络活喜控制清晨血压显著优于硝苯地平控释片FerrucciA,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(Suppl1):67-721401301201109080706556810121416182022242血压(mmHg)一天中的时间点络活喜硝苯地平控释片络活喜：更持久降压络活喜：更持久降压1010pptppt课件课件同等条件下，络活喜同等条件下，络活喜T/P比值最高比值最高CanJCardiol.1998May;14(5):682-8.硝苯地平控释片硝苯地平控释片60mg络活喜络活喜10mg非洛地平缓释片非洛地平缓释片10mgDBP SBPDBP SBPDBP SBPT/P比值比值68%88%50%53%82%34%0%20%40%60%80%100%120%美国美国FDAT/P下限下限络活喜：更平稳降压络活喜：更平稳降压1111pptppt课件课件主要内容主要内容长效CCB的演化L、N双通道阻滞药物相互作用光学异构体1212pptppt课件课件 关关于于二二氢氢吡吡啶啶类类CCB作作用用的的Ca2+通通道道亚亚型型既既往往研研究究成成果果L L-型型 C Ca a2 2+通通道道是是二二氢氢吡吡啶啶类类C CC CB B的的主主要要作作用用位位点点二二氢氢吡吡啶啶类类C CC CB B的的降降压压疗疗效效源源自自抑抑制制L L-型型C Ca a2 2+通通道道最最新新进进展展多多种种二二氢氢吡吡啶啶类类C CC CB B还还可可抑抑制制其其他他C Ca a2 2+通通道道亚亚型型：N N、T T、P P/Q Q-型型C Ca a 2 2+通通道道抑抑制制非非L L-型型C Ca a2 2+通通道道带带来来更更多多收收益益抑抑制制非非L L-型型C Ca a2 2+通通道道完完善善了了单单纯纯L L-型型C CC CB B的的缺缺陷陷1313pptppt课件课件络络活活喜喜同同时时作作用用于于L、N、P/Q-型型Ca2+通通道道络活喜同时阻断络活喜同时阻断L L、N N、P/Q-P/Q-型型CaCa2+2+通道通道硝苯地平、非洛地平仅阻断硝苯地平、非洛地平仅阻断L L型型CaCa2+2+通道通道JPET 1999;291:464473硝苯地平络活喜非洛地平1414pptppt课件课件N-型型Ca2+通通道道的的分分布布Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798802 大量分布于交感神经末梢大量分布于交感神经末梢 在调控交感神经活性中发挥重要作用在调控交感神经活性中发挥重要作用 N-N-型型CaCa2+2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放1515pptppt课件课件抑抑抑抑制制制制NN-型型型型C Ca a2 2+通通通通道道道道的的的的临临临临床床床床收收收收益益益益：心心心心血血血血管管管管收收收收益益益益比较比较CCBCCB对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响同时抑制同时抑制L/N-L/N-型型CaCa2+2+通道的通道的CCBCCB络活喜络活喜西尼地平西尼地平单纯抑制单纯抑制L-L-型型CaCa2+2+通道的通道的CCBCCB硝苯地平硝苯地平Vs.Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-5351616pptppt课件课件升高1.6次/分P0.05络络络络活活活活喜喜喜喜同同同同时时时时作作作作用用用用于于于于NN-型型型型C Ca a2 2+通通通通道道道道，未未未未增增增增加加加加心心心心率率率率络活喜和硝苯地平控释片治疗络活喜和硝苯地平控释片治疗6 6个月心率的变化个月心率的变化-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控释片硝苯地平控释片(n=15)络活喜络活喜(n=15)降低2次/分P40L表示药物分布于组织器官表示药物分布于组织器官vd100L表示药物集中分布至某个组织器官或表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内大范围组织内2828pptppt课件课件两类两类CCB的体内分布特征的体内分布特征血液血液血液血液全身组织全身组织络活喜硝苯地平非洛地平2929pptppt课件课件主要内容主要内容长效CCB的演化L、N双通道阻滞药物相互作用光学异构体3030pptppt课件课件Chirality 手性在自然界中广泛存手性在自然界中广泛存在在 氨基酸氨基酸 自然界中为自然界中为L L型型 核苷酸中的糖核苷酸中的糖 自然界中为自然界中为D D型型3131pptppt课件课件手性药物不同对映体的生物活性手性药物不同对映体的生物活性NNHOOOONHNOOOONHHNClClOOHSCO2HHO2CSHNH2NH2HNNHNHHNOHOHHOHO(S)反应停(R)致畸致畸镇静镇静(S)氯胺酮 (R)麻醉麻醉致幻致幻(S)青霉胺 (R)抗关节炎抗关节炎诱突变诱突变(S,S)乙胺丁醇 (R,R)抗结核抗结核致盲致盲3232pptppt课件课件开发单一异构体药物的开发单一异构体药物的5种经典模式种经典模式l其中一个异构体活性更强，另一个异构体可能是：-无活性无活性-活性较弱活性较弱-对活性的异构体有拮抗作用对活性的异构体有拮抗作用-有另一种不同的适应证治疗作用有另一种不同的适应证治疗作用-导致不良反应导致不良反应氨氯地平属于氨氯地平属于哪一模式？哪一模式？3333pptppt课件课件R-氨氯地平使犬冠脉微血管释放氨氯地平使犬冠脉微血管释放NO3434pptppt课件课件结论结论:氨氯地平的两种异构体可对同一适氨氯地平的两种异构体可对同一适应证产生协同治疗作用应证产生协同治疗作用3535pptppt课件课件PREVENTPREVENT研究：络活喜显著延缓颈动脉研究：络活喜显著延缓颈动脉研究：络活喜显著延缓颈动脉研究：络活喜显著延缓颈动脉IMTIMT进展进展进展进展-0.02-0.0100.010.020.030.04颈动脉IMT变化(mm)0.0130.0130.0330.033P=0.007P=0.007络活喜 安慰剂Circulation.2000;102:1503-1510.PREVENT研究3636pptppt课件课件Nissen et al,for the CAMELOT investigators.JAMA.2004;292:2217-2226.安慰剂安慰剂(n=49)(n=49)依那普利依那普利(n=40)(n=40)络活喜络活喜(n=47)(n=47)P 平均值患者平均值患者N=136N=13600.40.81.21.62.02.4安慰剂安慰剂(n=95)(n=95)依那普利依那普利(n=88)(n=88)络活喜络活喜 (n=91)(n=91)粥样斑块体积百分比的改变粥样斑块体积百分比的改变 (%)(%)P.001P=0.08P=0.31P=0.2P0.01NORMALISE研究：研究：IVUS检测络活喜延缓冠状动脉粥样硬化进展检测络活喜延缓冠状动脉粥样硬化进展3737pptppt课件课件小结小结-氨氯地平氨氯地平分子中具有独特的正电氨基侧链，与细胞膜表面受体完美分子中具有独特的正电氨基侧链，与细胞膜表面受体完美结合。优异的药代动力学特点。结合。优异的药代动力学特点。阻滞阻滞N N通道，独特心、肾获益。通道，独特心、肾获益。分布容积大，血药浓度低，不易发生药物相互作用。分布容积大，血药浓度低，不易发生药物相互作用。两种异构体具有不同作用靶点，可对高血压产生协同治疗两种异构体具有不同作用靶点，可对高血压产生协同治疗作用作用3838pptppt课件课件