淋巴瘤合并噬血细胞综合征

淋巴瘤合并噬血细胞综合征淋巴瘤合并噬血细胞综合征 1 例例并文献复习并文献复习 病史介绍n n林林，男，男，3838岁，因岁，因“发热、咽痛发热、咽痛1010余天余天”于于2010-2010-8-238-23入我院感染科。入我院感染科。n n患者于入院患者于入院1010天前无诱因出现发热，体温最高天前无诱因出现发热，体温最高39C39C左左右，伴咽痛，门诊予红霉素、青霉素等治疗，疗效不右，伴咽痛，门诊予红霉素、青霉素等治疗，疗效不佳，拟佳，拟“化脓性扁桃体炎化脓性扁桃体炎”收入院。收入院。入院查体n nT39T39，P98P98次次/分，分，R16R16次次/分，分，BP136/75mmHgBP136/75mmHgn n皮肤无黄染及出血点，皮肤无黄染及出血点，左颈部可及一左颈部可及一1cm*1cm1cm*1cm大小淋巴大小淋巴结，咽充血结，咽充血+，左扁桃体，左扁桃体2 2度肿大，见脓点度肿大，见脓点。双肺呼吸。双肺呼吸音清，心界不大，音清，心界不大，HR98HR98次次/分，各瓣膜区未闻及病理性分，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未及。杂音。腹软，肝脾肋下未及。入院诊断及处理 发热查因：化脓性扁桃体炎？入院后给予锋泰灵（哌拉西林钠他唑巴坦入院后给予锋泰灵（哌拉西林钠他唑巴坦 ）、复达欣、甲硝唑抗感染治疗，患者仍持续高热，）、复达欣、甲硝唑抗感染治疗，患者仍持续高热，体温体温39403940度度实验室及影像学检查n n多次血培养、咽拭子培养、多次血培养、咽拭子培养、PPD PPD、CMVCMV抗体、肥达氏、抗体、肥达氏、外斐氏等均阴性外斐氏等均阴性n n25/8 25/8 胸部胸部CTCT：左侧扁桃体肿大伴左颈多发淋巴结肿：左侧扁桃体肿大伴左颈多发淋巴结肿大（最大大（最大2.5cm2.5cm），考虑炎症可能，拟合并左侧扁桃体），考虑炎症可能，拟合并左侧扁桃体脓肿，待排淋巴瘤脓肿，待排淋巴瘤n n30/8 30/8 全腹部全腹部CTCT：肝脾大，腹腔淋巴结未见肿大淋巴：肝脾大，腹腔淋巴结未见肿大淋巴结结n n30/8 30/8 骨穿骨穿：增生活跃骨髓象，分类不明细胞占：增生活跃骨髓象，分类不明细胞占4%4%n n30/8 30/8 颈部淋巴结活检颈部淋巴结活检颈部淋巴结活检颈部淋巴结活检：符合：符合NK/TNK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤病情演变 仍反复高热，伴血常规三系进行性下降、仍反复高热，伴血常规三系进行性下降、肝损害、出凝血异常肝损害、出凝血异常血常规变化WBCWBCN NHbHbPLTPLT23/823/82.062.061.871.87127127828228/828/82.152.151.991.9912712712712730/830/80.730.730.610.61666619193/93/93.323.322.782.78898938385/95/90.860.860.570.57100100185185出凝血变化PTPTAPTTAPTTTTTTFIBFIB28/828/814.814.841.841.818.918.91.781.782/92/91717626229.429.41.491.494/94/915.815.870.870.830.430.41.031.035/95/918.218.288881001000.580.58肝功能变化ALTALTASTASTALBALBT-BILT-BIL24/824/816416421821841.241.220.920.930/830/8127712772227222730.130.1110.2110.22/92/97197191842184224.224.2146.4146.45/95/937537592892831.931.9210.3210.3病情演变n n1/91/9患者出现气促，患者出现气促，R40R40次次/分，皮肤大片瘀斑分，皮肤大片瘀斑n n急查胸部急查胸部CTCT：双肺炎症，多发斑片状模糊阴影，：双肺炎症，多发斑片状模糊阴影，双下肺部分实变双下肺部分实变n n血气分析：血气分析：1 1型呼衰型呼衰n n转入转入ICUICU病情演变n n改科赛斯、改科赛斯、SMZCOSMZCO、特治星抗感染、特治星抗感染n n机械通气机械通气n n1/9 MP 40mg iv drip qd1/9 MP 40mg iv drip qdn n1/9 VCR 2mg iv1/9 VCR 2mg iv，2/9 doxil 20mg iv 2/9 doxil 20mg iv，CTX CTX 0.6 iv0.6 ivn n3/9 CSA 60mg iv drip qd3/9 CSA 60mg iv drip qd病情演变n n2/9 2/9 出现少尿，继而无尿，予出现少尿，继而无尿，予CRRTCRRT治疗治疗n n胃肠减压引流出暗红色血液，胃肠减压引流出暗红色血液，2870ml2870ml，穿刺部，穿刺部位渗血，于善宁、输位渗血，于善宁、输RBCRBC、冷沉淀、凝血酶原、冷沉淀、凝血酶原复合物复合物n n5/95/9血压下降、深昏迷、血压下降、深昏迷、SpO2SpO2持续下降，抢救持续下降，抢救无效死亡无效死亡n n病情进展迅速，出现多器官功能衰竭病情进展迅速，出现多器官功能衰竭n n骨髓浸润不能解释的外周血三系减少骨髓浸润不能解释的外周血三系减少n n肝脾浸润不能解释的肝功能异常和出凝血障碍肝脾浸润不能解释的肝功能异常和出凝血障碍噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）n n是一组因遗传性或获得性免疫缺陷导致的以过是一组因遗传性或获得性免疫缺陷导致的以过度炎症反应为特征的疾病。度炎症反应为特征的疾病。n n淋巴细胞、单核细胞和吞噬细胞系统异常激活、淋巴细胞、单核细胞和吞噬细胞系统异常激活、增殖增殖 高细胞因子血症高细胞因子血症 继发过度炎症反应继发过度炎症反应n n不是一种独立的疾病不是一种独立的疾病HPS病因和分类n n原发性（遗传性）原发性（遗传性）n n继发性（获得性）继发性（获得性）uu感染相关性：感染相关性：t t病毒相关性病毒相关性:大多为疱疹病毒，尤其大多为疱疹病毒，尤其EBVEBV和和CMVCMV；t t非病毒在儿童多见于利什曼原虫感染；非病毒在儿童多见于利什曼原虫感染；t t细菌、寄生虫、真菌感染亦可触发细菌、寄生虫、真菌感染亦可触发HLHHLH。uu肿瘤相关性肿瘤相关性t t淋巴瘤尤其常见淋巴瘤尤其常见uu与自身免疫相关与自身免疫相关HPS发生机制HPS临床表现n n发热发热发热发热高水平的高水平的IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF-作用脑的作用脑的发热中枢发热中枢n n全血细胞减少全血细胞减少全血细胞减少全血细胞减少IL-1IL-1、TNF-TNF-和和IFN-IFN-抑制造抑制造血与加速凋亡血与加速凋亡,组织细胞吞噬血细胞有关组织细胞吞噬血细胞有关n n肝脾大、高胆红素血症肝脾大、高胆红素血症肝脾大、高胆红素血症肝脾大、高胆红素血症淋巴细胞、组织细胞淋巴细胞、组织细胞的组织浸润。的组织浸润。n n转氨酶、乳酸脱氢酶转氨酶、乳酸脱氢酶转氨酶、乳酸脱氢酶转氨酶、乳酸脱氢酶(LDH)(LDH)(LDH)(LDH)增高增高增高增高由全身的组由全身的组织损害所产生。织损害所产生。TNF-TNF-引起细胞内线粒体损害引起细胞内线粒体损害诱导凋亡诱导凋亡HPS临床表现n n高甘油三酯血症高甘油三酯血症高甘油三酯血症高甘油三酯血症TNF-TNF-减低脂蛋白分解酶活性而致减低脂蛋白分解酶活性而致高甘油三酯血症。高甘油三酯血症。n n低纤维蛋白原血症低纤维蛋白原血症低纤维蛋白原血症低纤维蛋白原血症由巨噬细胞产生高水平的纤溶酶由巨噬细胞产生高水平的纤溶酶原活化质原活化质,分解纤维蛋白原。分解纤维蛋白原。n n高铁蛋白血症高铁蛋白血症高铁蛋白血症高铁蛋白血症由活化的巨噬细胞分泌由活化的巨噬细胞分泌,可作为简便可作为简便的的HPSHPS病态标记。病态标记。n n可溶性白细胞介素可溶性白细胞介素可溶性白细胞介素可溶性白细胞介素2 2 2 2受体受体受体受体(sIL2-R,(sIL2-R,即可溶性即可溶性CD25)CD25)由活由活化的淋巴细胞产生化的淋巴细胞产生,亦可作为亦可作为HPSHPS病情演变的标记病情演变的标记HPS诊断标准（2004年修正）Henter JI,et al.Pediatr Blood Cancer 2006.符合以下八条中的五条符合以下八条中的五条uu发热发热uu脾大脾大uu血细胞减少（血细胞减少（22系）系）uu高甘油三酯血症高甘油三酯血症 3.0 mmol/L3.0 mmol/L3.0 mmol/L3.0 mmol/L和和/或低纤维蛋或低纤维蛋白原血症白原血症1.5 g/L1.5 g/L1.5 g/L1.5 g/Luu骨髓、脾脏、淋巴结发现噬血细胞现象骨髓、脾脏、淋巴结发现噬血细胞现象uuNKNK细胞活性下降或缺乏细胞活性下降或缺乏uu血清铁蛋白血清铁蛋白500ug/L500ug/L；uu血浆可溶性血浆可溶性CD25CD25（可溶性（可溶性IL-2IL-2受体）受体）2400U/L2400U/LHPS预后极差 第一目的是为了改善作为重度症状原第一目的是为了改善作为重度症状原因的因的高细胞因子血症高细胞因子血症和进行对和进行对异常活化的异常活化的淋巴细胞淋巴细胞/巨噬细胞的治疗巨噬细胞的治疗。治 疗治疗l l原发病的治疗原发病的治疗：重要但不是唯一：重要但不是唯一l l激素激素：抑制：抑制T T细胞产生细胞因子；细胞产生细胞因子；l l大剂量丙球大剂量丙球：抑制巨噬细胞：抑制巨噬细胞FcFc受体；受体；l lVP16VP16或或VM26VM26:与激素联合与激素联合l l免疫抑制剂免疫抑制剂：CSACSA，ATGATG联合激素或联合激素或CSACSAl l全血或血浆置换全血或血浆置换：去除过高的细胞因子：去除过高的细胞因子HLH-2004方案