谷氨酸受体神经生物学-课件

谷氨酸受体神经生物学二 受体分类:离子型受体 兴奋剂 拮抗剂 AMPA GluR1 Glu CNQX GluR2 AMPA GluR3 GluR4 Kainate GluR5 Glu CNQX GluR6 KA GluR7 KA1 KA2 NMDA NR1 Glu AP5 NR2A NMDA MK801 NR2B NR2C NR2D代谢型受体 兴奋剂 拮抗剂Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET mGluR5 MPEPGroup mGluR2 cAMP ACPD EGLU mGluR3 Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG mGluR6 PPG MAP4 mGluR7 L-SOP mGluR8三、离子型受体(Ionotropic Receptor,iGluR):(一)NMDA受体:1、受体亚单位 NMDA受体由两种亚单位组成,NR1和NR2 NR1是组成NMDA受体的基本单位,而NR2是调节亚单位。NR2又可分为NR2A、2B、2C、2D四种。功能性NMDA受体由NR1与1个或多个NR2亚基组成四聚体。2、受体与胞浆蛋白的相互作用 受体的C末端在胞浆并与胞浆蛋白相互作用进行功能调控,能与NMDA受体相互作用的主要是被称作突触后致密区PSD-95等胞内蛋白质。与胞浆蛋白相互作用的意义在于:(1)受体的定位,受体通过NR2与PSD-95的结合共定位于兴奋性突触区;(2)形成信号传导复合物参与信息传递;(3)以成簇聚集的方式在膜上存在;(4)与细胞骨架的锚定。与NR2亚基结合的 PSD-95 通过与细胞骨架蛋白结合,将NMDA受体和其他相关的信号分子结合在一起。3、受体-通道功能特征 (1)Zn2+(一)(2)H+(一)PH6、0完全阻断(3)甘氨酸:Co-agonist(4)多胺:甘氨酸依赖性 非甘氨酸依赖性(5)Mg2+电压依赖性阻断通道,-70mV基本不开放,去极化后Mg2+与通道亲和力降低并移出通道。意义:使通道受化学,电压双重控制。(6)竞争性阻断剂 AP5,受体阻断剂,NMDA受体 antagonist;非竞争性阻断剂MK801,通道阻断剂 blockerNMDA受体模式图不同类型的细胞受体的作用模式Ca2+与NMDA反应的关系NMDA受体-通道被Mg2+抑制甘氨酸加强NMDA受体的电反应突触后两种电反应,即快反应和慢反应(4、2ms,81、8ms)谷氨酸能突触及胶质细胞的作用模式图 3、生理作用 (1)参与突触传递 (2)参与突触传递可塑性 刺激schaffer侧支引起CA1区兴奋,若给高频刺激(条件刺激),再给测试刺激将引起强烈反应,而且持续时间延长,即突触递长时程增强(long-term potentiation,LTP)。Contents|chapterindex|previous|nextCopyrightAcademicPress2001Feedback:图示海马的结构及产生LTP的示意图 海马分为三个区,由颗粒细胞构成的齿回(DG),由锥体细胞构成的CA3区和CA1区,以及三条通路,由嗅皮层发出到齿回的前穿质纤维(perforant path,pp),由齿回发出到CA3区的苔状纤维(mossy fiber,mf)及由CA3区发出到CA1去的Schaffer纤维/侧支、它们依次形成突触联系,而且都是谷氨酸能突触。刺激Schaffer纤维能够在CA1区记录到EPSP(测试刺激),但在该刺激前给予一个短串高频刺激(强直刺激)后,在CA1区记录到的EPSP增加,且持续时间延长即LTP。NMDA受体拮抗剂AP5阻断LTP的产生阻断钙离子能够阻断LTP的产生(2、5ms)Ca+能够通过激活CaMKII使其自身磷酸化,因而持续发挥作用,即使Ca+浓度已降至正常。代谢型谷氨酸受体的兴奋加强了LTPAMPA受体介导了LTP的持续性作用,包括基因表达的改变以及AMPA受体亲和力的增加。(NO也参与LTP的产生过程)LTP的意义:学习和记忆的基础新近的资料表明LTP在痛觉形成中亦发挥重要作用4、毒性作用 谷氨酸过量释放形成兴奋性神经毒,主要是NMDA受体的过度激活通过增加细胞内Ca2+发挥毒性作用、脑内的疾病造成的神经元损伤大都与Ca2+超载有关,如脑缺血,中风,癫痫,AD,PD等。Ca2+超载的毒性机制主要是由于Ca2+浓度增高激活了细胞内特别多酶系统,如NOS,蛋白水解酶,脂质过氧化酶,从而生成大量自由基,NO,同时线粒体的功能也发生紊乱,导致细胞的结构破坏,甚至坏死。(二)AMPA&KA受体 AMPA受体兴奋可引起Na+内流,主要参与正常的突触传递,形成突触后反应即EPSP。NMDA受体兴奋后的主要作用是引起细胞内Ca2+浓度的变化,即通过Ca2+信号系统来发挥作用。四 代谢型受体(Metabatropic receptors,mGluRs)Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET mGluR5 MPEP Group mGluR2 cAMP ACPD EGLU mGluR3 Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG mGluR6 PPG MAP4 mGluR7 L-SOP mGluR8(一)突触定位 mGluRs 的作用与它的突触分布关系紧密,即mGluRs若是在突触前分布,其作用主要是调节递质的释放,而分布在突触后则作用是产生突触后效应,即EPSP或IPSP、多数情况来看,I型mGluRs分布在突触后,而II型和III型mGluRs主要分布在突触前,一些区域仍然有II型mGluRs分布在突触后,但III 型mGluRs基本都分布在突触前。(二)生物学作用 1、突触后作用 抑制K+电导,降低K+电流 增加细胞内Ca2+浓度 易化AMPA受体的作用(PKC&Ca2+依赖性)易化NMDA受体的作用(PKC依赖性)最早发现的是AP4的突触抑制作用,之后发现了其它的mGluRs兴奋剂同样也有抑作用制,主要是II&III型mGluRs 被兴奋后发挥的抑制作用。2、突触前作用(1)作用特征 AP4发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的电学特征,如输入阻抗,膜电位等。AP4既能抑制AMPA受体兴奋的作用,同时也能抑制NMDA受体兴奋的效应,意味着突触前释放的递质减少了,而非突触后效应所致。AP4发挥突触抑制作用时,外源性谷氨酸对突触后受体的兴奋作用不受影响。AP4能够加强双脉冲刺激引起的突触前抑制作用,后者是突触前抑制的标志。AP4引起的突触前抑制,主要改变EPSP的频率而不是幅度。(2)突触前作用机制 突触前抑制主要通过激活PTX敏感的G-蛋白实现其作用。具体机制估计涉及不同的途径,如抑制突触前Ca2+电导,激活K+通道而增加K+电流、增加K+电流能够降低突触前膜的去极化,从而减少Ca2+内流量、另外,增加K+电流能够增加突触前膜产生动作电位的阈值和降低动作电位的峰值,从而减少递质的释放。(3)两种不同类型的突触前受体 presynaptic receptors 主要是III型mGluRs,包括mGluR7,4,8、它们位于突触前膜的活性区。perisynaptic receptors 主要是II型mGluRs,包括mGluR2,3,它们不是位于突触前膜的活性区,而是在突触前膜的周边区域,只有强刺激时才能被激活。感谢您的聆听！