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Bo WangAssociate Professor of PharmaceuticsDepartment of PharmaceuticsChina Pharmaceutical University1LOGO 第十章第十章双室模型双室模型10-1 简介简介10-2 静脉瞬间注射静脉瞬间注射10-3 静脉静脉(恒速恒速)滴注滴注10-4 血管外给药血管外给药10-5 多房室模型多房室模型10-6 隔室模型的研究隔室模型的研究10-7 小结小结2LOGO10-1简介简介体内能瞬间达到分布平衡药物的典型血药浓度体内能瞬间达到分布平衡药物的典型血药浓度vs时间时间3LOGO将人体看成单一的隔室并不准确反映给药后的实际情况将人体看成单一的隔室并不准确反映给药后的实际情况4LOGO事实上，分布达到平衡受许多因素的影响，如：事实上，分布达到平衡受许多因素的影响，如：组织灌流量组织灌流量 药物在该部对生物膜的通透性药物在该部对生物膜的通透性 药物在组织和血液之间的分配药物在组织和血液之间的分配5LOGOTissue or OrganPercent Body WeightPercent Cardiac OutputBlood Flow(ml/100 g tissue/min)Adrenals 0.02 1 550Kidneys 0.4 24 450Thyroid 0.04 2 400Liver Hepatic 2.0 5 20 Portal 20 75Portal-drained viscera 2.0 20 75Heart(basal)0.4 4 70Brain 2.0 15 55Skin 7.0 5 5Muscle(basal)40.0 15 3Connective tissue 7.0 1 1Fat 15.0 2 1Table 10-1.Blood flow to human tissues and organs of a 70-kg man and 5.4 l cardiac outputRef:Butler TC.The distribution of drugs.In LaDu BN,et al(eds.),Fundamentals of Drug Metabolism and Disposition.Baltimore,William and Wilkins,1972.Forward to p 51(Q/VT)6LOGOMolecularWeightRadius of Equivalent Sphere(A)Diffusion CoefficientIn WaterAcross Capillary(cm2/sec)105(cm2/sec)100gWater 183.203.7Urea 60 1.61.95 1.83Glucose 180 3.60.91 0.64Sucrose 342 4.40.74 0.35Raffinose 594 5.60.56 0.24Inulin 5500 15.60.21 0.036Myoglobin17000190.15 0.005Hemoglobin6800031 0.094 0.001Serum albumin69000 0.0850.001Table 10-2.Permeability of Molecules of Various Size to CapillaryGoldstein A et al:Principles of Drug Action.The Basis of Pharmacology,2nd.New York,Weily,1974,p166(Textbook:T4-3,p81)7LOGO氯奎宁氯奎宁Chloroquine肝中药物浓度是血液中药物浓度肝中药物浓度是血液中药物浓度1000倍倍四环素四环素Tetracycline牙齿与骨胳牙齿与骨胳碘碘(radiopharmaceuticals)甲状腺甲状腺thyroid glands多氯联苯多氯联苯(polychlorinated biphenyls)脂肪组织高度蓄积脂肪组织高度蓄积药物专属性区域化分布药物专属性区域化分布8LOGO对许多药物而言对许多药物而言,在不同的组织中无法在不同的组织中无法迅速达到药物迅速达到药物分布的平衡；分布的平衡；因此，适用于单室模型的假设无普遍性；因此，适用于单室模型的假设无普遍性；在单室模型研究中，如果此假设带来的误差可接受，可在单室模型研究中，如果此假设带来的误差可接受，可以忽视分布以忽视分布(动力学动力学)产生的影响；产生的影响；如下几种情况可能会产生无法接受的结果：如下几种情况可能会产生无法接受的结果：单室模型无法准确表征给药后的观察结果单室模型无法准确表征给药后的观察结果;对观察结果存在明显的错误分析；对观察结果存在明显的错误分析；在计算给药剂量时存在很大误差在计算给药剂量时存在很大误差9LOGO组别特征组织血浆血浆血流量高的非脂肪性组织和器官血液细胞心脏肺肝肾腺体血流量低的非脂肪性组织和器官肌肉皮肤脂肪性组织脂肪组织骨髓血流量极低的组织和器官骨牙齿软骨头发Table 10-3.药动学研究中的组织分类药动学研究中的组织分类10LOGO中央室中央室Central Compartment对某些药物而言，中央室一般由血流量高的组织和器官对某些药物而言，中央室一般由血流量高的组织和器官组成，如血液本身，细胞外液、心脏、肝脏、肾、肺、组成，如血液本身，细胞外液、心脏、肝脏、肾、肺、脾等；进入中央室的药物能达到瞬间分布平衡脾等；进入中央室的药物能达到瞬间分布平衡药物分子通常是进入中央室并从中消除，与给药途径无关药物分子通常是进入中央室并从中消除，与给药途径无关可从中央室中取样，如通过血液可从中央室中取样，如通过血液(血浆或血清血浆或血清)11LOGO外周室外周室Peripheral Compartment对某些药物而言，外周室一般由血流量低的组织和器官对某些药物而言，外周室一般由血流量低的组织和器官构成，如肌肉、脂肪、皮肤等；在外周室中无法达到瞬间平衡构成，如肌肉、脂肪、皮肤等；在外周室中无法达到瞬间平衡一般假定外周室中药物分子仅能转运到中央室，但不能从外一般假定外周室中药物分子仅能转运到中央室，但不能从外周室中消除周室中消除通常无法从外周室中取样通常无法从外周室中取样12LOGO关于关于compartment 概念的说明概念的说明:i)人们是根据药物体内分布特点提出人们是根据药物体内分布特点提出 compartment;ii)Compartment是用来解释某项药物体内配置动力学；是用来解释某项药物体内配置动力学；无法表示药物体内解剖学上存在位置无法表示药物体内解剖学上存在位置;iii)Compartment本质上是虚构的，无生理和解剖意义本质上是虚构的，无生理和解剖意义；或许代表许多组织或许代表许多组织;iv)在中央事和外周室之间无明显的界限在中央事和外周室之间无明显的界限.v)在绝大多数情况下被视为中央室的组织或器官在一种在绝大多数情况下被视为中央室的组织或器官在一种(特定特定)情况下可能情况下可能为外周室的组成部分为外周室的组成部分(relativity).13LOGO10-2 静脉静脉(快速快速)注射注射1.Mathematical description of the model2.Discussion on a a and b b,A and B3.Estimation of the model parameters4.Apparent volume of distribution5.Half-lives of two-compartment model6.Time course of amount of drug in partment:distribution kinetics8.7.Summary14LOGO零级输入与一级消除的双室模型数学表征零级输入与一级消除的双室模型数学表征中央室中央室外周室外周室Bolus Dosing(X0)分布分布消除消除k12k21k10XcXpForward to the page after the next one15LOGOCentralCompartmentPeripheralCompartment分布分布消除消除XcXpCentralCompartmentPeripheralCompartment分布分布消除消除 1 XcXp消除消除 2 Back to the previous page:the model assumingelimination from the central compartment16LOGO1.模型的数学表征模型的数学表征中央室中药量中央室中药量(Xc)变化变化外周室中药量外周室中药量(Xp)变化变化t=0,Xc=X0(剂量剂量),Xp=017LOGO因为因为 Xc(0)=给药剂量给药剂量(X0),同时同时Xp(0)=0步骤步骤1步骤步骤218LOGO步骤步骤 3根为根为-a a 和和-b bA=1B=k21a=a ab=b b19LOGO外周室外周室 peripheral compartment第一个根第一个根:-a a第二个根第二个根:-b b20LOGO中央室表观分布容积：中央室表观分布容积：Vc；外周室表观分布容积：外周室表观分布容积：Vp因此因此21LOGO2.关于关于 a a 和和b b,A 和和 B的的讨论讨论(1)(1)a a 和和 b b 为在积分过程中产生的一元二次方程式的根为在积分过程中产生的一元二次方程式的根；大小由大小由 k12、k21和和 k10决定决定方程式中两指数项的系数方程式中两指数项的系数:因此因此系数系数:A、B;指数指数:a a、b b22LOGO(2)a a 与与 b b 速度常数、速度常数、一级混杂速度常数一级混杂速度常数(T-1).因为无法从外周室取样，一般是无法直接测量因为无法从外周室取样，一般是无法直接测量k12、k21、k10.可根据可根据log C t 计算计算a a 和和 b b(3)如果可用双室模型研究血浓经时变化过程，即如果可用双室模型研究血浓经时变化过程，即 k12,k21,和和 k10：“微观微观micro”速度常数速度常数a a和和 b b：“宏观宏观macro”速度常数速度常数23LOGO分布相分布相分布后相分布后相或消除相或消除相24LOGO如果静注后药物体内配置符合双室模型特征如果静注后药物体内配置符合双室模型特征,则测得的血药则测得的血药浓度数据可用来估算浓度数据可用来估算a a、b b、A 和和 B，即即在在 t=0,C0=Ae-a at+Be-b bt =A+B根据根据25LOGO因此因此根据根据所以所以同时根据同时根据所以所以26LOGOVc：中央室的表观分布容积中央室的表观分布容积t1/2(a)(a):分布相的半衰期分布相的半衰期distribution phase,a a phaset1/2(b b)：消除相的半衰期消除相的半衰期elimination phase,b b phase27LOGO如果如果a a b b(a/b5a/b5),e-a at e-b bt;t ，e-a at 0.因此因此即即 t (消除相消除相)，log C t3.模型参数估算模型参数估算 残数法残数法(Method of Residuals,Feathering)非线性回归非线性回归(Computer-programmed Nonlinear Regression Analysis)残数法残数法根据根据Cp=Be-b bt yields计算分布相中计算分布相中(与取样时间对应的与取样时间对应的)”外推浓度外推浓度”28LOGO即分布相中实验观察值与外推即分布相中实验观察值与外推“浓度浓度”值之差值之差(log)t因此因此或或29LOGO4.表观分布容积表观分布容积(1)中央室表观容积中央室表观容积(Vc)(2)总体表观分布容积总体表观分布容积(Vb b、Varea)useful for dosing calculations,easy to calculate from the given dose and AUC.30LOGO(3)外推分布容积外推分布容积(Vextrap)忽视分布过程：忽视分布过程：(4)稳态分布容积稳态分布容积(Vss)31LOGO5.双室模型的半衰期双室模型的半衰期(1)a a 相相(分布相、快配置相分布相、快配置相)半衰期半衰期与药物性质和生理因素有关与药物性质和生理因素有关(2)b b 相相(消除相、慢配置相消除相、慢配置相)半衰期半衰期生理半衰期、生物半衰期、配置半衰期生理半衰期、生物半衰期、配置半衰期与分布和消除有关与分布和消除有关32LOGO(3)消除半衰期消除半衰期The half-life of k10消除半衰期消除半衰期与药物代谢和排泄有关与药物代谢和排泄有关(4)中央室向外周室转运半衰期中央室向外周室转运半衰期(5)中央室向外周室转运半衰期中央室向外周室转运半衰期33LOGO静注静注X0给药后给药后,测得一系列血药浓度数据测得一系列血药浓度数据 a a,b b,A,and B rate constantsa a b b k12 k21 k10 corresponding half-livest1/2(a a)t1/2(b)b)t1/2(k12)t1/2(k21)t1/2(elim)volume of distributionVc Vb b Vextrap Vss“一级参数一级参数”primary parametersCL V Summary34LOGOkidneyliverplasma酚红酚红 Phenol Red35LOGO10-3 静脉恒速滴注静脉恒速滴注Intravenous constant infusion1.模型的数学表征模型的数学表征中央室中央室外周室外周室分布分布消除消除k12k21k10XcXpk0中央室中央室，Xc以零级输入和一级消除为特征的双室模型示意图以零级输入和一级消除为特征的双室模型示意图恒速静滴恒速静滴mass/time36LOGOBo WangAssociate Professor of PharmaceuticsDepartment of PharmaceuticsChina Pharmaceutical University37LOGO外周室外周室，XpT:lasting span of i.v.infusion;k0T:input of drug amount within T span中央室中央室,Xc=VcC血药浓度血药浓度38LOGO2.讨论讨论(1)静滴过程中血药浓度经时表达式与静滴过程中血药浓度经时表达式与”坪坪”浓度浓度因为因为T=t简化简化39LOGO40LOGO当当 t(达平衡达平衡),输入速度输出速度输入速度输出速度,即即 e-a at 和和 e-b bt 0,开始时开始时,k0 k10Xc(+k12Xc)总体清除率总体清除率Css41LOGO(2)静滴停止后血药浓度经时表达式静滴停止后血药浓度经时表达式停止静脉滴注后停止静脉滴注后，T 为一常数为一常数以停止滴注时间为起始原点以停止滴注时间为起始原点重排重排简化简化42LOGO将下列几式代入经重排的上式将下列几式代入经重排的上式因此，因此，令两系数为：令两系数为：43LOGO比较两种静注给药后血药浓度经时公式的指数部分与系数相比较两种静注给药后血药浓度经时公式的指数部分与系数相?静注静注44LOGO10-4 血管外给药血管外给药Extravascular Administration 口服口服,p.o.肌注肌注,i.m.舌下给药舌下给药直肠给药直肠给药 经皮给药经皮给药给药部位给药部位血液循环血液循环屏障屏障45LOGO中央室中央室外周室外周室分布分布消除消除k12k21k10XcXpka一级吸收与一级处置的双室模型示意图一级吸收与一级处置的双室模型示意图1.双室模型的数学表征双室模型的数学表征Xa制剂制剂(X0)吸收部位吸收部位X0:dose吸收部位吸收部位t=0,Xa=X0Xa=F X046LOGO中央室中央室外周室外周室LaPlace变换积分变换积分吸收部位吸收部位47LOGO中央室中央室因为因为 Xc=Vc CNLM在在 t=0,C=0,48LOGO10-5 多房室模型多房室模型Multicompartment model三房室模样三房室模样Three-compartment model132输入输入深组织室深组织室deep tissue compartmentiv boluspo浅外周室浅外周室49LOGO10-6 隔室模型研究中注意事项隔室模型研究中注意事项1.隔室模型分析的基本问题隔室模型分析的基本问题 在保证能够准确分析实验数据的同时，隔室模型方法在保证能够准确分析实验数据的同时，隔室模型方法中以采用尽可能少的隔室数量为宜。中以采用尽可能少的隔室数量为宜。2.隔室之数量会受许多因素影响，如隔室之数量会受许多因素影响，如 1)给药途经给药途经 茶碱茶碱theophyllineivkinetics of two-compartment modelpokinetics of one-compartment model2)口服服药后的吸收速度口服服药后的吸收速度二氢吗啡酮二氢吗啡酮hydromorphoneivkinetics of three-compartment modelpokinetics of one-compartment model50LOGO3)取样间隔时间与整体取样时间取样间隔时间与整体取样时间51LOGO4)测定方法灵敏度、准确性与重现性测定方法灵敏度、准确性与重现性5)模型研究方法模型研究方法 method of residuals nonlinear regression analysis52LOGOAll models are wrong,but some are usefulWhen trying to obtain insight into biological systems,G.Box and N.Draper in Evolutionary Operation:A Statistical Method For Process Improvement(John Wiley and Sons,1969)points out:53LOGOA classical remark of Albert Einstein:Make things as simple as possible,but not simpler54LOGO
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