药理学---肾上腺皮质激素类药--课件

肾上腺皮质激素类药物 1PPT课件一、肾上腺皮质激素分泌与调节一、肾上腺皮质激素分泌与调节(adrenocortical hormones)-甾体类化合物甾体类化合物 盐皮皮质激素激素球状球状带分泌分泌15%15%（醛固固酮；去氧皮；去氧皮质酮等）等）糖皮糖皮质激素激素束状束状带分泌分泌78%78%（氢化可的松；可的松等）化可的松；可的松等）性激素性激素网状网状带分泌分泌 7%7%（雄激素；少量雌激素）（雄激素；少量雌激素）外外 内内肾肾上上腺腺皮皮质质 肾上腺皮质皮皮质质调调节节系系统统五五、下下丘丘脑脑-垂垂体体前前叶叶-肾肾上上腺腺二、化学结构及构效关系二、化学结构及构效关系肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素维持生理功能肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团必需基团 基本基本结构构为甾核甾核 C3的的酮基基 C4-5的双的双键 C20的的羰基基糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OH；C1-2的的为双双键抗炎作用增抗炎作用增强、水、水盐代代谢作用减弱作用减弱C9引入引入-F，C16引入引入-CH3或或-OH则抗炎作用更强、则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱水盐代谢作用更弱盐皮质激素化学结构C17上无上无-OH，C11上无上无O或有或有O与与C18相联相联第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素 一、体内过程一、体内过程 口服、注射均可吸收口服、注射均可吸收短效制短效制剂口服口服1-2小小时起效，作用持起效，作用持续8-12小小时 90%以上与血以上与血浆蛋白蛋白结合合80%与皮与皮质激素激素转运蛋白（运蛋白（CBG）结合合10%与白蛋白与白蛋白结合合人工合成品与人工合成品与CBG结合合较少少(70%)主要在肝中代主要在肝中代谢，与葡萄糖，与葡萄糖醛酸或硫酸或硫酸酸结合，与未合，与未结合部分一起由尿排出合部分一起由尿排出 可的松可的松与与泼尼松尼松须在在肝内肝内分分别转化化为氢化可的松化可的松与与泼尼松尼松龙而生效而生效严重肝功能不全者重肝功能不全者须给予予氢化可的松与化可的松与泼尼松尼松龙 与肝与肝药酶诱导剂合用需加大皮合用需加大皮质激素激素剂量量二、作用机制二、作用机制 经典甾体激素作用原理典甾体激素作用原理基因效基因效应：糖皮：糖皮质激素受体介激素受体介导糖皮质激素受体糖皮质激素受体(GR)由由约800个氨基酸构成个氨基酸构成 其其C端端(2 区区)与与GCS结合；合；中央两个中央两个锌指各指各结合合4个半胱氨酸，个半胱氨酸，为 DNA结合区合区 N端的功能区端的功能区 1与与DNA结合后的合后的转录性性基因基因转移活化及与其他移活化及与其他转录因子因子结合有关合有关 激素激素结合功能区合功能区 2与与进入核内及形成二入核内及形成二聚体有关聚体有关 GR未活化未活化时与一大分子蛋白与一大分子蛋白质复合物复合物结合合组成：两个分子的成：两个分子的热休克蛋白休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白抑制性蛋白作用：作用：维持受体的折叠状持受体的折叠状态，利于糖皮，利于糖皮质激激 素与素与GR结合；合；避免避免GR未活化未活化时与靶基因与靶基因DNA发生反生反应GR受体激活后的反应受体激活后的反应GCS与与GR结合合Hsp90被解离被解离GCS-GR复合物活化复合物活化 进入核内与靶基因启入核内与靶基因启动子序子序列的糖皮列的糖皮质激素反激素反应成分（成分（GRE）或）或负性性糖皮糖皮质激素反激素反应成分（成分（nGRE）结合合相相应转录增加或减少增加或减少通通过mRNA影响蛋白影响蛋白质合合成成效效应vGR Hsp90（胞浆、无活性）GCs Hsp90（可重新利用）GCsGR （活化型）进入胞核v v与靶基因启动子（promoter）序列 的糖皮质激素反应成分（GRE）结合，或与负性糖皮质激素 反应成分（nGRE，-GRE）结合。mRNA 转录或,v 影响介质蛋白合成（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）19PPT课件图34-2 糖皮糖皮质激素激素对基因基因转录的影响的影响三、药理作用三、药理作用1、对代代谢的影响：的影响：(小小剂量；生理量；生理剂量）量）1）糖代）糖代谢升高血糖（糖原合成升高血糖（糖原合成 ）2）蛋白）蛋白质代代谢负氮平衡（淋巴和皮肤等氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白蛋白质分解增加，合分解增加，合成抑制）成抑制）3）脂肪代）脂肪代谢促促进四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布4）水）水电解解质代代谢潴潴钠排排钾；利尿；低血；利尿；低血钙2.抗炎作用（治抗炎作用（治疗量；量；药理理剂量）量）特点特点:强大、非特异性、只抗炎不抗菌，只是提高机体大、非特异性、只抗炎不抗菌，只是提高机体对炎症的耐受能力。炎症的耐受能力。非特异性：非特异性：1）对各种原因各种原因所致炎症（所致炎症（物理、化学、生物、免疫等物理、化学、生物、免疫等）都有）都有强大的抗炎作用。大的抗炎作用。2）炎症的炎症的不同不同时期：期：早期：早期：利端：炎症初期利端：炎症初期红、肿、热、痛症状减、痛症状减轻。弊端：因抗炎不抗菌，容易弊端：因抗炎不抗菌，容易导致感染致感染扩散。散。晚期：利端：晚期：利端：抑制炎症后期肉芽抑制炎症后期肉芽组织生成，防止瘢痕形成。生成，防止瘢痕形成。弊端：弊端：抑制炎症后期肉芽抑制炎症后期肉芽组织生成，延生成，延缓创口愈合。口愈合。作用机制作用机制1 1）抑制炎性介）抑制炎性介质的的产生与生与释放放诱导淋巴淋巴细胞合成脂皮素胞合成脂皮素-1-1抑制磷脂抑制磷脂酶A A2 2（PLAPLA2 2）影响花生四影响花生四烯酸代酸代谢炎症介炎症介质 PGEPGE2 2、PGIPGI2 2、LTALTA4 4等等抗炎。抗炎。2 2）抑制）抑制细胞因子的胞因子的产生抑制粘附因子的生抑制粘附因子的产生生 GCSGCS抑制抑制 IL-1,2,5,6,8;TNFIL-1,2,5,6,8;TNF ,GM-CSF,GM-CSF等等细胞因子的分泌，并影响其生物效胞因子的分泌，并影响其生物效应，而，而这些因子能促些因子能促进白白细胞向炎症部位游走。胞向炎症部位游走。3 3）抑制抑制NO生成：生成：诱导型型NO合合酶（NOS）和）和环氧化氧化酶的表（的表（NONO血血浆渗出、水渗出、水肿形成、形成、组织损伤），），GCSGCS通通过抑制抑制NOSNOS的基因表达，使的基因表达，使NONO生成减少而生成减少而发挥抗抗炎作用。炎作用。4 4）降低炎症的血管反）降低炎症的血管反应：3.免疫抑制作用与抗免疫抑制作用与抗过敏作用敏作用 对免疫反免疫反应的的许多多环节都有抑制作用：都有抑制作用：1）抑制巨噬）抑制巨噬细胞胞对抗原的吞噬与抗原的吞噬与处理理2）加速淋巴）加速淋巴细胞的破坏与解体；也可使淋巴胞的破坏与解体；也可使淋巴细胞胞移行至血液以外的移行至血液以外的组织（如骨髓、肝（如骨髓、肝脏等）等）3）干）干扰体液免疫，使抗体生成减少体液免疫，使抗体生成减少4）消除免役反）消除免役反应所致的炎症反所致的炎症反应4.抗毒作用：抗毒作用：1）指指内毒素，不是中和和破坏内毒素，而是内毒素，不是中和和破坏内毒素，而是提高机体提高机体对细菌内毒素的耐受力。菌内毒素的耐受力。甲甲 乙乙 安慰安慰剂 糖皮糖皮质激素激素 内毒素内毒素 A A A 死亡死亡 100A 死亡死亡立即抽血立即抽血 A 100A2 2）抑制体温中枢）抑制体温中枢对致致热原的反原的反应、稳定溶定溶酶体膜、体膜、减少内源性致减少内源性致热原的原的释放放5.抗休克作用抗休克作用1 1）稳定溶定溶酶体膜，减少心肌抑制因子体膜，减少心肌抑制因子MDFMDF的形成的形成;MDF MDF可使心肌收可使心肌收缩力下降，心力下降，心输出量出量减少，内减少，内脏血管收血管收缩 2）扩张痉挛收收缩的血管，的血管，改善微循改善微循环6.其他作用其他作用 1 1）血液与造血系统）血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加；血小板增多；中性白细胞数量增加；红细胞、血红蛋白增加；血小板增多；中性白细胞数量增加；淋巴细胞数量减少淋巴细胞数量减少;嗜酸性粒细胞减少嗜酸性粒细胞减少;嗜碱性粒细胞减少嗜碱性粒细胞减少2 2）中枢神经系统：减少脑中）中枢神经系统：减少脑中 氨基丁酸氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性的浓度，提高中枢兴奋性;3 3）对消化系统：）对消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化但高食欲，促进消化但大大剂量可量可诱发或加重或加重溃疡4 4）骨质脱钙，骨质疏松）骨质脱钙，骨质疏松药理作用与临床用途药理作用与临床用途1.对代代谢的影响的影响 替代替代疗法法2.抗炎作用抗炎作用 抗抗严重感染重感染 重要部位的一般感染重要部位的一般感染3.抗免疫作用抗免疫作用 免疫反免疫反应性疾病性疾病 过敏性疾病敏性疾病4.抗毒作用抗毒作用 退退热5.抗休克作用抗休克作用 各种休克的治各种休克的治疗6.对血液系血液系统的影响的影响 血液病的治血液病的治疗四、临床应用四、临床应用1.替代替代疗法：法：急慢性急慢性肾上腺皮上腺皮质机能减退症（机能减退症（肾上腺危象）上腺危象）脑垂体前叶机能减退症垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除上腺次全切除2.严重感染重感染（合用足量有效的抗生素）（合用足量有效的抗生素）严重急性感染重急性感染 重要部位的一般感染重要部位的一般感染,防止某些炎症后防止某些炎症后遗症。症。3.自身免疫性疾病、器官移植排斥反自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和和过敏性疾病：敏性疾病：风湿、湿、类风湿性疾病湿性疾病 其他自身免疫性疾病其他自身免疫性疾病 枯草枯草热、血清、血清热 血管神血管神经性水性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等敏性休克等过敏性疾病敏性疾病器官移植排斥反器官移植排斥反应4.抗休克治抗休克治疗：感染中毒性休克（合用足量抗生素）感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短，及早、短时、大、大剂量突量突 击治治疗；过敏性休克敏性休克为次次选药，可与首，可与首选药肾上腺素合用；上腺素合用；心源性休克，心源性休克，须结合病因治合病因治疗；低血容量性休克，低血容量性休克，补液液补电解解质等效果不佳等效果不佳时，合用超大，合用超大剂量皮量皮质激素激素5.血液病：血液病：急淋、再障、粒急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等敏性紫癜等6.局部局部应用用皮肤病：皮炎、湿疹，肛皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等瘙痒等眼部疾病：眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎膜炎、角膜炎、虹膜炎五、不良反应五、不良反应1.长期大量期大量应用引起的不良反用引起的不良反应1)类肾上腺皮上腺皮质功能亢功能亢进综合症；合症；2)诱发或加重感染；或加重感染；3)诱发或加重或加重溃疡；4)心血管系心血管系统并并发症；症；5)骨骨质疏松，肌肉萎疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延口愈合延迟；6)其他其他:精神失常等精神失常等;其他：负氮平衡；其他：负氮平衡；骨质疏松；骨质疏松；食欲增加；食欲增加；低血钾；低血钾；高血糖倾向；高血糖倾向；消化性溃疡；消化性溃疡；欣快（有时出现欣快（有时出现 抑制及情绪不稳定）抑制及情绪不稳定）2.长期期应用突然停用突然停药引起的反引起的反应:1)医源性医源性肾上腺皮上腺皮质功能不全或萎功能不全或萎缩（缓慢减量，减低慢减量，减低维持量或隔日持量或隔日给药，停，停药后后应激情况下激情况下补充充给药）2)反跳反跳现象及停象及停药症状症状:反跳反跳现象象:原病复原病复发或加重或加重停停药症状症状:出出现原来疾病没有的症状原来疾病没有的症状（加大（加大剂量量给药，控制症状后逐，控制症状后逐渐减减量、停量、停药）六、禁忌症六、禁忌症 严重精神病和重精神病和癫痫；活活动性消化性性消化性溃疡；骨折、骨折、创伤修复期；修复期；肾上腺皮上腺皮质功能亢功能亢进；严重高血重高血压，糖尿病，孕，糖尿病，孕妇；抗菌抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹等。不能控制的感染如水痘、麻疹等。七、用法与疗程七、用法与疗程1.大大剂量突量突击疗法法严重中毒性感染、休克重中毒性感染、休克2.一般一般剂量量长期期疗法法 免疫性疾病、免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等性淋巴瘤、急淋等3.小小剂量替代量替代疗法法 垂体前叶、垂体前叶、肾上腺皮上腺皮质功能缺失功能缺失4.隔日隔日疗法法第二节第二节 促皮质素及促皮质素及皮质激素抑制药皮质激素抑制药一、促皮质素一、促皮质素(ACTH)在下丘在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；胞分泌；ACTH 缺乏，将引起缺乏，将引起肾上腺皮上腺皮质萎萎缩、分泌功能减退；分泌功能减退；可控制自身可控制自身释放放 口服失效，只能注射口服失效，只能注射应用用 临床用于床用于诊断断肾上腺皮上腺皮质功能水平功能水平 易致易致过敏敏二、皮质激素抑制药二、皮质激素抑制药 米托坦米托坦选择性使性使肾上腺皮上腺皮质束状束状带及网状及网状带细胞胞萎萎缩、坏死，不影响球状、坏死，不影响球状带 美替拉美替拉酮抑制抑制11 羟化反化反应，干，干扰11-去氧皮去氧皮质酮转化化为皮皮质酮及及11-去氧去氧氢化可的松化可的松转化化为氢化可的松化可的松思考题思考题1.糖皮糖皮质激素的激素的药理作用及理作用及临床用途有哪些？床用途有哪些？2.糖皮糖皮质激素的不良反激素的不良反应有哪些？有哪些？Thanks