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第二章第二章 药物对机体的药物对机体的作用作用药效学药效学第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用的性质和方式一、药物作用的性质和方式（一）药物作用的性质1药药物物作作用用：是指药物与机体组织间的原发（初始）作用。药药物物效效应应是指药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。如去甲肾上腺素激活血管平滑肌受体为其作用，而引起的血管收缩和血压升高则为效应。实际上，二者相互通用。药物对机体的作用是引起机体器官原有功能的改变，而不可能产生新的功能。凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴兴奋奋，引起兴奋的药物称兴奋药；引起功能活动减弱的药物作用称抑抑制制，引起抑制的药物称抑制药。化疗药物如抗生素、喹诺酮类药物等可抑制或杀灭病原体及肿瘤细胞，称为化化疗疗。维生素和激素等可补充机体的不足，称为补充治疗补充治疗或替代疗法。（二）药物作用的方式（二）药物作用的方式局局部部作作用用：无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用。如局部麻醉药引起局麻作用。全全身身作作用用：是指药物吸收入血循环后分布到机体各组织器官而发挥的作用，又称吸收作用或系统作用。如地高辛治疗心衰。二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性（一）（一）药物作用的选择性药物作用的选择性药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱，称为药物作用的选选择择性性。选择性高的药物，大多数药理活性也较高，使用时针对性强；选择性低的药物，作用范围广，应用时针对性不强，不良反应较多。（二）药物作用的两重性 1.治疗作用：治疗作用：凡能达到防治效果的作用称之。（1）对对因因治治疗疗：针对病因治疗，称对因治疗也称治本。如抗生素治疗各种感染。（2）对症治疗：对症治疗：药物改善疾病症状，但不能消除病因，称对症治疗也称治标。如镇痛、退热、平喘、降压等。2.不良反应不良反应 与治疗目的无关，对病人不利的作用。包括：（1）副作用：副作用：药物治疗量时出现的与治疗无关的不适反应，称副作用或副反应。副作用一般都较轻微，是可逆性的功能变化。随着治疗目的的不同，副作用有时可成为治疗作用。副作用通常是难以避免的，但可设法纠正，如用麻黄碱治疗支气管哮喘时有中枢神经兴奋作用，可引起病人失眠，若同时服用催眠药可纠正。（2）毒毒性性反反应应：药物和毒物没有根本区别，绝大多数药物都有一定的毒性。用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应，称毒性反应。因服用剂量过大而立即发生的毒性，称急性毒性；因长期用药后逐渐发生的毒性，称慢性毒性。（3）变态反应：变态反应：又称过敏反应，指机体受药物刺激，发生异常的免疫反应，而引起生理功能的障碍或组织损伤。这种反应只发生在少数过敏体质的病人，与用药剂量无关，反应性质也各不相同。最典型的例子是青霉素引起的过敏性休克，氯霉素引起的再生障碍性贫血等。对于易引起过敏反应的药物，用药前应进行过敏试验，阳性反应者禁用。（4）继发性反应：继发性反应：药物发挥治疗作用后引起的不良后果。如长期应用广谱抗生素，敏感的细菌被消灭，不敏感的细菌（如葡萄球菌或真菌）乘机大量繁殖，导致葡萄球菌（伪膜性）肠炎或念珠菌病（如鹅口疮），也称二重感染。（5）后遗效应：）后遗效应：指停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下，但仍残存的生物效应。如苯巴比妥的宿醉现象。（6）停药反应：）停药反应：指突然停药后原有疾病重新出现或加剧，又称反跳反应。见于长期使用糖皮质激素突然停药。（7）特异质反应：）特异质反应：某些药物使少数特异质病人（遗传缺陷）出现的特异性不良反应，其性质与大多数人不同。如先天性G-6-PD缺乏者，应用某些具有氧化性作用的药物可发生溶血及高铁血红蛋白血症。（8）三致作用（致畸、致癌、致突变）：）三致作用（致畸、致癌、致突变）：有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎，称致畸作用；某些药物可引起基因突变和染色体畸变，则称为致突变作用；有些药物（如抗癌药）长期应用可导致肿瘤发生，称致癌作用。三者属于慢性毒性范畴。对于一类新药，需进行三致试验。第二节第二节 受体理论受体理论 一、受体的基本概念一、受体的基本概念受体是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物（如蛋白质、核酸、脂质等），能与特异性配体（药物、递质、激素、内源性活性物质）结合并产生效应。与受体结合的特异性物质称为配体或配基。而受体上能与配体相结合的活性基团，称为受点或位点。二、受体特性二、受体特性饱和性、特异性、可逆性、高亲和力、结构专一性、立体选择性、区域分布性、亚细胞或分子特征、生物体存在内源性配体（见下表）。三、受体学说三、受体学说(一一)占领学说：占领学说：认为药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比。药物至少具备两种特性即亲和力和内在活性，才能引起生物效应。（1）亲和力：）亲和力：药物与受体结合的能力。（2）内在活性：）内在活性：药物激动受体产生效应的能力。（二）速率学说（二）速率学说认为药物的作用是和单位时间内药物的结合速率常数K1及解离速率常数K2有关。激动剂与拮抗剂的区别主要在于K2。如果K2大，则药物与受体复合物迅速解离。激动剂的K2值大，作用较快而短。部分激动剂或拮抗剂的K2值小，解离速率慢，本身仅有微弱激动作用或完全没有作用。但由于占领受体，阻断了激动剂的作用，故表现为拮抗作用。D+R DRK1K2（三）变构学说（二态学说）三）变构学说（二态学说）又称二态模型学说，认为受体本身至少有两种构象状态，即无活性的静息态（R）和有活性的活化态（R*），两者可互变。R R*1.激动剂 可与 R*结合引起生物效应 2.拮抗剂对R亲和力较大，结合后不产生生理效应 3.部分激动剂与R*及R都有一定的亲和力。但内在 活性低，作用微弱。四、受体调节四、受体调节（一）向下调节和向上调节一）向下调节和向上调节 向向下下调调节节（衰衰减减性性调调节节）：长期使用激动剂，可使受体数目减少；如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体向下调节，其疗效逐渐下降。向向上上调调节节（上上增增性性调调节节）：长期使用拮抗剂，出现受体数目增加；如用普奈洛尔突然停药，可出现肾上腺素能受体向上调节，而引起反跳现象，表现为敏感性增高。（二）同种调节和异种调节（二）同种调节和异种调节根据被调节的受体种类是否相同，又可分为同种调节和异种调节。同种调节：同种调节：配体作用于受体，使自身受体数目发生变化。异种调节：异种调节：配体作用于自身受体，使另外一种受体产生调节。五、受体类型五、受体类型（一）（一）根据受体在靶细胞上的位置根据受体在靶细胞上的位置 细胞膜受体细胞膜受体:如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体等；胞浆受体胞浆受体:如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等；胞核受体胞核受体:如甲状腺素受体。（二二）根根据据其其结结构构和和信信号号转转导导的的机机制制至至少可分为少可分为4型。型。1配体门控离子通道型配体门控离子通道型(direct ligand-gated channel type)受体受体 受体直接与离子通道相偶联，配体与其结合后数毫秒内引起细胞膜的电位变化而产生效应。该型受体的共同结构特点是由均一或不均一的亚基在细胞膜上构成一寡聚体，每个亚基有46个跨膜区(见1-13A图)。受体(寡聚体)在细胞膜上形成阴或阳离子通道(1-13B图)，从而控制突触反应的膜电位-产生动作电位或引起膜超极化。如n-ACh受体、GABA受体等。2G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G protein-1inked receptor)这类受体是跨膜7次的G蛋白偶合受体。递质与这类受体结合后，要经过G蛋白的介导产生细胞内信使，通过蛋白磷酸化发挥作用，或由G蛋白本身影响离子通道。G蛋白偶联受体家族成员最多，包括多数神经递质和肽类激素的受体。该型受体的配体结合区不是在细胞膜外，而是在跨膜区的-螺旋片段上(图1-14)。其肽链C末端的丝氨酸和苏氨酸残基为磷酸化部位，在蛋白激酶催化时可结合磷酸基团。如NA受体、5-HT受体和DA受体等。G蛋白循环蛋白循环G蛋白即GTP结合蛋白，是一种膜蛋白，位于胞浆面，是细胞外受体与胞内效应器的偶联体。G蛋白主要有两种构象状态：与GTP结合的激活态，和与GDP结合的失活态。G蛋白通过这两种状态的转化调节其下游效应分子的功能。G蛋白的亚基含受体作用部位、鸟苷酸结合部位及GTP酶活性。静态时，G蛋白的、三个亚基形成异聚体，此时。亚基与GDP相结合，整个G蛋白不表现活性；激活态的受体与失活态的G蛋白三聚体有很高的亲和力，当激活的受体与G蛋白亚基一过性接触时，G蛋白变构释放GDP而结合GTP，GTP与G蛋白结合后就激活了G蛋白，当即引起、亚基的脱落和亚基的活化。活化的亚基可将受体信号传递给多种效应蛋白质。由于亚基本身带有GTP水解酶活力，在这同时，其GTP酶活性也激活，通常在315秒之后就能将GTP水解为GDP，使结合的GTP转变成GDP，继而使亚基失活并恢复到静态（见图2-3）。根据G蛋白的功能和亚基的不同，G蛋白可分为刺激性G蛋白(stimulative G protein,Gs)、抑制性G蛋白(inhibitory G protein,Gi)、转导素（transducin，Gt）、离子通道G蛋白(ion channel G protein,Go)及磷脂酶C G蛋白（phospholipase C，Gq）等。3酪氨酸激酶型受体酪氨酸激酶型受体(tyrosine-kinase-1inked type receptor)该受体的细胞内部分具有酪氨酸激酶(tyrosine kinase)活性，受体本身就是受体调节的蛋白激酶，因此属催化性受体(catalytic receptor)。配体与其结合后可催化效应蛋白质或直接使自身的酪氨酸磷酸化，从而产生生物效应(见图1-15)，通常非常缓慢。如胰岛素、生长因子、神经营养因子受体等。4DNA转录调节型受体转录调节型受体(DNA transcription regulated type receptor)受体在细胞浆或细胞核内，因而称之为细胞内受体，也称核受体(图l-16)，其配体多为亲脂性化合物，能穿过细胞膜与受体相结合。如肾上腺皮质激素受体、性激素受体、甲状腺素受体等。六、第二信使六、第二信使配体作用于受体后，可诱导产生一些细胞内的化学物质，将信号进一步传递至下游的信号转导蛋白，称之为第二信使。现已确定的第二信使主要有环磷腺苷(cAMP)、环磷鸟苷(cGMP)、磷酸肌醇(IP3)、甘油二酯(DAG)和细胞内外的钙离子（Ca2+）。第三节第三节 药效学概述药效学概述一、药物作用机制一、药物作用机制（一）非特异性药物作用（一）非特异性药物作用 主要与药物的理化性质有关，通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用。改变渗透压等(如甘露醇脱水，硫酸镁导泻）改变pH（抗酸药治疗溃疡病）脂溶性（乙醚麻醉）络合作用（二巯基丙醇解救重金属中毒）（二）特异性药物作用（二）特异性药物作用结构特异性药物通过与机体生物大分子（如酶和受体）功能基团结合而发挥作用。大多数药物属于此类。1.对受体的激动或拮抗对受体的激动或拮抗（肾上腺素、阿托品）；2.影响递质释放或激素分泌影响递质释放或激素分泌（阿拉明、大剂量碘）；3.影响酶活性影响酶活性（激活酶或抑制酶）药物（新斯的明）；4.影响离子通道影响离子通道 如Na、K或Ca2通道等（局麻药、抗心律失常药）。二、作用于受体的药物二、作用于受体的药物（一）激动剂和部分激动剂（一）激动剂和部分激动剂 1.激动剂激动剂 也称完全激动剂，有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生效应。2.部分激动剂部分激动剂 具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只能产生较弱的效应，却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。（二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂（二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂1.竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂虽具有较强的亲和力，能与受体结合，但缺乏内在活性，不能产生效应，同时由于占据受体而拮抗激动剂的效应。但可通过增加激动剂浓度使其达到单用激动剂时水平，称竞争性拮抗剂。特点：特点：拮抗剂(B)与激动剂(A)竞争相同的受体；竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的；随拮抗剂浓度增加,激动剂A+B的累积浓度效应曲线平行右移；斜率和最大效应不变。2.非竞争性拮抗剂特点非竞争性拮抗剂特点非竞争性拮抗剂与受体结合比较牢固，妨碍激动剂与特异性受体结合。特点为：拮抗剂B与激动剂A争夺非同一受体，它与受体结合后妨碍A与特异性受体结合。或竞争同一受体，但共价键结合。不断提高A药浓度也不能达到单独使用A药时的最大效应。非竞争性拮抗剂B也可使激动剂A+B的量效曲线右移，斜率降低，最大效应降低。pD2(亲和力参数亲和力参数)：激动剂达最大效应一半时所需的浓度负的对数值。如-lg10=7,-lg10=4，此值越大，亲和力越大。但与浓度呈反比，实际浓度分别为10-7，10-4。pA2（拮抗参数拮抗参数)：激动剂与竞争性拮抗剂合用时，激动剂浓度加倍，其效应曲线方能达到单用激动剂最大效应，此时所需拮抗剂浓度负对数值称为pA2。如-lg10=7,-lg10=4，此值越大，拮抗力越大。但与实际浓度呈反比，如10-7，10-4。三、药物的构效关系与量效关系三、药物的构效关系与量效关系（一）药物的构效关系（一）药物的构效关系结构相似的化合物，其作用相似或相反。如肾上腺素类。立体构象相似的药物，其作用可能相似。如已烯雌酚与雌二醇。药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用既可表现有量（作用强度）的差异，也可发生质（作用性质）的变化。如奎宁（左旋体）和奎尼丁（右旋体）。（二）药物的量二）药物的量-效关系效关系 在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关。即血药浓度高低与药效的强弱有关。这种剂量与效应的关系称量一效关系。量效关系可用量一效曲线表示。1.最最小小有有效效量量：能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效量或阈剂量。2.极极量量：出现疗效的最大剂量称极量，是安全用药的最大限度。3.最最小小中中毒毒量量：出现中毒症状的最小剂量称最小中毒量。4.常用量（治疗量）：常用量（治疗量）：比最小有效量大，比极量小，比最小中毒量更小。（三）三）量反应和质反应量反应和质反应 1量量反反应应：药理效应的高低或多少，可用数字或量的分级表示：如心率、血压、血糖浓度、尿量等，这种反应类型称量反应。（1）药药物物的的强强度度或或效效价价强强度度：是指产生相等效应时药物剂量的差别；（2）药药物物的的效效能能：指药物的最大效应，比较效应的差别，反映药物的内在活性。（3）半半数数有有效效量量（ED50）：指最大效应一半所用的药物剂量。药物的效能（药物的效能（efficacy）与强度与强度（potency）含义不同。强度强度（或效价）是指两药产生相等效应时各药的用量，前提是“等效”，比较的是药物剂量的差别，反映药物与受体的亲和力，所用剂量越小，则强度越大。药物的效能效能是指药物所能达到的最大效应，前提是不限定剂量，比较的是效应的差别，反映药物的内在活性，增加剂量效应不再增高，即为该药的效能，也称最大效应或最大效能（maximal efficacy）。2质反应质反应药理效应是用阳性或阴性来表示：如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等出现不出现，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量。（1）半半数数有有效效量量（ED50）：指半数实验动物出现阳性反应的药物剂量。（质反应和量反应的半数有效量的概念不同）（2）半半数数致致死死量量（LD50）：指半数实验动物死亡的药物剂量。（3）治治疗疗指指数数（TI）：用LD50/ED50表示。数值越大越安全。（4）安全指数：）安全指数：用LD5/ED95表示。（5）安安全全范范围围：在临床上，有时也用药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离表示药物的安全性，称安全范围。其距离愈大愈安全。
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