药物遗传学讲义遗传理论培训课件

药药物物遗传遗传学学讲义遗传讲义遗传理理论论细胞一分为二细胞一分为二细胞一分为二细胞一分为二子细胞为二倍体子细胞为二倍体子细胞为二倍体子细胞为二倍体细胞一分为四细胞一分为四细胞一分为四细胞一分为四子细胞为单倍体子细胞为单倍体子细胞为单倍体子细胞为单倍体有丝分裂有丝分裂有丝分裂有丝分裂(mitosis)(mitosis)减数分裂减数分裂减数分裂减数分裂(meiosis)(meiosis)2药物遗传学讲义遗传理论世代交替Alternation of Alternation of GenerationsGenerations雌雄同体雌雄同体雌雄同体雌雄同体雌雄异体雌雄异体雌雄异体雌雄异体个体发育过程中有性世代（单倍体个体发育过程中有性世代（单倍体个体发育过程中有性世代（单倍体个体发育过程中有性世代（单倍体世代）与无性世代（二倍体世代）世代）与无性世代（二倍体世代）世代）与无性世代（二倍体世代）世代）与无性世代（二倍体世代）交替出现的现象交替出现的现象交替出现的现象交替出现的现象3药物遗传学讲义遗传理论遗传学第一定律分离定律遗传性状是由遗传因子（遗传性状是由遗传因子（遗传性状是由遗传因子（遗传性状是由遗传因子（hereditary hereditary factorfactor）决定的，遗传因子在细胞中成对）决定的，遗传因子在细胞中成对）决定的，遗传因子在细胞中成对）决定的，遗传因子在细胞中成对存存存存在（在（在（在（等位基因等位基因等位基因等位基因）在在在在配子形成时，成对的因子彼此分离，结果配子形成时，成对的因子彼此分离，结果配子形成时，成对的因子彼此分离，结果配子形成时，成对的因子彼此分离，结果每一配子中只含有成对因子中的一个每一配子中只含有成对因子中的一个每一配子中只含有成对因子中的一个每一配子中只含有成对因子中的一个受精时，雌雄配子以随机而又均等的机会结受精时，雌雄配子以随机而又均等的机会结受精时，雌雄配子以随机而又均等的机会结受精时，雌雄配子以随机而又均等的机会结合成合子，遗传因子又恢复了成对状态；不合成合子，遗传因子又恢复了成对状态；不合成合子，遗传因子又恢复了成对状态；不合成合子，遗传因子又恢复了成对状态；不同的遗传因子在个体中独立存在，互不同的遗传因子在个体中独立存在，互不同的遗传因子在个体中独立存在，互不同的遗传因子在个体中独立存在，互不混淆混淆混淆混淆杂合子状态下显示出来的性状称为显性性状杂合子状态下显示出来的性状称为显性性状杂合子状态下显示出来的性状称为显性性状杂合子状态下显示出来的性状称为显性性状（Dominant Dominant charactercharacter），决定该性状的），决定该性状的），决定该性状的），决定该性状的基因成为基因成为基因成为基因成为显性基因（显性基因（显性基因（显性基因（Dominant geneDominant gene）；相；相；相；相对应的性状称为隐性性状（对应的性状称为隐性性状（对应的性状称为隐性性状（对应的性状称为隐性性状（recessive recessive charactercharacter），相对应的等位基因成为），相对应的等位基因成为），相对应的等位基因成为），相对应的等位基因成为隐性隐性隐性隐性基因（基因（基因（基因（recessive generecessive gene）4药物遗传学讲义遗传理论遗传学第二定律自由组合定律两对或两对以上的等位基因在杂合状态时，两对或两对以上的等位基因在杂合状态时，两对或两对以上的等位基因在杂合状态时，两对或两对以上的等位基因在杂合状态时，保持其独立性，互不混淆保持其独立性，互不混淆保持其独立性，互不混淆保持其独立性，互不混淆形成配子时，等位基因各自独立地分离，分形成配子时，等位基因各自独立地分离，分形成配子时，等位基因各自独立地分离，分形成配子时，等位基因各自独立地分离，分别进入到不同的子细胞中去；别进入到不同的子细胞中去；别进入到不同的子细胞中去；别进入到不同的子细胞中去；非等位基因之非等位基因之非等位基因之非等位基因之间则自由组合间则自由组合间则自由组合间则自由组合5药物遗传学讲义遗传理论连锁互换定律 连锁和互换是生物界普遍存在的遗传规律连锁和互换是生物界普遍存在的遗传规律连锁和互换是生物界普遍存在的遗传规律连锁和互换是生物界普遍存在的遗传规律 在生殖细胞形成时，位于同一染色体上的基因在生殖细胞形成时，位于同一染色体上的基因在生殖细胞形成时，位于同一染色体上的基因在生殖细胞形成时，位于同一染色体上的基因作为一个单位传递的现象称为作为一个单位传递的现象称为作为一个单位传递的现象称为作为一个单位传递的现象称为连锁连锁连锁连锁（linkagelinkage）（不符合第二定律）（不符合第二定律）（不符合第二定律）（不符合第二定律）在生殖细胞形成时（减数分裂四分体期），同在生殖细胞形成时（减数分裂四分体期），同在生殖细胞形成时（减数分裂四分体期），同在生殖细胞形成时（减数分裂四分体期），同源染色体上的各对源染色体上的各对源染色体上的各对源染色体上的各对等位基因之间的交换现象等位基因之间的交换现象等位基因之间的交换现象等位基因之间的交换现象称称称称为为为为互换（互换（互换（互换（crossing-overcrossing-over）两对等位基因相距越远，发生交换的机会越大，两对等位基因相距越远，发生交换的机会越大，两对等位基因相距越远，发生交换的机会越大，两对等位基因相距越远，发生交换的机会越大，即交换率越高；反之，相距越近，交换率越低。即交换率越高；反之，相距越近，交换率越低。即交换率越高；反之，相距越近，交换率越低。即交换率越高；反之，相距越近，交换率越低。因此，因此，因此，因此，交换率交换率交换率交换率可用来反映同一染色体上两个基可用来反映同一染色体上两个基可用来反映同一染色体上两个基可用来反映同一染色体上两个基因之间的相对距离。以基因重组率为因之间的相对距离。以基因重组率为因之间的相对距离。以基因重组率为因之间的相对距离。以基因重组率为 1%1%时两时两时两时两个基因间的距离记作个基因间的距离记作个基因间的距离记作个基因间的距离记作1 1厘摩（厘摩（厘摩（厘摩（centimorgancentimorgan，cMcM）连锁群（连锁群（连锁群（连锁群（linkage grouplinkage group）：位于同一染色体）：位于同一染色体）：位于同一染色体）：位于同一染色体上的基因彼此间相互连锁构成一个连锁群。一上的基因彼此间相互连锁构成一个连锁群。一上的基因彼此间相互连锁构成一个连锁群。一上的基因彼此间相互连锁构成一个连锁群。一种生物所具有的连锁群的数目与其生殖细胞中种生物所具有的连锁群的数目与其生殖细胞中种生物所具有的连锁群的数目与其生殖细胞中种生物所具有的连锁群的数目与其生殖细胞中的染色体数目相当的染色体数目相当的染色体数目相当的染色体数目相当四分体四分体四分体四分体6药物遗传学讲义遗传理论遗传方式常染色体常染色体(autosome)连锁遗传连锁遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传(AD)(AD)常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传(AR)(AR)性染色体性染色体(sex-chromosome)连锁遗传连锁遗传X X染色体连锁隐性遗传染色体连锁隐性遗传染色体连锁隐性遗传染色体连锁隐性遗传(XR)(XR)X X染色体连锁显性遗传染色体连锁显性遗传染色体连锁显性遗传染色体连锁显性遗传(XD)(XD)Y Y染色体连锁遗传染色体连锁遗传染色体连锁遗传染色体连锁遗传(Y-linked inheritance)(Y-linked inheritance)7药物遗传学讲义遗传理论常染色体显性遗传(AD)假性软骨发育不全假性软骨发育不全假性软骨发育不全假性软骨发育不全uu连代遗传连代遗传连代遗传连代遗传uu患者双亲必有一人为患者患者双亲必有一人为患者患者双亲必有一人为患者患者双亲必有一人为患者uu双亲无病，儿女无病双亲无病，儿女无病双亲无病，儿女无病双亲无病，儿女无病8药物遗传学讲义遗传理论常染色体隐性遗传(AR)白化病白化病白化病白化病 先天性聋哑先天性聋哑先天性聋哑先天性聋哑 高度近视高度近视高度近视高度近视 苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症 镰状细胞贫血病镰状细胞贫血病镰状细胞贫血病镰状细胞贫血病uu隔代遗传隔代遗传隔代遗传隔代遗传uu患者双亲表型正常，为携带者患者双亲表型正常，为携带者患者双亲表型正常，为携带者患者双亲表型正常，为携带者uu患者同胞中有患者同胞中有患者同胞中有患者同胞中有1/41/4几率患病几率患病几率患病几率患病9药物遗传学讲义遗传理论X染色体连锁隐性遗传(XR)红绿色盲、血友病红绿色盲、血友病红绿色盲、血友病红绿色盲、血友病A Auu男性患者多于女性男性患者多于女性男性患者多于女性男性患者多于女性uu交叉遗传交叉遗传交叉遗传交叉遗传uu女性多为携带者女性多为携带者女性多为携带者女性多为携带者10药物遗传学讲义遗传理论X染色体连锁显性遗传(XD)女性患者多于男性，且病情女性患者多于男性，且病情女性患者多于男性，且病情女性患者多于男性，且病情轻轻轻轻 连代遗传连代遗传连代遗传连代遗传 男性患者的女儿患病，儿子男性患者的女儿患病，儿子男性患者的女儿患病，儿子男性患者的女儿患病，儿子正常正常正常正常 女性患者的子女各女性患者的子女各女性患者的子女各女性患者的子女各1/21/2发病发病发病发病抗维生素抗维生素抗维生素抗维生素D D性佝偻病性佝偻病性佝偻病性佝偻病11药物遗传学讲义遗传理论Y染色体连锁遗传(Y-linked Inheritance)外耳多毛症外耳多毛症外耳多毛症外耳多毛症12药物遗传学讲义遗传理论完全显性：完全显性：完全显性：完全显性：AAAA与与与与AaAa表型相同表型相同表型相同表型相同不完全显性（半显性）：不完全显性（半显性）：不完全显性（半显性）：不完全显性（半显性）：AaAa表型介于表型介于表型介于表型介于AAAA与与与与aaaa之间之间之间之间不规则显性（外显不全）：不规则显性（外显不全）：不规则显性（外显不全）：不规则显性（外显不全）：AaAa有时不表现症状，如有时不表现症状，如有时不表现症状，如有时不表现症状，如多指症多指症多指症多指症外显率外显率外显率外显率表现度表现度表现度表现度共显性：共显性：共显性：共显性：ABAB时，时，时，时，A A与与与与B B的性状同时出现的性状同时出现的性状同时出现的性状同时出现复等位基因：复等位基因：复等位基因：复等位基因：ABOABO血型（血型（血型（血型（I IA A、I IB B和和和和i i三个基因）三个基因）三个基因）三个基因）延迟显性：延迟显性：延迟显性：延迟显性：AaAa发育到一定年龄时才表现症状发育到一定年龄时才表现症状发育到一定年龄时才表现症状发育到一定年龄时才表现症状遗传性舞蹈病：遗传性舞蹈病：遗传性舞蹈病：遗传性舞蹈病：4040岁以后发病岁以后发病岁以后发病岁以后发病家族性多发性结肠息肉：家族性多发性结肠息肉：家族性多发性结肠息肉：家族性多发性结肠息肉：3535岁以后发展成结肠癌岁以后发展成结肠癌岁以后发展成结肠癌岁以后发展成结肠癌显性遗传杂合子13药物遗传学讲义遗传理论基因的功能14药物遗传学讲义遗传理论基因的化学本质DNA片段15药物遗传学讲义遗传理论断裂基因(split gene)的结构编码序列编码序列非编码序列非编码序列16药物遗传学讲义遗传理论基因的调控乳糖操纵子（乳糖操纵子（Lac Operon）17药物遗传学讲义遗传理论三联密码(Codon)起始密码：起始密码：起始密码：起始密码：AUGAUG，在中，在中，在中，在中间为蛋氨酸间为蛋氨酸间为蛋氨酸间为蛋氨酸终止密码：终止密码：终止密码：终止密码：UAAUAA，UGAUGA，UAGUAGDNADNA中无中无中无中无U U，4 4个碱基为个碱基为个碱基为个碱基为A-G-T-CA-G-T-CRNARNA中无中无中无中无T T，4 4个碱基为个碱基为个碱基为个碱基为A-G-U-CA-G-U-C转录时，转录时，转录时，转录时，A A与与与与U U配对配对配对配对18药物遗传学讲义遗传理论基因突变(Gene Mutation)碱基替换碱基替换碱基替换碱基替换(base substitution)(base substitution)同义突变同义突变同义突变同义突变(same sense mutation)(same sense mutation)DNADNA GCG GCGGCGCA A，mRNAmRNA CGC CGCCGCGU U，精氨酸，精氨酸，精氨酸，精氨酸错义突变错义突变错义突变错义突变(missense mutation)(missense mutation)DNADNA TTT TTTT TG GT T，mRNAmRNA AAA(AAA(赖氨酸赖氨酸赖氨酸赖氨酸)A AC CA(A(苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸)无义突变无义突变无义突变无义突变(nonsense mutation)(nonsense mutation)DNA DNA ATGATGATATT T，mRNAmRNA UAC(UAC(酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸)UAUAA A(终止密码终止密码终止密码终止密码)终止密码突变终止密码突变终止密码突变终止密码突变(termination codon mutation)(termination codon mutation)终止密码终止密码终止密码终止密码任何一个有意义的密码，肽链延长任何一个有意义的密码，肽链延长任何一个有意义的密码，肽链延长任何一个有意义的密码，肽链延长移码突变移码突变移码突变移码突变(frame shift mutation)(frame shift mutation)肽链延长（碱基或密码插入）或缩短（丢失）肽链延长（碱基或密码插入）或缩短（丢失）肽链延长（碱基或密码插入）或缩短（丢失）肽链延长（碱基或密码插入）或缩短（丢失）19药物遗传学讲义遗传理论基因突变的影响无突变无突变无突变无突变同义同义同义同义非同义非同义非同义非同义编编编编码码码码区区区区mRNAmRNA剪接剪接剪接剪接控制区控制区控制区控制区启动子区启动子区启动子区启动子区非非非非编编编编码码码码区区区区20药物遗传学讲义遗传理论基因组(Genome)基因组基因组基因组基因组(Genome)(Genome)生物成熟生殖细胞（单倍体细胞）内贮存遗传信息生物成熟生殖细胞（单倍体细胞）内贮存遗传信息生物成熟生殖细胞（单倍体细胞）内贮存遗传信息生物成熟生殖细胞（单倍体细胞）内贮存遗传信息所有所有所有所有DNADNA的总和的总和的总和的总和核基因组：存在于细胞核内核基因组：存在于细胞核内核基因组：存在于细胞核内核基因组：存在于细胞核内细胞器基因组：存在于细胞器（线粒体或叶绿体）细胞器基因组：存在于细胞器（线粒体或叶绿体）细胞器基因组：存在于细胞器（线粒体或叶绿体）细胞器基因组：存在于细胞器（线粒体或叶绿体）内内内内基因组学基因组学基因组学基因组学(Genomics)(Genomics)研究基因组的科学，即从整个基因组层次来研究某研究基因组的科学，即从整个基因组层次来研究某研究基因组的科学，即从整个基因组层次来研究某研究基因组的科学，即从整个基因组层次来研究某一物种的所有基因的结构与功能，以及所有物种细一物种的所有基因的结构与功能，以及所有物种细一物种的所有基因的结构与功能，以及所有物种细一物种的所有基因的结构与功能，以及所有物种细胞的基因组在机构和功能上的异同胞的基因组在机构和功能上的异同胞的基因组在机构和功能上的异同胞的基因组在机构和功能上的异同结构基因组学、功能基因组学、比较基因组学结构基因组学、功能基因组学、比较基因组学结构基因组学、功能基因组学、比较基因组学结构基因组学、功能基因组学、比较基因组学21药物遗传学讲义遗传理论人类基因组计划Human Genome Project,HGPHuman Genome Project,HGP（1990-20031990-2003）22药物遗传学讲义遗传理论人类基因组计划Human Genome Project,HGPHuman Genome Project,HGP作者：作者：作者：作者：274274名名名名文章长度：文章长度：文章长度：文章长度：4848页页页页作者单位：作者单位：作者单位：作者单位：1414个个个个1 Celera Genomics（258）2 GenetixXpress,Australia（1）3 University of California（1）4 Penn State University（1）5 Case Western Reserve University（1）6 Johns Hopkins University（1）7 Rockefeller University（2）8 New England BioLabs（1）9 California Institute of Technology（1）10 Yale University（1）11 Applied Biosystems（1）12 The Institute for Genomic Research（2）13 Bar-Ilan University,Israel（1）14 Universitat Pompeu Fabra,Spain（2）23药物遗传学讲义遗传理论人类基因组24药物遗传学讲义遗传理论人类基因组计划完成的意义开创了人类生命科学的新纪元开创了人类生命科学的新纪元开创了人类生命科学的新纪元开创了人类生命科学的新纪元历史性地改变了我们的许多观念历史性地改变了我们的许多观念历史性地改变了我们的许多观念历史性地改变了我们的许多观念人类并不是生物界的中心人类并不是生物界的中心人类并不是生物界的中心人类并不是生物界的中心一个基因不只编码一种蛋白质，平均一个基因编码一个基因不只编码一种蛋白质，平均一个基因编码一个基因不只编码一种蛋白质，平均一个基因编码一个基因不只编码一种蛋白质，平均一个基因编码两种蛋白质两种蛋白质两种蛋白质两种蛋白质蛋白质是生命活动的最小单位蛋白质是生命活动的最小单位蛋白质是生命活动的最小单位蛋白质是生命活动的最小单位改变科学家科学研究的方式改变科学家科学研究的方式改变科学家科学研究的方式改变科学家科学研究的方式生物信息学生物信息学生物信息学生物信息学开创医学个体化治疗的新时代开创医学个体化治疗的新时代开创医学个体化治疗的新时代开创医学个体化治疗的新时代极大地推动新药的开发极大地推动新药的开发极大地推动新药的开发极大地推动新药的开发26药物遗传学讲义遗传理论人类基因组计划在生物医学研究中的应用 制药制药制药制药 药物筛选药物筛选药物筛选药物筛选 生理、病理学新研究途径的开辟生理、病理学新研究途径的开辟生理、病理学新研究途径的开辟生理、病理学新研究途径的开辟 基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗(Gene therapy)(Gene therapy)与个体化与个体化与个体化与个体化治疗治疗治疗治疗(Individualized therapy)(Individualized therapy)工业工业工业工业 计算机与基因芯片计算机与基因芯片计算机与基因芯片计算机与基因芯片(Gene chip)(Gene chip)学科的丰富与发展学科的丰富与发展学科的丰富与发展学科的丰富与发展基因组学、蛋白质组学基因组学、蛋白质组学基因组学、蛋白质组学基因组学、蛋白质组学(proteomics)(proteomics)、转录组学、转录组学、转录组学、转录组学(transcriptomics)(transcriptomics)药物基因组学药物基因组学药物基因组学药物基因组学生物信息学生物信息学生物信息学生物信息学(bioinformatics)(bioinformatics)HGPHGP徽标徽标徽标徽标27药物遗传学讲义遗传理论群体遗传学基本概念 群体群体群体群体(population)(population)在一定空间内，可以相互交配，并随着世代进行基因交换的在一定空间内，可以相互交配，并随着世代进行基因交换的在一定空间内，可以相互交配，并随着世代进行基因交换的在一定空间内，可以相互交配，并随着世代进行基因交换的许多同种个体的集群许多同种个体的集群许多同种个体的集群许多同种个体的集群群体中基因的行为是以群体中基因的行为是以群体中基因的行为是以群体中基因的行为是以MendelMendel定律为基础的，所以称为定律为基础的，所以称为定律为基础的，所以称为定律为基础的，所以称为MendelMendel群体群体群体群体MendelMendel群体大可为一个物种，小可为物种的一个群体大可为一个物种，小可为物种的一个群体大可为一个物种，小可为物种的一个群体大可为一个物种，小可为物种的一个“品种品种品种品种”或或或或“民族民族民族民族”基因库基因库基因库基因库(gene pool)(gene pool)一个群体内所包含的全部基因一个群体内所包含的全部基因一个群体内所包含的全部基因一个群体内所包含的全部基因 遗传结构遗传结构遗传结构遗传结构(genetic constitution)(genetic constitution)群体中各种基因频率以及由不同交配体制所带来的各种基因群体中各种基因频率以及由不同交配体制所带来的各种基因群体中各种基因频率以及由不同交配体制所带来的各种基因群体中各种基因频率以及由不同交配体制所带来的各种基因型在数量上的分布，即用基因频率和基因型频率来表达群体型在数量上的分布，即用基因频率和基因型频率来表达群体型在数量上的分布，即用基因频率和基因型频率来表达群体型在数量上的分布，即用基因频率和基因型频率来表达群体的遗传组成的遗传组成的遗传组成的遗传组成 随机交配随机交配随机交配随机交配(random mating)(random mating)MendelMendel群体中两性个体之间有同样机会进行交配群体中两性个体之间有同样机会进行交配群体中两性个体之间有同样机会进行交配群体中两性个体之间有同样机会进行交配各种类型的个体间交配的频率完全取决于自身频率的大小，各种类型的个体间交配的频率完全取决于自身频率的大小，各种类型的个体间交配的频率完全取决于自身频率的大小，各种类型的个体间交配的频率完全取决于自身频率的大小，而不受其他因素的影响而不受其他因素的影响而不受其他因素的影响而不受其他因素的影响28药物遗传学讲义遗传理论基因频率与基因型频率基因型频率基因型频率基因型频率基因型频率(genotype frequency)(genotype frequency)一个群体中某一基因型的个体占群体中全部个体的一个群体中某一基因型的个体占群体中全部个体的一个群体中某一基因型的个体占群体中全部个体的一个群体中某一基因型的个体占群体中全部个体的比率比率比率比率若等位基因由若等位基因由若等位基因由若等位基因由2 2个基因组成时，具有个基因组成时，具有个基因组成时，具有个基因组成时，具有3 3种基因型：种基因型：种基因型：种基因型：uuA1A1A1A1A1A2A1A2A2A2A2A2若等位基因由若等位基因由若等位基因由若等位基因由3 3个或个或个或个或3 3个以上基因组成时（复等位基个以上基因组成时（复等位基个以上基因组成时（复等位基个以上基因组成时（复等位基因），具有因），具有因），具有因），具有6 6种以上基因型种以上基因型种以上基因型种以上基因型同一座位所有基因型频率之和等于同一座位所有基因型频率之和等于同一座位所有基因型频率之和等于同一座位所有基因型频率之和等于1 1基因频率基因频率基因频率基因频率(gene frequency)(gene frequency)一个群体中某类等位基因的数量占该基因位点上全一个群体中某类等位基因的数量占该基因位点上全一个群体中某类等位基因的数量占该基因位点上全一个群体中某类等位基因的数量占该基因位点上全部等位基因的比率部等位基因的比率部等位基因的比率部等位基因的比率基因频率纯合基因型频率基因频率纯合基因型频率基因频率纯合基因型频率基因频率纯合基因型频率1/21/2杂合基因型频率杂合基因型频率杂合基因型频率杂合基因型频率29药物遗传学讲义遗传理论A1A2A1A1A2A2pA1pA21A1A1A1A2A2A21pA1A11/2(A1A2)qA2A2 1/2(A1A2)30药物遗传学讲义遗传理论群体的遗传平衡定律Hardy-Weinberg定律在随机交配的大群体中，若没有基因突变、选在随机交配的大群体中，若没有基因突变、选在随机交配的大群体中，若没有基因突变、选在随机交配的大群体中，若没有基因突变、选择、迁移、遗传漂变等因素的作用，群体的基择、迁移、遗传漂变等因素的作用，群体的基择、迁移、遗传漂变等因素的作用，群体的基择、迁移、遗传漂变等因素的作用，群体的基因频率将代代相传，保持不变因频率将代代相传，保持不变因频率将代代相传，保持不变因频率将代代相传，保持不变无论群体起始基因型频率如何，经过一代随机无论群体起始基因型频率如何，经过一代随机无论群体起始基因型频率如何，经过一代随机无论群体起始基因型频率如何，经过一代随机交配后便成为遗传平衡群体，符合下列公式：交配后便成为遗传平衡群体，符合下列公式：交配后便成为遗传平衡群体，符合下列公式：交配后便成为遗传平衡群体，符合下列公式：(p(pq)q)2 2p p2 2(A(A1 1A A1 1)2pq(A2pq(A1 1A A2 2)q q2 2(A(A2 2A A2 2)继续保持上述理想条件，基因型频率将保持为继续保持上述理想条件，基因型频率将保持为继续保持上述理想条件，基因型频率将保持为继续保持上述理想条件，基因型频率将保持为上述平衡状态而不会改变上述平衡状态而不会改变上述平衡状态而不会改变上述平衡状态而不会改变31药物遗传学讲义遗传理论平衡定律的应用判断群体是否平衡判断群体是否平衡判断群体是否平衡判断群体是否平衡实际观察值与理论值一致实际观察值与理论值一致实际观察值与理论值一致实际观察值与理论值一致AAAA0.640.64；AaAa0.320.32；aaaa0.040.04p p(AA)(AA)1/21/20.80.8；q q(aa)(aa)1/21/20.20.2实际观察值与理论值不一致实际观察值与理论值不一致实际观察值与理论值不一致实际观察值与理论值不一致共共共共10501050人；人；人；人；AAAA410410；AaAa500500；aaaa140140p p410/1050+1/2500/1050410/1050+1/2500/10500.630.63q q140/1050+1/2500/1050140/1050+1/2500/10500.370.37理论值：理论值：理论值：理论值：AAAA416.75416.75；AaAa489.51489.51；aaaa143.75143.75 2 20.4310.431，p p505070700.050.05，平衡群体，平衡群体，平衡群体，平衡群体32药物遗传学讲义遗传理论平衡定律的应用推算群体的基因频率和基因型频率推算群体的基因频率和基因型频率推算群体的基因频率和基因型频率推算群体的基因频率和基因型频率ARAR：隐性等位基因频率及其携带者频率：隐性等位基因频率及其携带者频率：隐性等位基因频率及其携带者频率：隐性等位基因频率及其携带者频率基因频率基因频率基因频率基因频率q q(群体发病率群体发病率群体发病率群体发病率)1/21/2；携带者；携带者；携带者；携带者AaAa频率频率频率频率2 2pqpqPKUPKU为为为为ARAR，群体发病率，群体发病率，群体发病率，群体发病率0.00010.0001致病基因频率致病基因频率致病基因频率致病基因频率q q(0.0001)(0.0001)1/21/20.010.01携带者频率携带者频率携带者频率携带者频率2 2pqpq20.990.010.0220.990.010.02携带者的频率约为致病基因频率的携带者的频率约为致病基因频率的携带者的频率约为致病基因频率的携带者的频率约为致病基因频率的2 2倍倍倍倍ADAD：显性等位基因频率及其杂合患者频率：显性等位基因频率及其杂合患者频率：显性等位基因频率及其杂合患者频率：显性等位基因频率及其杂合患者频率显性等位基因频率显性等位基因频率显性等位基因频率显性等位基因频率p p很低，所以很低，所以很低，所以很低，所以p p2 2可忽略不计可忽略不计可忽略不计可忽略不计患者中杂合患者的比例患者中杂合患者的比例患者中杂合患者的比例患者中杂合患者的比例2 2pqpq/(/(p p2 22 2pqpq)1)1患者均为杂合体，杂合患者频率患者均为杂合体，杂合患者频率患者均为杂合体，杂合患者频率患者均为杂合体，杂合患者频率2 2pqpq22p p发病率发病率发病率发病率p p1/21/2发病率发病率发病率发病率33药物遗传学讲义遗传理论平衡定律的扩展复等位基因的遗传平衡复等位基因的遗传平衡(p pq qr r)2 2p p2 2q q2 2r r2 22 2pqpq2 2prpr2 2qrqr1 1 I IA AI IA A I IB BI IB B ii I ii IA AI IB B I IA Ai Ii IB Bi i A B O AB A B A B O AB A Br rOO1/21/2p p1 1(q qr r)1 1(q qr r)2 2)1/21/2 1 1(q q2 22 2qrqrr r2 2)1/21/2=1=1(B(BO)O)1/21/2q q1 1(A(AO)O)1/21/234药物遗传学讲义遗传理论平衡定律的扩展X X连锁基因的遗传平衡连锁基因的遗传平衡连锁基因的遗传平衡连锁基因的遗传平衡平衡时平衡时平衡时平衡时女性女性女性女性 X XA AX XA A:X:XA AX Xa a:X:Xa aX Xa ap p2 2:2:2pqpq:q q2 2男性男性男性男性 X XA Ay:Xy:Xa ay yp p:q qX X连锁显性：连锁显性：连锁显性：连锁显性：p p很低，很低，很低，很低，q q 11男性患者男性患者男性患者男性患者:女性患者女性患者女性患者女性患者p p/(/(p p2 22 2pqpq)1/2)1/2女性患者是男性的女性患者是男性的女性患者是男性的女性患者是男性的2 2倍倍倍倍X X连锁隐性：连锁隐性：连锁隐性：连锁隐性：q q很小，很小，很小，很小，p p11男性患者男性患者男性患者男性患者:女性患者女性患者女性患者女性患者q q/q q2 21/q1/q男性患者远多于女性患者男性患者远多于女性患者男性患者远多于女性患者男性患者远多于女性患者女性携带者女性携带者女性携带者女性携带者2 2pq pq 2 2q q，为男性患者的，为男性患者的，为男性患者的，为男性患者的2 2倍倍倍倍男性发病率即为致病基因的频率男性发病率即为致病基因的频率男性发病率即为致病基因的频率男性发病率即为致病基因的频率35药物遗传学讲义遗传理论多基因遗传质量性状与数量性状质量性状与数量性状质量性状与数量性状质量性状与数量性状质量性状：单基因控制，变异不连续质量性状：单基因控制，变异不连续质量性状：单基因控制，变异不连续质量性状：单基因控制，变异不连续数量性状：多基因控制，变异连续数量性状：多基因控制，变异连续数量性状：多基因控制，变异连续数量性状：多基因控制，变异连续主效基因主效基因主效基因主效基因(major Gene)(major Gene)与微效基因与微效基因与微效基因与微效基因(minor(minor Gene)Gene)两对以上的等位基因控制，遗传方式仍按两对以上的等位基因控制，遗传方式仍按两对以上的等位基因控制，遗传方式仍按两对以上的等位基因控制，遗传方式仍按MendelMendel方式进行方式进行方式进行方式进行彼此之间为共显性彼此之间为共显性彼此之间为共显性彼此之间为共显性大多数基因对性状的形成效应是微小的，但具有基因累加作大多数基因对性状的形成效应是微小的，但具有基因累加作大多数基因对性状的形成效应是微小的，但具有基因累加作大多数基因对性状的形成效应是微小的，但具有基因累加作用，可形成一个明显的性状，其中起主导作用的基因称为主用，可形成一个明显的性状，其中起主导作用的基因称为主用，可形成一个明显的性状，其中起主导作用的基因称为主用，可形成一个明显的性状，其中起主导作用的基因称为主效基因效基因效基因效基因多基因遗传受环境因素的影响较大，遗传因素多基因遗传受环境因素的影响较大，遗传因素多基因遗传受环境因素的影响较大，遗传因素多基因遗传受环境因素的影响较大，遗传因素和环境因素协同作用而形成一种性状和环境因素协同作用而形成一种性状和环境因素协同作用而形成一种性状和环境因素协同作用而形成一种性状身高、血压、智商身高、血压、智商身高、血压、智商身高、血压、智商36药物遗传学讲义遗传理论多基因遗传病发病率超过发病率超过0.1，约，约100余种余种有家族倾向，但系谱分析不符合一般的有家族倾向，但系谱分析不符合一般的AD、AR和和X连锁遗传特点，同胞发病率低，常连锁遗传特点，同胞发病率低，常在在110遗传基础复杂，环境因素影响明显，故又遗传基础复杂，环境因素影响明显，故又称为复杂疾病称为复杂疾病(complex disease)哮喘（哮喘（哮喘（哮喘（80%80%）、糖尿病（幼）、糖尿病（幼）、糖尿病（幼）、糖尿病（幼75%75%，老，老，老，老35%35%）、冠状动）、冠状动）、冠状动）、冠状动脉病（脉病（脉病（脉病（65%65%）、高血压（）、高血压（）、高血压（）、高血压（62%62%）、心脏病（）、心脏病（）、心脏病（）、心脏病（35%35%）精神分裂症（精神分裂症（精神分裂症（精神分裂症（80%80%）唇裂唇裂唇裂唇裂+腭裂（腭裂（腭裂（腭裂（76%76%）、脊柱裂（）、脊柱裂（）、脊柱裂（）、脊柱裂（60%60%）37药物遗传学讲义遗传理论易患性与遗传率易患性易患性易患性易患性(liability)(liability)一个个体是否易于患病一个个体是否易于患病一个个体是否易于患病一个个体是否易于患病在群体中呈正态分布，即大多数个体的易患性都接在群体中呈正态分布，即大多数个体的易患性都接在群体中呈正态分布，即大多数个体的易患性都接在群体中呈正态分布，即大多数个体的易患性都接近平均值近平均值近平均值近平均值发病阈值发病阈值发病阈值发病阈值(threshold)(threshold)易患性高达一定水平就患病，这个水平就是阈值，易患性高达一定水平就患病，这个水平就是阈值，易患性高达一定水平就患病，这个水平就是阈值，易患性高达一定水平就患病，这个水平就是阈值，代表发病所必须的最低限度和易患基因的数量代表发病所必须的最低限度和易患基因的数量代表发病所必须的最低限度和易患基因的数量代表发病所必须的最低限度和易患基因的数量遗传率遗传率遗传率遗传率(遗传度，遗传度，遗传度，遗传度，heritability)heritability)易患性高低受遗传基础与环境因素的双重影响，其易患性高低受遗传基础与环境因素的双重影响，其易患性高低受遗传基础与环境因素的双重影响，其易患性高低受遗传基础与环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率中遗传基础所起作用的大小称为遗传率中遗传基础所起作用的大小称为遗传率中遗传基础所起作用的大小称为遗传率用来表示，遗传率用来表示，遗传率用来表示，遗传率用来表示，遗传率7070以上则遗传因素重要，以上则遗传因素重要，以上则遗传因素重要，以上则遗传因素重要，4040以下则环境因素重要以下则环境因素重要以下则环境因素重要以下则环境因素重要38药物遗传学讲义遗传理论易患性易患性易患性易患性平均值平均值平均值平均值高高高高低低低低变变变变员员员员数数数数阈值阈值阈值阈值最低限度致病最低限度致病最低限度致病最低限度致病基因数量基因数量基因数量基因数量阈值阈值阈值阈值群体发病率群体发病率群体发病率群体发病率1.1.群体发病率增大，阈值降低群体发病率增大，阈值降低群体发病率增大，阈值降低群体发病率增大，阈值降低2.2.发病率有性别差异时发病率有性别差异时发病率有性别差异时发病率有性别差异时 发病率低的性别易患性高，所以后代发病率发病率低的性别易患性高，所以后代发病率发病率低的性别易患性高，所以后代发病率发病率低的性别易患性高，所以后代发病率 高高高高39药物遗传学讲义遗传理论多基因遗传的特点1st(1/2)2nd(1/4)3rd(1/8)发发发发病病病病风风风风险险险险1.1.亲属级别降低，发病风险急剧降低亲属级别降低，发病风险急剧降低亲属级别降低，发病风险急剧降低亲属级别降低，发病风险急剧降低2.2.同级亲属发病率一致同级亲属发病率一致同级亲属发病率一致同级亲属发病率一致3.3.患者亲属的发病率高于群体发病率患者亲属的发病率高于群体发病率患者亲属的发病率高于群体发病率患者亲属的发病率高于群体发病率40药物遗传学讲义遗传理论