药物设计合成课件

第八章第八章 合成设计原理合成设计原理Principle of Synthesis Design第一节 常用术语第二节 合成设计的逻辑学一、合成路线的评价二、文献方法的应用及发展三、合成策略第三节第三节 逆合成方法分析逆合成方法分析产物产物 等价物等价物(试剂试剂)等价物等价物(中间体中间体)反应反应转换转换目标分子目标分子 合成子合成子(片段片段)合成子合成子(片段片段)反合成分析反合成分析(Retrosynthetic Analysis )目标分子目标分子(Target Molecule):合成目标物合成目标物合成子合成子(Synthons):反合成反合成分析时，分析时，目目标分子切割成的片段标分子切割成的片段(Piece)叫叫合成子合成子反应反应转换转换产产 物物 等价试剂等价试剂 等价中间体等价中间体目标分子目标分子 合成子合成子 合成子合成子 等价物等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物与合成子相对应的化合物产产 物物 等价试剂等价试剂 等价中间体等价中间体目标分子目标分子 合成子合成子 合成子合成子 等价物等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物与合成子相对应的化合物 合成子的分类合成子的分类离子合成子：离子合成子：a-合成子合成子正正离子离子 d-合成子合成子负负离子离子 自由基合成子自由基合成子:r-合成子合成子 自由基自由基 R 周环反应合成子周环反应合成子:e-合成子合成子 分子分子 a-合成子合成子正正离子离子 ，亲电性，亲电性 Ra a0 a1 a2 a3合成子合成子 等价物等价物 官能团官能团 d-合成子合成子负离子负离子 ，亲核，亲核性性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 合成子合成子 等价物等价物 官能官能团团 r-合合 成成 子子 (自由基自由基)e-合合 成成 子子 (分子分子)合成子名称合成子名称 合成子合成子 等价物等价物反合成子反合成子(retrons):反合成分析时反合成分析时，目标分子中宜转化的目标分子中宜转化的结构单结构单元元 经典反应为依据的反合成子经典反应为依据的反合成子Diels-Alder反应反合成子反应反合成子Claisen重排反应反合成子重排反应反合成子 Robinson增环反应反合成子增环反应反合成子Mannich反应反合成子反应反合成子 Claisen反应的反合成子 Dieckmann反应的反合成子Cope 重排反应的反合成子 Wittig反应的反合成子 各种特殊类型反应的反合成子 例：碎片化反应（Fragmentation）实例练习实例练习 切割切割（Disconnection，简称简称 dis）连接连接（Connection，简称简称 con）重排重排（Rearrangement，简称简称 rearr）官能团转换（官能团转换（FGI、FGA、FGR）第二部分第二部分:反合成分析主要手段反合成分析主要手段切割切割（Disconnection，简称简称 dis）找出反合成子找出反合成子,按相应规律进行切割按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）（主要依据单元反应）反合成分析手段（一）反合成分析手段（一）Mannich反应反合成子反应反合成子dis以特定的骨架片断为合成子指导切割以特定的骨架片断为合成子指导切割1）天然产品结构相似的骨架片断）天然产品结构相似的骨架片断2）易得试剂结构相似的骨架片断）易得试剂结构相似的骨架片断吗啡吗啡 2,6-二羟基萘二羟基萘以以“策略性策略性”键为目标进行切割键为目标进行切割1）CX 邻近的邻近的 CC 键键 2）CZ键：酰胺键、酯键、醚键等键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键双键dis 4）稠环的）稠环的“共同原子共同原子”连接键连接键*反合成分析手段反合成分析手段（二）（二）连接连接（Connection，简称简称 con）条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）连接后能生成一种理想的反合成子（优连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择）先选择）反合成分析手段反合成分析手段（三）（三）重排重排（Rearrangement，简称简称 rearr）找出分子中重排反应可生成的结构找出分子中重排反应可生成的结构Beckmann重排重排反合成分析手段反合成分析手段官能团转换（官能团转换（FGI、FGA、FGR）官能团互换（官能团互换（FGI）Functional Group Interconversion官能团添加官能团添加（FGA）Functional Group Addition官能团除去官能团除去（FGR）Functional Group Removal（1）官能团互换（）官能团互换（FGI）Functional Group InterconversionFGIFGIFGI（2）官能团添加）官能团添加（FGA）Functional Group Addition（3）官能团去除（）官能团去除（FGR）甾体甾体D D环的反合成分析环的反合成分析 官能团转换主要目的官能团转换主要目的1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子（替代目标分子（Alternative target molecule）2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团或添加可去除的必需官能团3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性提高反应的选择性官能团转换官能团转换官能团转换三种方式官能团转换三种方式（FGI、FGA、FGR）官能团转换主要目的官能团转换主要目的将目标分子转换成更易制备的前体化合将目标分子转换成更易制备的前体化合物物 替代目标分子（替代目标分子（Alternative target molecule）；）；将目标分子中不适用的官能团转换成所将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团；需形式，或添加可去除的必需官能团；添加活化基、保护基、阻断基、或诱导添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性。基，提高反应的选择性。用反合成分析法设计下列合成反应路线用反合成分析法设计下列合成反应路线练习题练习题用反合成分析法设计下列合成反应路线用反合成分析法设计下列合成反应路线练习题练习题反合成分析基本原则反合成分析基本原则对称切割可简化合成路线对称切割可简化合成路线不稳定结构先切割、或先转化官能团不稳定结构先切割、或先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化影响反应活性或选择性的基团先转化CX键相邻键相邻的的CC键优先切割键优先切割C Z键键优先切割优先切割(酰胺、酯、醚酰胺、酯、醚)切割点靠近中部可提高合成汇聚性切割点靠近中部可提高合成汇聚性CC键优先切割多分叉点键优先切割多分叉点多环分子公共原子间的键优先切割多环分子公共原子间的键优先切割C=C优先切割优先切割饱和碳链添加至活基，饱和碳链添加至活基，多分支优先添加多分支优先添加醇的合成设计醇的合成设计醇衍生物的合成设计醇衍生物的合成设计烯烃的合成设计烯烃的合成设计芳香酮的合成设计芳香酮的合成设计羧酸的合成设计羧酸的合成设计第三部分第三部分:一基团切断合成设计一基团切断合成设计醇的合成设计醇的合成设计 切断原则切断原则(1):最佳反应机理最佳反应机理生成稳定的离子生成稳定的离子CN CC-R R-(MgBr)ab 切断原则切断原则(2):最大步骤简化最大步骤简化 切断原则切断原则(3):最适反应试剂最适反应试剂最佳反应路线最佳反应路线叔醇含有两个相同基团可同时切断abc最佳最佳试剂简化试剂简化 反应更易反应更易六环中有一个双键可采用六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断反应切断H负离子等价试剂负离子等价试剂:NaBH4 还原醛酮不还原酯还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有还原所有羰基化合物羰基化合物 两个试剂均不还两个试剂均不还原孤立双键原孤立双键练习一练习一ab 醇衍生物的合成设计醇的衍生物均可转化成醇再切断醇的衍生物均可转化成醇再切断练习题：用反合成分析法设计练习题：用反合成分析法设计 下列化合物合成路线下列化合物合成路线练习二练习二练习二练习二ab练习三练习三练习四练习四练习五练习五练习六练习六Br烯烃的合成设计醇脱水生成烯烃FGI 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应切断原则（切断原则（4）：多分支点添加）：多分支点添加练习七练习七芳香酮的合成设计设计原理设计原理:Friedel-Crafts反应反应 ababFriedel-Crafts反应为亲电取代反应，反应为亲电取代反应，具临对位定位效应具临对位定位效应羧酸的合成设计P33练习十练习十练习十一练习十一新合成路线新合成路线?请写出合成反应请写出合成反应练习十二练习十二羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断请设计一条不用格氏试剂的合成路线请设计一条不用格氏试剂的合成路线 饱饱和和烃烃的的合合成成设设计计羟基添加于多分支点处羟基添加于多分支点处饱和烃转换为烯烃或添加活化基饱和烃转换为烯烃或添加活化基OHOH再切割再切割小 结用于碳骨架延伸构建醇衍生物均可转化成醇进行设计羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计 饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计分子切断标准(1)最佳反应机理(2)最大步骤简化(3)最适反应试剂综合练习题 用反合成分析法设计下列化合物的合成路线用反合成分析法设计下列化合物的合成路线综合练习讲解二基团切断合成设计二基团切断合成设计 -羟羟 基基 羰羰 基基 化化 合合 物物 ,-不不饱饱和和羰羰基基化化合合物物 1 1,3 3-二二 羰羰 基基 化化 合合 物物 1 1,5 5-二二 羰羰 基基 化化 合合 物物-羟基羰基化合物ba,-不饱和羰基化不饱和羰基化合物合物,-切割切割,-切割切割1,3-二羰基化合物二羰基化合物切割点选择是关键切割点选择是关键能生成能生成1，3-二羰基化合物的反应：二羰基化合物的反应：羧酸酯与含羧酸酯与含 活泼氢酮、腈、酯化合物反应活泼氢酮、腈、酯化合物反应Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的的 位有活泼氢）位有活泼氢）Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的个酯的 位有活泼氢）位有活泼氢）Claissen 缩合，缩合，b 路线的对称性强路线的对称性强ab还有其它设计路线吗？还有其它设计路线吗？是引进醛基的试剂是引进醛基的试剂Reformatsky反应反应1,5-二羰基化合物二羰基化合物1,5-二羰基化合物生成反应二羰基化合物生成反应 Michael反应反应:活泼亚甲基化合物和活泼亚甲基化合物和 ,-不不 饱和羰基化合物碱催化加成饱和羰基化合物碱催化加成活泼亚甲基化合物活泼亚甲基化合物:丙二酸酯、氰乙酸丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类,-不饱和羰基化合物：不饱和羰基化合物：,-烯醛、烯醛、,-烯烯(炔炔)酮、酮、,-烯烯(炔炔)酯、酯、,-烯烯腈、腈、,-烯酰胺、烯酰胺、,-不饱和硝基化合不饱和硝基化合物、对醌类、杂环物、对醌类、杂环,-不饱和烃类不饱和烃类1,5-二羰基化合物二羰基化合物aba、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子切断的选择原则：生成稳定的碳负离子abab不选择不选择b切断的原因切断的原因:1.中间体中间体B的合成较的合成较A的合成难的合成难 2.中间体中间体A引入一个控制基引入一个控制基COOEt,即即利于烷基化的合成又利于利于烷基化的合成又利于Michael加成反应加成反应ba？B可以代替可以代替A直接参加直接参加Michael反应反应Mannich反应反应具活泼氢原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚类及某些杂环)与 甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺缩合反应又称-氨甲基化反应课堂练习课堂练习练练习习一一练练习习二二练练习习三三练练习习四四练练习习五五练习讲解练习讲解练练习习一一练练 习习 二二练练习习三三练练习习四四非逻辑切断合成设计非逻辑切断合成设计1,2-二氧化合物-羟基羰基化合物1,2-二醇1,4-二氧化合物1,4-二羰基化合物-羟基羰基化合物1,6-二羰化合物1,2-1,2-二氧化合物二氧化合物-羟基羰基化合物合成羟基羰基化合物合成设设计计 -羟基酸类化合物羟基酸类化合物-羟基羰基化合物-氨基酸合成设计氨基酸合成设计1,2-1,2-二醇化合物合成设计二醇化合物合成设计-羟基羰基化合物合成羟基羰基化合物合成设计设计 -羟基酸类化合物羟基酸类化合物-COOH先转换成为等价合成子 _CN-羟基羰基化合物单取代炔单取代炔双取代炔双取代炔方法方法1.RCO_先转化成等价合成子炔先转化成等价合成子炔RC CH方法方法2.苯偶联姻缩合反应苯偶联姻缩合反应方法方法3.酯偶联姻缩合反应酯偶联姻缩合反应 Acyloin Condensation羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成-羟基酮羟基酮方法方法4.羰基羰基-卤代后亲核变亲电卤代后亲核变亲电,引入引入 -OR亲核亲核亲电亲电 -氨基酸氨基酸合成设计合成设计 1,2-二醇化合物合成设计二醇化合物合成设计方法方法1.先转化成烯，再按烯进行反合成先转化成烯，再按烯进行反合成分析分析方法方法2.利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计方法方法3.双键过氧化成环氧化物双键过氧化成环氧化物,增加亲电性增加亲电性,引进引进-OR1,4-二羰基化合物合成设计二羰基化合物合成设计极性反转方法极性反转方法Darzens反应反应酮应先转变成烯胺，再于酮应先转变成烯胺，再于-卤代酸反应卤代酸反应-羟基羰基化合物合成设计羟基羰基化合物合成设计环氧乙基环氧乙基 亲电取代反应亲电取代反应利用官能团的转换利用官能团的转换可推演出多种方案可推演出多种方案1,6-二羰基化合物合成设二羰基化合物合成设计计二羰基连接二羰基连接小小 结结-羟基酸类化合物：羟基酸类化合物：_COOH转换为_CN-氨基酸氨基酸类化合物类化合物：-CHO-CHO、NHNH3 3、-CN-CN-羟基羰基化合物：羟基羰基化合物：RCO RCO 变变 RC CHRC CH 苯偶联姻缩合反应苯偶联姻缩合反应 酯偶联姻缩合反应酯偶联姻缩合反应 羰基羰基-卤代引入卤代引入-OR-OR1,2-1,2-二醇化合物：转化成烯二醇化合物：转化成烯 酮还原、重排酮还原、重排 烯过氧化成环引进烯过氧化成环引进-OR-OR1,4-1,4-二羰基化合物：酮变烯胺，二羰基化合物：酮变烯胺，-卤代酸卤代酸-羟基羰基化合物：环氧乙基羟基羰基化合物：环氧乙基 亲电取代亲电取代1,6-1,6-二羰基化合物：二羰基连接二羰基化合物：二羰基连接练练 习习 题题练练习习一一练练习习三三练练习习二二练练习习四四abdc习题解答一习题解答一理想合成路线理想合成路线习题解答二习题解答二ababA-BA-B合成路线最佳合成路线最佳杂原子化合物合成设计杂原子化合物合成设计醚类化和物：碳氧键切割醚类化和物：碳氧键切割胺类化合物：先转化后切割胺类化合物：先转化后切割(叔胺除外叔胺除外)酰胺酰胺腈类化合物腈类化合物硝基化合物硝基化合物酮酮最经济的合成路线最经济的合成路线 杂环化合物合成杂环化合物合成设计设计从从C-Z 键切割入手键切割入手饱和胺转化为酰胺切开饱和胺转化为酰胺切开烯胺结构可直接切割烯胺结构可直接切割环状化合物合成设计环状化合物合成设计周环反应设计周环反应设计三环化合物合成设计三环化合物合成设计四环化合物合成设计四环化合物合成设计周环反应设周环反应设计计吸电子基团吸电子基团三环化合物合成设计三环化合物合成设计 方法一方法一:-卤代烃卤代烃 -碳环化法碳环化法ab一般选择多分支点切割一般选择多分支点切割碳碳负负离离子子优优先先进进攻攻取取代代基基少少的的碳碳 -Br -Br 方法二方法二:烯过氧化法烯过氧化法 当烯烃为亲核性时当烯烃为亲核性时,用过氧酸氧化用过氧酸氧化 当烯烃为亲电性时当烯烃为亲电性时,用碱性过氧化氢氧化用碱性过氧化氢氧化RCO3HH2O2方法三方法三:Darzens反应法反应法方法四方法四:硫内翁盐环氧化法硫内翁盐环氧化法方法五方法五:碳烯试剂合成法碳烯试剂合成法四环化合物合成设计四环化合物合成设计aabb设设计计下下列列化化合合物物的的合合成成路路线线 用用反反合合成成分分析析法法ACEFDB合合 成成 设设 计计 小小 结结（一）（一）分子考察分子考察结构特征分析结构特征分析:对称性、重复性、特殊性对称性、重复性、特殊性官能团分布官能团分布官能团添加：官能团添加：=O -OH -=O -OH -COOEtCOOEt =找策略键找策略键确定优先切割点确定优先切割点酯、酰胺酯、酰胺烯醚、醚烯醚、醚烯胺、叔胺、仲胺烯胺、叔胺、仲胺C=CC=C多环分子公共原子间的键多环分子公共原子间的键CCCC键多分叉点键多分叉点COHCOH的的 位位CCCC键键找出反合成子找出反合成子利用经典反应或特殊反应利用经典反应或特殊反应注意应用添加、转化找出潜在的反合成子注意应用添加、转化找出潜在的反合成子找官能团关系找官能团关系确定切割转换方式确定切割转换方式一基团切断一基团切断醇：醇：-切割（切割（-CN -C-CN -C C C RMgBrRMgBr）转化为醛酮酯转化为醛酮酯 -切割切割(环氧乙烷环氧乙烷)烯、醚、卤烃、醛、酮、酯的转化烯、醚、卤烃、醛、酮、酯的转化酸：转化为腈酸：转化为腈(R-CN)(R-CN)酯、酰胺、酰氯、酸酐的转化酯、酰胺、酰氯、酸酐的转化二基团切断二基团切断1 1，2 2二醇：烯控制氧化、过氧化，二醇：烯控制氧化、过氧化，羟基羰基羟基羰基：酮变炔、羟变卤、苯偶联姻、酯偶联姻：酮变炔、羟变卤、苯偶联姻、酯偶联姻1 1，3 3切断切断:ClaisenClaisen反应反应 ，DieckmannDieckmann反应反应 -羟基羰基：羟基羰基：AldolAldol反应反应 ，ReformatskyReformatsky反应反应 -不饱和羰基：不饱和羰基：AldolAldol反应反应 1 1，4 4切断：烯胺切断：烯胺-卤代酸酯，卤代酸酯，CN-CN-MichaelMichael反应反应 -羟基羰基羟基羰基:环氧乙基环氧乙基 亲电取代反应亲电取代反应1 1，5 5切断：切断：MichaelMichael反应反应1 1，6 6切断：切断：连接连接 合合 成成 设设 计计 小小 结（二）结（二）讨论题讨论题 1反应选择性分类反应选择性分类化学选择性化学选择性（chemoselectivity）区域选择性（区域选择性（regioselectivity）立体选择性立体选择性（stereoselectivity）选择性控制方法选择性控制方法反应物的选择性控制反应物的选择性控制试剂与条件选择性控制试剂与条件选择性控制官能团选择性保护官能团选择性保护反应位点选择性活化反应位点选择性活化第四节第四节 选择性控制合成设计选择性控制合成设计反应选择性分类反应选择性分类化学选择性（化学选择性（chemoselectivity）官能团反应活性大小产生的选择性官能团反应活性大小产生的选择性区域选择性（区域选择性（regioselectivity）不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择立体选择性（立体选择性（stereoselectivity）同一反应位点产生不同立体异构产物的选择同一反应位点产生不同立体异构产物的选择 分为分为：非对映选择性：非对映选择性（diastereoselectivity）对映选择性（对映选择性（enantioselectivity）化学选择性（化学选择性（chemoselectivity）官能团反应活性大小产生的选择性官能团反应活性大小产生的选择性不同官能团的反应选择性不同官能团的反应选择性同一官能团不同化学环境的选择性同一官能团不同化学环境的选择性一个官能团在同一体系生成不同产物的控制一个官能团在同一体系生成不同产物的控制 区域选择性区域选择性（regioselectivity）：）：A-B，C-D 不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择 立体选择性立体选择性（stereoselectivity）：A-C，B-D 同一反应位点产生不同立体异构产物的选择同一反应位点产生不同立体异构产物的选择化学选择性化学选择性选择性控制方法选择性控制方法反应物的选择性控制（受限制）反应物的选择性控制（受限制）区区域域选选择择化学选择性化学选择性120试剂和反应条件选择性控制（最试剂和反应条件选择性控制（最重要）重要）氧化烯丙醇氧化烯丙醇氧化仲醇氧化仲醇官能团选择性保护反应位点选择性活化