药物相互作用总结培训课件

药物相互作用总结基本内容基本内容12药物相互作用的定义与分类药物相互作用的定义与分类药物相互作用的机制药物相互作用的机制有害药物相互作用的预测与临床对策有害药物相互作用的预测与临床对策32药物相互作用总结第一节第一节 药物相互作用定义与分类药物相互作用定义与分类3药物相互作用总结一、一、药物相互作用定义药物相互作用定义 狭义上狭义上是指是指2种或种或2种以上种以上的药物同时或相继的药物同时或相继使用时使用时产生的产生的不良不良影响影响，即药效降低，即药效降低甚至消失，或毒性甚至消失，或毒性增加。增加。广义上广义上是指同时或相继使用是指同时或相继使用2种或种或2种以上的药物时，种以上的药物时，由于药物之间的相互影由于药物之间的相互影响，导致其中一种或几响，导致其中一种或几种种药物作用药物作用（强度、时（强度、时间、性质）发生间、性质）发生改变改变的的现象。对患者的影响：现象。对患者的影响：有益，无关紧要，有害有益，无关紧要，有害4药物相互作用总结object drug是指药效发生变化是指药效发生变化的药物。的药物。precipitating drug是指促使另一种药是指促使另一种药的药效发生变化的的药效发生变化的药物。药物。目标药目标药 药物相互作用对药物相互作用对 interaction pair促发药促发药有的药物在某一药物相互作用对中是目标药，而在另一有的药物在某一药物相互作用对中是目标药，而在另一药物相互作用对中可能是促发药，如苯妥英钠。药物相互作用对中可能是促发药，如苯妥英钠。5药物相互作用总结按发生机制分类按发生机制分类按严重程度分类按严重程度分类按发生概率分级按发生概率分级二、药物相互作用分类二、药物相互作用分类6药物相互作用总结 （一）按发生机制分类（一）按发生机制分类1、药剂学药剂学相互作用：相互作用：是指药物制剂在进入可利用状态之是指药物制剂在进入可利用状态之前相互间发生物理或化学反应，使药物理化性质改变，前相互间发生物理或化学反应，使药物理化性质改变，从而影响药物的作用。从而影响药物的作用。2、药动学药动学相互作用：相互作用：是指药物之间在体内过程的任一环是指药物之间在体内过程的任一环节发生相互作用，从而节发生相互作用，从而影响药物在血浆或其作用靶位影响药物在血浆或其作用靶位的浓度的浓度，最终使其药效或，最终使其药效或ADR发生相应改变。发生相应改变。3、药效学药效学相互作用：相互作用：2种或种或2种以上的药物作用于相同或种以上的药物作用于相同或不同受体，产生协同、相加或拮抗作用，不同受体，产生协同、相加或拮抗作用，对药物的血对药物的血浆或作用靶位的浓度无明显影响浆或作用靶位的浓度无明显影响。有的药物相互作用是通过多种机制产生。有的药物相互作用是通过多种机制产生。7药物相互作用总结（二）按严重程度分类（二）按严重程度分类1、轻度轻度相互作用：相互作用：药物联用造成的药物联用造成的影响不大影响不大，无，无需改变治疗方案。需改变治疗方案。2、中度中度相互作用：相互作用：药物联用造成药物联用造成确切的不良后果确切的不良后果，但仍可但仍可在密切观察下使用在密切观察下使用。如。如INH+RFP3、重度重度相互作用：相互作用：药物联用会造成药物联用会造成严重的毒性反严重的毒性反应，需要重新选药，或改变剂量和给药方案应，需要重新选药，或改变剂量和给药方案。如：肌松药如：肌松药+氨基糖苷；阿司咪唑氨基糖苷；阿司咪唑+红霉素红霉素8药物相互作用总结（三）按发生概率分五级（三）按发生概率分五级肯定肯定 definite很可能很可能 probable可能可能 possible可疑可疑 doutful不可能不可能 impossible根据已发表的临床研究或体外研究、病例报根据已发表的临床研究或体外研究、病例报告、临床前研究等文献结果进行判断。告、临床前研究等文献结果进行判断。9药物相互作用总结第二节第二节 药物相互作用的机制药物相互作用的机制药剂学相互作用药剂学相互作用药动学相互作用药动学相互作用药效学相互作用药效学相互作用药物与食物间的相互作用药物与食物间的相互作用10药物相互作用总结一、药剂学相互作用一、药剂学相互作用药物在体外配伍时发生理化反应，使药物疗效药物在体外配伍时发生理化反应，使药物疗效降低甚至消失或毒性增加，称为降低甚至消失或毒性增加，称为配伍禁忌配伍禁忌(incompatibility)。原因：原因：药物与药物、或药物与溶剂、赋形剂之药物与药物、或药物与溶剂、赋形剂之间发生理化反应，属于体外药物相互作用。间发生理化反应，属于体外药物相互作用。静静脉滴注时尤应注意！脉滴注时尤应注意！机制：机制：溶剂改变、溶剂改变、pH值改变、生成新的化合物、值改变、生成新的化合物、混合顺序的影响、离子作用的影响。混合顺序的影响、离子作用的影响。11药物相互作用总结1、溶剂改变溶剂改变药剂学相互作用机制药剂学相互作用机制注射液的溶剂多用注射液的溶剂多用注射用水注射用水，但有些非水溶性药物常用乙但有些非水溶性药物常用乙醇、丙二醇或甘油。如醇、丙二醇或甘油。如l氢化可的松溶液氢化可的松溶液+KCl溶液溶液 氢化可的松沉淀氢化可的松沉淀l红霉素粉针剂红霉素粉针剂+NaCl或或GNS 沉淀。沉淀。(先用注射用水溶解，再与上先用注射用水溶解，再与上述液体混合不沉淀述液体混合不沉淀)2、pH值改变值改变3、生成新的化合物、生成新的化合物 4、药物混合的顺序、药物混合的顺序5、离子作用离子作用12药物相互作用总结1、溶剂改变溶剂改变药剂学相互作用机制药剂学相互作用机制upH值相差较大的注射液混合时值相差较大的注射液混合时易发生变化，如易发生变化，如:l硫喷妥钠硫喷妥钠(偏碱偏碱)+GS(偏酸偏酸)沉淀沉淀lVitC+氨茶碱氨茶碱 沉淀沉淀,疗效疗效l琥珀胆碱琥珀胆碱(pH 3.0-4.5)+硫喷妥钠硫喷妥钠(碱性碱性)琥珀胆碱水解、失效琥珀胆碱水解、失效2、pH值改变值改变3、生成新的化合物、生成新的化合物 4、药物混合的顺序、药物混合的顺序5、离子作用离子作用13药物相互作用总结1、溶剂改变溶剂改变药剂学相互作用机制药剂学相互作用机制lCaCl2+NaHCO3 CaCO32、pH值改变值改变3、生成新的化合物、生成新的化合物 4、药物混合的顺序、药物混合的顺序5、离子作用离子作用14药物相互作用总结1、溶剂改变溶剂改变药剂学相互作用机制药剂学相互作用机制u有些药物直接混合可发生变化，有些药物直接混合可发生变化，若改变加药顺序可避免，如：若改变加药顺序可避免，如：l氨茶碱氨茶碱+四环素四环素/菸酸菸酸 沉淀沉淀l氨茶碱氨茶碱+输液输液+四环素四环素/菸酸菸酸 澄明澄明2、pH值改变值改变3、生成新的化合物、生成新的化合物 4、药物混合的顺序、药物混合的顺序5、离子作用离子作用15药物相互作用总结1、溶剂改变溶剂改变药剂学相互作用机制药剂学相互作用机制一般情况下，阳离子型一般情况下，阳离子型/阴阴离子型均可与非离子型混离子型均可与非离子型混合，而阴、阳离子型混合合，而阴、阳离子型混合时易发生变化。如时易发生变化。如l-内酰胺类内酰胺类+氨基糖苷类氨基糖苷类l 琥珀胆碱琥珀胆碱(pH 3.0-4.5)+硫硫喷妥钠喷妥钠(碱性碱性)2、pH值改变值改变3、生成新的化合物、生成新的化合物 4、药物混合的顺序、药物混合的顺序5、离子作用离子作用16药物相互作用总结二、药动学相互作用机制二、药动学相互作用机制（一）影响药物的吸收（一）影响药物的吸收（二）影响药物的分布（二）影响药物的分布（三）影响药物的代谢（三）影响药物的代谢（四）影响药物的排泄（四）影响药物的排泄21药物相互作用总结1、胃肠、胃肠pH值的影响值的影响影响药物影响药物溶解度溶解度：需在酸性环境中溶解的药需在酸性环境中溶解的药物（如铁剂、伊曲康唑等），与碱性药、抗酸物（如铁剂、伊曲康唑等），与碱性药、抗酸药、制酸药同服可影响吸收。药、制酸药同服可影响吸收。影响药物影响药物解离度解离度：抗酸药可使弱酸性药物抗酸药可使弱酸性药物（如水杨酸类、青霉素类、巴比妥类）的解离（如水杨酸类、青霉素类、巴比妥类）的解离度增大，应分开给药（间隔度增大，应分开给药（间隔23h）。）。（一）影响药物的吸收（一）影响药物的吸收 多见于口服多见于口服22药物相互作用总结（一）影响药物的吸收（一）影响药物的吸收2、胃肠运动的影响、胃肠运动的影响l改变胃排空和肠蠕动的药物可影响其他药的改变胃排空和肠蠕动的药物可影响其他药的吸收速度吸收速度和和程度程度：促进或抑制胃排空的药物促进或抑制胃排空的药物目标药吸收速度目标药吸收速度或或胃肠蠕动快胃肠蠕动快药物起效快药物起效快，但在小肠吸收不全；相，但在小肠吸收不全；相反，胃肠蠕动慢反，胃肠蠕动慢药物起效慢，但在小肠吸收完全。药物起效慢，但在小肠吸收完全。对于易被胃酸或消化道酶灭活的药物而言，抑制胃对于易被胃酸或消化道酶灭活的药物而言，抑制胃肠蠕动则肠蠕动则可降低生物利用度可降低生物利用度，如左旋多巴。，如左旋多巴。23药物相互作用总结（一）影响药物的吸收（一）影响药物的吸收3、结合与吸附的影响、结合与吸附的影响l多价金属离子多价金属离子+四环素类、喹诺酮类四环素类、喹诺酮类络合物络合物l阴离子交换树脂阴离子交换树脂 与与 酸性药物酸性药物 亲和力强；亲和力强；l吸附剂吸附剂 与与 抗生素同服可明显减少吸收。抗生素同服可明显减少吸收。l注意：注意：上述情况服用时应间隔上述情况服用时应间隔23h以上。以上。24药物相互作用总结（一）影响药物的吸收（一）影响药物的吸收4、对肠吸收功能的影响、对肠吸收功能的影响细胞毒类抗肿瘤药、对氨基水杨酸、新霉素细胞毒类抗肿瘤药、对氨基水杨酸、新霉素可损害肠粘膜，影响肠吸收功能。可损害肠粘膜，影响肠吸收功能。5、肠道菌群的改变、肠道菌群的改变地高辛地高辛可被肠道菌群代谢可被肠道菌群代谢，若同服红霉素则，若同服红霉素则可使地高辛血浓度增加可使地高辛血浓度增加1倍。倍。25药物相互作用总结（一）影响药物的吸收（一）影响药物的吸收6、注射给药时注射给药时对药物吸收的影响：对药物吸收的影响：肾上腺素肾上腺素+普鲁卡因普鲁卡因7、吸入给药时吸入给药时对药物吸收的影响：对药物吸收的影响：l第二气体效应（第二气体效应（second gas effect）：）：同时吸入同时吸入高浓度气高浓度气体体（如（如N2O）和）和低浓度气体低浓度气体（如氟烷）时，低浓度气体的（如氟烷）时，低浓度气体的肺泡浓度及血中浓度迅速提高，较单独使用相等的低浓肺泡浓度及血中浓度迅速提高，较单独使用相等的低浓度气体时快；度气体时快；高浓度高浓度气体称为气体称为第一气体第一气体，低浓度低浓度气体称气体称为为第二气体第二气体，故称第二气体效应。，故称第二气体效应。l机制：机制：高浓度气体使高浓度气体使低浓度气体在肺泡低浓度气体在肺泡产生产生浓缩浓缩效应。效应。26药物相互作用总结案例一案例一 分析下面处方是否合理？分析下面处方是否合理？Rp PPA 片片 0.25g10 sig.0.5g bid po 普鲁本辛片普鲁本辛片 15mg10 sig.15mg prn po 吗丁啉片吗丁啉片 10mg 30 sig.10mg tid po27药物相互作用总结分析与处置分析与处置普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛，作用较强、普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛，作用较强、较持久，主要用于缓解胃肠痉挛性疼痛。应在较持久，主要用于缓解胃肠痉挛性疼痛。应在疼痛时服用，必要时疼痛时服用，必要时4小时后可重复小时后可重复1次。次。多潘立酮为胃肠动力药，在饭前多潘立酮为胃肠动力药，在饭前15-30min服用。服用。二者作用拮抗，不宜同时应用。二者作用拮抗，不宜同时应用。因此，建议两药服用时间间隔因此，建议两药服用时间间隔4小时以上。小时以上。28药物相互作用总结案例二案例二分析下列处方是否合理？分析下列处方是否合理？Rp 硫酸亚铁片硫酸亚铁片 0.3100 sig.0.3 tid po 维生素维生素C片片 0.120 sig.0.1 tid po左左氧氟沙星胶囊氧氟沙星胶囊 0.1 24 sig.0.3 bid po 29药物相互作用总结分析与处置分析与处置不合理。不合理。硫酸亚铁与喹诺酮类药物同硫酸亚铁与喹诺酮类药物同服可相互影响吸收。服可相互影响吸收。应间隔应间隔23h以上服用。以上服用。30药物相互作用总结1、竞争血浆蛋白结合部位、竞争血浆蛋白结合部位l近年研究表明，大多数蛋白结合置换性相近年研究表明，大多数蛋白结合置换性相互作用互作用 并不产生严重的临床后果。并不产生严重的临床后果。因为：因为：置换置换目标药游离型浓度目标药游离型浓度分布及消除比分布及消除比例也例也，故仅引起血药浓度短暂波动。，故仅引起血药浓度短暂波动。l保泰松保泰松+华法林华法林抗凝作用抗凝作用、出血。、出血。（二）影响药物的分布（二）影响药物的分布31药物相互作用总结现在研究认为：现在研究认为：华法林是华法林是R和和S两种异构体的混合物，两种异构体的混合物，S异构体的活性异构体的活性 比比 R异构体强异构体强5倍；倍；保泰松：保泰松：竞争置换竞争置换华法林游离型浓度华法林游离型浓度 抑制抑制S异构体代谢，促进异构体代谢，促进R异构体代谢异构体代谢血中血中S异构体比例异构体比例32药物相互作用总结2、改变组织分布量、改变组织分布量（1）改变组织血流量：）改变组织血流量：l缩血管药或扩血管药减少或增加肝肾血流缩血管药或扩血管药减少或增加肝肾血流（2）组织结合点上的竞争置换：）组织结合点上的竞争置换：l奎尼丁奎尼丁与与地高辛地高辛竞争骨骼肌结合点，使地竞争骨骼肌结合点，使地高辛血浓度增加高辛血浓度增加1倍。倍。（二）影响药物的分布（二）影响药物的分布33药物相互作用总结（三）影响药物的代谢（三）影响药物的代谢l药物代谢过程中的药物相互作用发生率占药动药物代谢过程中的药物相互作用发生率占药动学相互作用的学相互作用的40%，最具有临床意义。，最具有临床意义。l药物代谢主要依赖肝微粒体混合功能氧化酶系药物代谢主要依赖肝微粒体混合功能氧化酶系统，最主要为统，最主要为细胞色素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系(CYP)。lCYP是一个超家族，依次分为家族、亚家族、是一个超家族，依次分为家族、亚家族、酶个体。酶个体。34药物相互作用总结CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP2D6l现已查明现已查明CYP3和和CYP2C与药物与药物代谢有关；代谢有关；l约有约有1/3药物可被药物可被CYP3A4代谢；代谢；lCYP2D6和和CYP2C酶活性和水平酶活性和水平个体差异大。个体差异大。35药物相互作用总结1、酶的诱导：、酶的诱导：酶诱导促使药物代谢加快，酶诱导促使药物代谢加快，但不一定均导致药效降低。但不一定均导致药效降低。一般而言一般而言,酶诱导酶诱导目标药代谢目标药代谢药效药效如如:l苯巴比妥苯巴比妥苯妥英钠酶诱导苯妥英钠酶诱导华法林代谢华法林代谢药效药效l利福平酶诱导利福平酶诱导环孢素、糖皮质激素代谢环孢素、糖皮质激素代谢药效药效少数情况少数情况,酶诱导酶诱导目标药代谢目标药代谢药效药效或毒性或毒性.如如:l利福平诱导利福平诱导CYP2C9环磷酰胺活化环磷酰胺活化药效药效l利福平酶诱导利福平酶诱导异烟肼乙酰化异烟肼乙酰化肝毒性肝毒性l长期饮酒诱导长期饮酒诱导CYP2E1对乙酰氨基酚羟化对乙酰氨基酚羟化肝毒性肝毒性（三）影响药物的代谢（三）影响药物的代谢36药物相互作用总结（三）影响药物的代谢（三）影响药物的代谢2 2、酶的抑制、酶的抑制l酶抑制酶抑制药物消除药物消除血药浓度血药浓度，但能否引起有临床意义，但能否引起有临床意义的相互作用取决于多种因素：的相互作用取决于多种因素：（1 1）目标药的毒性及治疗窗的大小：）目标药的毒性及治疗窗的大小：红霉素酶抑制红霉素酶抑制阿司咪阿司咪唑代谢唑代谢、心脏毒性、心脏毒性（2 2）目标药是否存在其他代谢途径：）目标药是否存在其他代谢途径：如唑吡坦约由如唑吡坦约由5 5种酶代谢种酶代谢（3 3）与能抑制多种）与能抑制多种CYPCYP的药物合用：的药物合用：如西咪替丁，已报道有如西咪替丁，已报道有7070多种药物与之合用后有不同程度的代谢多种药物与之合用后有不同程度的代谢l酶抑制常导致药物作用酶抑制常导致药物作用或毒性或毒性，但也有例外：，但也有例外：奎尼丁酶抑制奎尼丁酶抑制可待因生成吗啡可待因生成吗啡药效药效37药物相互作用总结（三）影响药物的代谢（三）影响药物的代谢3、肠道、肠道CYP和和P-糖蛋白的影响糖蛋白的影响l肠道肠道CYP：主要为：主要为CYP3A4，主要功能是，主要功能是参与肠参与肠道的首过消除道的首过消除。lP-糖蛋白糖蛋白（P-gp）：是一种跨膜转运蛋白，广）：是一种跨膜转运蛋白，广泛存在于胃肠上皮、肝肾和血脑屏障的内皮细泛存在于胃肠上皮、肝肾和血脑屏障的内皮细胞，主要功能是通过胞，主要功能是通过ATP供能供能外排进入细胞的外排进入细胞的异源物质异源物质。已知现有的。已知现有的90%以上的药物都可能以上的药物都可能是是P-gp的底物。的底物。38药物相互作用总结（三）影响药物的代谢（三）影响药物的代谢3、肠道、肠道CYP和和P-糖蛋白的影响糖蛋白的影响目前认为目前认为,口服药物在小肠上段进入吸收细胞口服药物在小肠上段进入吸收细胞后，有三种去向：后，有三种去向：被被P-gp泵回肠腔泵回肠腔 被肠道细胞中被肠道细胞中CYP代谢代谢(首过消除首过消除)；进一步吸收入门静脉。进一步吸收入门静脉。肠道肠道CYP和和P-gp共同限制药物吸收，二者的底共同限制药物吸收，二者的底物、抑制剂、诱导剂也有很大重叠性。物、抑制剂、诱导剂也有很大重叠性。39药物相互作用总结（三）影响药物的代谢（三）影响药物的代谢3、肠道、肠道CYP和和P-糖蛋白的影响糖蛋白的影响共同底物：共同底物：维拉帕米、硝苯地平等钙拮抗剂维拉帕米、硝苯地平等钙拮抗剂共同抑制剂：共同抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、西柚汁利托那韦、西柚汁共同诱导剂：共同诱导剂：利福平、苯巴比妥利福平、苯巴比妥CYP3A4特异性抑制剂：特异性抑制剂：咪达唑仑咪达唑仑40药物相互作用总结 患者，男，患者，男，74岁，患慢性支气管炎多年，岁，患慢性支气管炎多年，近日咳嗽、气喘、咯痰加重。患者自认为久病近日咳嗽、气喘、咯痰加重。患者自认为久病成医，未到医院就诊，便自行服用了成医，未到医院就诊，便自行服用了红霉素红霉素和和氨茶碱氨茶碱。服药后出现恶心、呕吐、心慌等症状，。服药后出现恶心、呕吐、心慌等症状，被家人紧急送往医院，经救治之后病情才稳定被家人紧急送往医院，经救治之后病情才稳定下来。下来。请分析患者服药后出现上述症状的原因。请分析患者服药后出现上述症状的原因。实例实例41药物相互作用总结 氨茶碱是治疗急慢性可逆性气道阻塞的基本药氨茶碱是治疗急慢性可逆性气道阻塞的基本药物，在呼吸系统疾病治疗中占有重要位置。但物，在呼吸系统疾病治疗中占有重要位置。但氨茶氨茶碱安全范围小，在体内消除个体差异大碱安全范围小，在体内消除个体差异大（半衰期个（半衰期个体差异达体差异达 10 倍），倍），80由肝脏代谢由肝脏代谢；氨茶碱经肝微粒体混合功能氧化酶代谢，红霉氨茶碱经肝微粒体混合功能氧化酶代谢，红霉素素酶抑制酶抑制作用，使氨茶碱在体内消除减慢而导致蓄作用，使氨茶碱在体内消除减慢而导致蓄积中毒，积中毒，出现如恶心、呕吐、心慌、震颤、抽搐，出现如恶心、呕吐、心慌、震颤、抽搐，甚至心律失常。甚至心律失常。原因分析：原因分析：42药物相互作用总结案例三案例三分析下面处方是否合理？分析下面处方是否合理？Rp 格列吡嗪胶囊格列吡嗪胶囊 5mg10 sig.5mg 早餐前早餐前30min po 氟康唑胶囊氟康唑胶囊 50mg30 sig.150mg qd po43药物相互作用总结分析与处置分析与处置此两药同时合用，此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶氟康唑抑制肝脏微粒体酶，从而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血从而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血药浓度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖药浓度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖反应。反应。因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并严密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。严密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。44药物相互作用总结案例四案例四 分析下面处方是否合理？分析下面处方是否合理？Rp 克拉霉素片克拉霉素片 0.25g10 sig：0.25g bid po 卡马西平胶囊卡马西平胶囊 0.1g30 sig：0.1g bid po45药物相互作用总结分析与处置分析与处置此两药同时合用，此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体卡马西平诱导肝脏微粒体酶酶，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率增，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率增高，血药浓度下降，抗菌作用减弱。高，血药浓度下降，抗菌作用减弱。若增加克拉霉素的用药剂量，不一定达到良若增加克拉霉素的用药剂量，不一定达到良好的抗菌效果。好的抗菌效果。因此，建议选择其他抗菌药物。因此，建议选择其他抗菌药物。46药物相互作用总结1、改变尿液、改变尿液pH值值l碱化碱化尿液尿液弱酸性药物弱酸性药物肾排泄肾排泄，如碳酸氢，如碳酸氢钠解救巴比妥类中毒钠解救巴比妥类中毒l酸化酸化尿液尿液弱碱性弱碱性药物肾排泄药物肾排泄l在药物相互作用中，尿液在药物相互作用中，尿液pH改变的临床意改变的临床意义甚小。义甚小。因为：只有小部分药物直接原形因为：只有小部分药物直接原形肾排，大多数药物经代谢灭活后肾排。肾排，大多数药物经代谢灭活后肾排。（四）影响药物的排泄（四）影响药物的排泄47药物相互作用总结（四）影响药物排泄（四）影响药物排泄2、干扰肾小管分泌、干扰肾小管分泌l酸性药之间、碱性药之间相互竞争载体酸性药之间、碱性药之间相互竞争载体排泄排泄药效药效不良反应不良反应l丙磺舒丙磺舒竞争性抑制竞争性抑制吲哚美辛吲哚美辛和和青霉素青霉素自肾自肾小管分泌。小管分泌。3、改变肾血流量、改变肾血流量l减少肾血流量的药物可妨碍药物经肾排泄，减少肾血流量的药物可妨碍药物经肾排泄，但这种情况不多见，因肾血流量受局部前但这种情况不多见，因肾血流量受局部前列腺素的调控。列腺素的调控。48药物相互作用总结三、药效学相互作用三、药效学相互作用药效学相互作用是指药效学相互作用是指不同药物不同药物作用于作用于疾病相关靶点，从而对治疗效果产生疾病相关靶点，从而对治疗效果产生有利的或不利的影响，包括有利的或不利的影响，包括相加、协相加、协同、拮抗同、拮抗三种结果。三种结果。49药物相互作用总结结果：结果：药物作用药物作用（疗效（疗效、不良反应、不良反应）类型：类型：相加作用（相加作用（addition effect）：）：合用时的作用合用时的作用 单用时作用之和（单用时作用之和（1+12）协同作用（协同作用（synergistic effect）：）：合用时的作用合用时的作用 单用时作用之和（单用时作用之和（1+12）增敏作用（增敏作用（sensitization）：）：某药可使组织或受体对另一种药物敏感某药可使组织或受体对另一种药物敏感性性（一）相加或协同作用（一）相加或协同作用50药物相互作用总结相加或协同作用机制相加或协同作用机制两种药物作用于两种药物作用于相同相同靶点靶点受体，且作用相似受体，且作用相似 如：如：2种中枢抑制药或种中枢抑制药或激动药合用激动药合用两种药物作用于两种药物作用于不同不同靶点靶点受体，但作用相似。受体，但作用相似。如：如：SMZ+TMP促发药使组织促发药使组织受体对目标药的受体对目标药的敏感性增高敏感性增高 如：氟烷使心脏对如：氟烷使心脏对CA敏感性敏感性通过干扰神经递质的转运通过干扰神经递质的转运 如：三环类抑制如：三环类抑制CA再摄取再摄取Adr升压作用升压作用通过改变体液和电解质平衡通过改变体液和电解质平衡 如：排钾利尿药如：排钾利尿药钙剂钙剂+强心苷强心苷 52药物相互作用总结结果：结果：药物作用药物作用（疗效（疗效、不良反应、不良反应）类型：类型：相减作用（相减作用（subtraction）：）：1+11 抵消作用（抵消作用（counteraction）：）：1+1=0 脱敏作用（脱敏作用（desensitization）翻转作用（翻转作用（reversal）机制：机制：两种药物作用于同一受体两种药物作用于同一受体靶点，但作用性质相反；靶点，但作用性质相反；两种药物作用于不同受体两种药物作用于不同受体靶点，但药物效应相反；靶点，但药物效应相反；促发药使组织促发药使组织受体对目标药的敏感性降低。受体对目标药的敏感性降低。（二）拮抗作用（二）拮抗作用（antagonistic effect）53药物相互作用总结结果：结果：药物作用药物作用（疗效（疗效、不良反应、不良反应）类型类型：(1)相减作用（相减作用（subtraction）：）：1+1 1，如部分激动药与完全激动药，如部分激动药与完全激动药 (2)抵消作用（抵消作用（counteraction）：）：1+10，如受体激动药与拮抗药，如受体激动药与拮抗药 (3)脱敏作用（脱敏作用（desensitization）(4)翻转作用（翻转作用（reversal）机制机制：作用于同一受体作用于同一受体靶点，但作用性质相反；靶点，但作用性质相反；作用于不同受体作用于不同受体靶点靶点,但药物效应相反但药物效应相反,如筒箭毒碱与新斯的明如筒箭毒碱与新斯的明促发药使组织促发药使组织受体对目标药敏感性受体对目标药敏感性,如琥珀胆碱与乙酰胆碱如琥珀胆碱与乙酰胆碱（二）拮抗作用（二）拮抗作用（antagonism）54药物相互作用总结案例五案例五分析下列处方是否合理？分析下列处方是否合理？Rp沙丁胺醇片沙丁胺醇片 2mg12 sig.2mg t.i.d po 博利康尼片博利康尼片 2.5mg12 sig.2.5mg t.i.d po普萘洛尔片普萘洛尔片 20mg10 sig.20mg t.i.d po55药物相互作用总结分析与处置分析与处置1、不合理。、不合理。2、沙丁胺醇、博利康尼属于重复用药，二者、沙丁胺醇、博利康尼属于重复用药，二者均激动均激动2受体，扩张支气管、平喘；受体，扩张支气管、平喘；3、沙丁胺醇、沙丁胺醇/博利康尼不能与普萘洛尔联合博利康尼不能与普萘洛尔联合使用，因普萘洛尔阻断使用，因普萘洛尔阻断受体，产生拮抗受体，产生拮抗作用。作用。4、拒绝调配。、拒绝调配。56药物相互作用总结四、食物与药物间相互作用四、食物与药物间相互作用（一）食物对药物吸收的影响（一）食物对药物吸收的影响食物食物影响药物崩解、溶解、防碍药物向胃肠壁影响药物崩解、溶解、防碍药物向胃肠壁的扩散，减少的扩散，减少延缓药物吸收。延缓药物吸收。食物中氨基酸食物中氨基酸可与左旋多巴竞争同一种转运载可与左旋多巴竞争同一种转运载体，从而减少药物吸收。体，从而减少药物吸收。乳类乳类食品可使异烟肼吸收减少。食品可使异烟肼吸收减少。西柚汁西柚汁抑制肠道抑制肠道P-gp环孢素环孢素A吸收明显吸收明显。57药物相互作用总结（二）食物对药物代谢的影响（二）食物对药物代谢的影响茶茶中的鞣质与铁剂、生物碱类结合成难溶性化中的鞣质与铁剂、生物碱类结合成难溶性化合物合物葡萄汁葡萄汁抑制肝脏抑制肝脏CYP 环孢素环孢素A、咪达唑仑、咪达唑仑、茶碱、华法林、丙咪嗪等血浓茶碱、华法林、丙咪嗪等血浓西柚汁西柚汁抑制肠道抑制肠道CYP 钙拮抗剂、钙拮抗剂、阻断剂、阻断剂、BZ在肠壁代谢在肠壁代谢，生物利用度明显，生物利用度明显烟草烟草中尼古丁诱导肝脏中尼古丁诱导肝脏CYP 茶碱、普萘洛尔、茶碱、普萘洛尔、氯丙嗪、三环类代谢氯丙嗪、三环类代谢 58药物相互作用总结（三）烟酒对药效学的影响（三）烟酒对药效学的影响乙醇乙醇可增强中枢抑制药的作用可增强中枢抑制药的作用尼古丁尼古丁促进促进CA释放释放受体阻断剂作用受体阻断剂作用尼古丁尼古丁兴奋中枢兴奋中枢中枢抑制药作用中枢抑制药作用59药物相互作用总结第三节第三节 有害药物相互作用的预测与临床对策有害药物相互作用的预测与临床对策60药物相互作用总结（一）体外筛查方法（一）体外筛查方法l用于对用于对CYP介导的药物相互作用进行筛查和评估。介导的药物相互作用进行筛查和评估。l微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的CYP、重、重组人组人CYP均已用于评估候选药物对所合用的药物均已用于评估候选药物对所合用的药物代谢的影响。代谢的影响。l局限性：局限性：只能评价酶抑制，不能评价酶诱导；只能评价酶抑制，不能评价酶诱导；对存在多种代谢途径的药物，体外试验结果与对存在多种代谢途径的药物，体外试验结果与临床研究的相关性较差。临床研究的相关性较差。一、药物相互作用的预测一、药物相互作用的预测61药物相互作用总结（二）患者个体的药物相互作用预测（二）患者个体的药物相互作用预测对机体的有害作用是疗效降低或对机体的有害作用是疗效降低或ADR增加，增加，针对具体患者如何预测有害的相互作用？针对具体患者如何预测有害的相互作用？1、根据药物的特性：、根据药物的特性：发生不良相互作用最明显的几乎发生不良相互作用最明显的几乎都是药效强、量效曲线陡、都是药效强、量效曲线陡、TI小的药物小的药物，如地高辛、，如地高辛、华法林、降血糖药、细胞毒药物华法林、降血糖药、细胞毒药物2、根据患者的个体差异：、根据患者的个体差异：遗传、年龄、营养、烟酒、遗传、年龄、营养、烟酒、伴随疾病、重要器官功能等。伴随疾病、重要器官功能等。3、熟悉影响、熟悉影响CYP的主要药物类别，包括各亚族的的主要药物类别，包括各亚族的主要底物、抑制剂、诱导剂主要底物、抑制剂、诱导剂（表（表5-2）。）。62药物相互作用总结（二）患者个体的药物相互作用预测（二）患者个体的药物相互作用预测4、应用、应用CYP探针药（探针药（probe drug）测定患者相）测定患者相应代谢酶的活性应代谢酶的活性（研究中，（研究中，P53表表5-5）。）。5、测定患者的基因型（、测定患者的基因型（genotype），根据每一），根据每一位患者对特定药物的消除和反应的遗传能力，位患者对特定药物的消除和反应的遗传能力，选择药物和决定用药剂量选择药物和决定用药剂量-未来的方向未来的方向。63药物相互作用总结二、有害药物相互作用的临床对策二、有害药物相互作用的临床对策5、详细记录患者用药史、详细记录患者用药史 应详细了解和记录患者用药史，包括中药、应详细了解和记录患者用药史，包括中药、非处方药、诊断用药。非处方药、诊断用药。6、适时调整用药方案、适时调整用药方案 多数药物通常只需对给药时间、剂量稍作调多数药物通常只需对给药时间、剂量稍作调整，必要时监测血药浓度，根据药动学原理整，必要时监测血药浓度，根据药动学原理调整给药方案。调整给药方案。67药物相互作用总结学习要求学习要求掌握：掌握：药物相互作用的定义、分类；药物相互作用的定义、分类；药动学药物相互作用的机制；药动学药物相互作用的机制；影响药物代谢的药物相互作用。影响药物代谢的药物相互作用。有害药物相互作用的临床对策。有害药物相互作用的临床对策。熟悉：熟悉：药剂学、药效学药物相互作用的机制。药剂学、药效学药物相互作用的机制。有害药物相互作用的的预测方法。有害药物相互作用的的预测方法。68药物相互作用总结案例七案例七 分析下面处方是否合理分析下面处方是否合理?Rp 5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液 250 ml 阿米卡星注射液阿米卡星注射液 0.4 g Sig.iv.gtt.qd 呋塞米注射液呋塞米注射液 40mg5 Sig.iv qd70药物相互作用总结案例分析案例分析l不合理的。不合理的。l阿米卡星属氨基糖苷类抗生素，可致前庭功阿米卡星属氨基糖苷类抗生素，可致前庭功能失调，损害近端肾小管，引起蛋白尿、管能失调，损害近端肾小管，引起蛋白尿、管型尿、血尿及肾功能减退，具有肾毒性及耳型尿、血尿及肾功能减退，具有肾毒性及耳毒性。毒性。l呋塞米为强利尿剂，可引起听力减退或暂时呋塞米为强利尿剂，可引起听力减退或暂时性耳聋，合用时耳毒性增加。性耳聋，合用时耳毒性增加。71药物相互作用总结案例八案例八Rp奥美拉唑胶囊奥美拉唑胶囊 20mg14 sig.20mg b.i.d po普普 鲁鲁 本本 辛辛 片片15mg15 sig.15mg t.i.d po 吗吗 丁丁 啉啉 片片 10mg15 sig.10mg t.i.d po1、上述处方是否合理？为什么？、上述处方是否合理？为什么？2、请提出用药建议。、请提出用药建议。72药物相互作用总结案例九案例九患者，女，患者，女，20岁，弥慢性上腹部灼痛、岁，弥慢性上腹部灼痛、隐痛、胀痛隐痛、胀痛2个月。常因进冷食、硬食、个月。常因进冷食、硬食、辛辣或其他刺激性食物而症状加重，经辛辣或其他刺激性食物而症状加重，经胃镜检查诊断为慢性浅表性胃炎。胃镜检查诊断为慢性浅表性胃炎。医生开具以下处方，请分析该处方是否医生开具以下处方，请分析该处方是否合理，为什么合理，为什么?74药物相互作用总结案例九案例九Rp 雷尼替丁胶囊雷尼替丁胶囊 150mg30 sig.150mg bid po 硫酸庆大霉素缓释片硫酸庆大霉素缓释片 40 mg60 sig.80mg bid 心心 痛痛 定片定片 10 mg12 sig.10 mg prn 舌下含服舌下含服75药物相互作用总结案例十案例十Rp 左氧氟沙星胶囊左氧氟沙星胶囊 0.1g24 sig.0.3g bid po 氨氨 茶茶 碱碱 片片 40 mg30 sig.0.1g tid po 77药物相互作用总结79药物相互作用总结