药物的物理化学相互作用课件

第二章第二章 药物的物理化学相互作用药物的物理化学相互作用2024/7/222024/7/221教学目标教学目标掌握掌握 药物分子间作用力类型；药物分子间作用力类型；熟悉熟悉 分子间作用力对药物性质、制剂分子间作用力对药物性质、制剂成成 型性的影响；型性的影响；了解了解 药物与包材、蛋白的相互作用。药物与包材、蛋白的相互作用。2024/7/222024/7/222一、范德华力一、范德华力二、氢键二、氢键三、传荷络合作用三、传荷络合作用四、离子参与的相互作用四、离子参与的相互作用五、疏水相互作用五、疏水相互作用2024/7/221药物的物理化学相互作用类型药物的物理化学相互作用类型2024/7/223一、范德华力一、范德华力（VanderWaalsforce)1.1.取向力（取向力（dipole-dipole attration）2024/7/22发生在极性分子与极性分子之间发生在极性分子与极性分子之间分子的极性越大，分子间的取向力越大分子的极性越大，分子间的取向力越大2024/7/2242.2.诱导力（诱导力（induction force）2024/7/22存在于极性分子与非极性分子之间存在于极性分子与非极性分子之间还存在于极性分子与极性分子之间还存在于极性分子与极性分子之间 2024/7/2253.3.色散力色散力（dispersionforce）2024/7/22色散力与相互作用的分子变形有关，变色散力与相互作用的分子变形有关，变形越大，色散力越大。形越大，色散力越大。色散力存在于极性分子与极性分子之间、色散力存在于极性分子与极性分子之间、极性分子与非极性分子之间、非极性分子极性分子与非极性分子之间、非极性分子与非极性分子之间。与非极性分子之间。2024/7/226二、氢键二、氢键（hydrogenbond）2024/7/22分子间氢键分子间氢键分子内氢键分子内氢键2024/7/227氢键对药物性质的影响氢键对药物性质的影响n氢键对物质溶解度的影响氢键对物质溶解度的影响 在极性溶剂中，如果溶质分子与溶剂分子在极性溶剂中，如果溶质分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶质的溶解度增大。之间可以形成氢键，则溶质的溶解度增大。HF HF和和NH3NH3在水中的溶解度较大。在水中的溶解度较大。2024/7/222024/7/228n对物质熔沸点的影响对物质熔沸点的影响 分子间氢键：物质熔点、沸点升高。分子间氢键：物质熔点、沸点升高。物质熔化或气化时，要克服纯粹的分子间力外，还物质熔化或气化时，要克服纯粹的分子间力外，还必须提高温度，额外供应能量来破坏分子间的氢键，必须提高温度，额外供应能量来破坏分子间的氢键，所以这些物质的熔点、沸点比同系列氢化物的高。所以这些物质的熔点、沸点比同系列氢化物的高。分子内氢键：熔、沸点常降低。分子内氢键：熔、沸点常降低。分子内形成氢键，那么相应的分子间的作用力就会分子内形成氢键，那么相应的分子间的作用力就会减少减少,分子内氢键会使物质熔沸点降低分子内氢键会使物质熔沸点降低.2024/7/229n对粘度的影响对粘度的影响 分子间有氢键的液体，一般粘度分子间有氢键的液体，一般粘度较大。例如甘油、磷酸、浓硫酸等多较大。例如甘油、磷酸、浓硫酸等多羟基化合物，由于分子间可形成众多羟基化合物，由于分子间可形成众多的氢键，这些物质通常为粘稠状液体。的氢键，这些物质通常为粘稠状液体。2024/7/2210三、传荷络合作用三、传荷络合作用n概念：电性差别比较大的两个分子相互接概念：电性差别比较大的两个分子相互接触时，电子多的分子（电子供体）缺电子触时，电子多的分子（电子供体）缺电子的分子（电子受体）转移部分电子而结合的分子（电子受体）转移部分电子而结合成稳定的络合物，称为传荷络合物；或称成稳定的络合物，称为传荷络合物；或称电子转移复合物（电子转移复合物（CTCCTC）n传荷络合物的意义：在药物配伍中可以助传荷络合物的意义：在药物配伍中可以助溶，增加水溶性，提高稳定性。溶，增加水溶性，提高稳定性。2024/7/222024/7/2211四、离子参与的相互作用四、离子参与的相互作用n离子键离子键n离子离子-偶极作用力偶极作用力 离子与极性分子作用离子与极性分子作用n离子离子-诱导偶极作用力诱导偶极作用力 离子与非极性分子作用离子与非极性分子作用影响药物的溶解度、溶出等。影响药物的溶解度、溶出等。2024/7/222024/7/2212NaCl的形成示意的形成示意图图Na+118 12Cl+178 72NaNa+ClCl-+1182+17882Na+Cl-2Na+Cl2 =2NaCle-0+10-1失去电子失去电子得到电子得到电子化合价升高化合价升高 被氧化被氧化化合价降低化合价降低 被还原被还原2024/7/22132024/7/2213五、疏水相互作用五、疏水相互作用n疏水性疏水性(HydrophobicityHydrophobicity HydrophobicityHydrophobicity)：非极性化合物在水中的溶解度非常小，与水混非极性化合物在水中的溶解度非常小，与水混合时会形成互不相溶的两相，即非极性分子有合时会形成互不相溶的两相，即非极性分子有离开水相进入非极性相的趋势。离开水相进入非极性相的趋势。n疏水相互作用疏水相互作用(Hydrophobic effect)(Hydrophobic effect)：非极：非极性分子在极性水中倾向于聚集的现象。性分子在极性水中倾向于聚集的现象。n疏水基团的相互作用在表面活性剂在水中形成疏水基团的相互作用在表面活性剂在水中形成胶束的中起着重要作用胶束的中起着重要作用2024/7/222024/7/22142 药物的物理化学作用对药物性质的影响药物的物理化学作用对药物性质的影响n我们知道胶束的形成是通过疏水作用力；我们知道胶束的形成是通过疏水作用力；n在溶液剂设计加入助溶剂其原理是通过与在溶液剂设计加入助溶剂其原理是通过与药物发生络合作用；药物发生络合作用；n因此药物的相互作用对多种制剂的成型均因此药物的相互作用对多种制剂的成型均存在较大的影响。存在较大的影响。2024/7/222024/7/2215n1.1.对药物溶解度的影响对药物溶解度的影响 药物在溶剂中溶解规律药物在溶剂中溶解规律“结构相似者相溶结构相似者相溶”结构相似：分子的化学键、分子间作用力以及结构相似：分子的化学键、分子间作用力以及分子相对大小等结构性质。分子相对大小等结构性质。溶质和溶剂能形成分子内氢键，则溶解度增加溶质和溶剂能形成分子内氢键，则溶解度增加 水和乙醇可以任意比例互溶。水和乙醇可以任意比例互溶。药物分子内形氢键，在极性溶剂中溶解度减小，药物分子内形氢键，在极性溶剂中溶解度减小，在非极性溶剂中的溶解度增大。在非极性溶剂中的溶解度增大。2024/7/22一、药物的物理化学作用对药物性质的影响一、药物的物理化学作用对药物性质的影响2024/7/2216n2对药物沸点和熔点的影响对药物沸点和熔点的影响分子间形成氢键时分子间形成氢键时熔点沸点增高熔点沸点增高 要使液体气化，破获分子间的氢键，需消耗要使液体气化，破获分子间的氢键，需消耗更多的能量，要使晶体破坏，也要破坏一部分更多的能量，要使晶体破坏，也要破坏一部分分子间氢键。分子间氢键。分子内形成氢键时分子内形成氢键时药物的熔点、沸点降低药物的熔点、沸点降低 分子内形成氢键，则会使药物的熔点、沸分子内形成氢键，则会使药物的熔点、沸点等物理性质降低，主要是由于分子内氢键的点等物理性质降低，主要是由于分子内氢键的形成消弱了分子间范德华引力和氢键力。形成消弱了分子间范德华引力和氢键力。2024/7/222024/7/2217制成络合物提高药物稳定性制成络合物提高药物稳定性 维生素维生素B2B2与吡啶类络合抑制维生素与吡啶类络合抑制维生素B2B2降降解解苯佐卡因与咖啡因配伍苯佐卡因与咖啡因配伍3.3.对药物稳定性的影响对药物稳定性的影响2024/7/222024/7/2218二、药物的物理化学作用对制剂成型的影二、药物的物理化学作用对制剂成型的影响响n（一）对液体制剂成型性的影响（一）对液体制剂成型性的影响n1.低分子溶液剂低分子溶液剂n利用助溶、潜溶制备低分子溶液剂利用助溶、潜溶制备低分子溶液剂 复方碘溶液复方碘溶液2024/7/222024/7/2219由于粒子及液滴的相互作用使混悬剂由于粒子及液滴的相互作用使混悬剂及乳剂发生聚集，造成不稳定。及乳剂发生聚集，造成不稳定。需加入絮凝剂、助悬剂等稳定剂需加入絮凝剂、助悬剂等稳定剂2.2.混悬剂、乳剂混悬剂、乳剂3.3.高分子溶液剂、溶胶剂高分子溶液剂、溶胶剂2024/7/2220二、对固体制剂成型性的影二、对固体制剂成型性的影响响n 固体制剂大多由微粉加工固体制剂大多由微粉加工 干燥状态下固体粒子相互接触产生的范德干燥状态下固体粒子相互接触产生的范德华力、静电力以及粉粒间接触点吸附液体薄膜华力、静电力以及粉粒间接触点吸附液体薄膜的表面张力使其发生相互的粘附，会阻碍固体的表面张力使其发生相互的粘附，会阻碍固体物料的混合。因此常采用交互加入少量水润湿物料的混合。因此常采用交互加入少量水润湿药物或适量表面活性剂来提高混合的效果。药物或适量表面活性剂来提高混合的效果。2024/7/222024/7/2221三、其他三、其他n包合物包合物n固体分散体固体分散体n无定型药物系统无定型药物系统提高难溶性药物的溶解度及溶出速率提高难溶性药物的溶解度及溶出速率n离子交换树脂离子交换树脂提高稳定性、延长作用时间、稳定释药等提高稳定性、延长作用时间、稳定释药等2024/7/22223 3 药物与包材的相互作用药物与包材的相互作用n作用类作用类型型 迁移和吸附迁移和吸附 n评价包装的适用性，研究包装与药品间评价包装的适用性，研究包装与药品间的相容性的相容性 2024/7/222024/7/2223我国的相容性要求我国的相容性要求n相容性：相容性：CompatibilityCompatibilityn考察药品包装材料与药物之间是否发生迁考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验行的一种试验 。n可控环境可控环境n实验模型实验模型n相互的或单方面的迁移、变质相互的或单方面的迁移、变质2024/7/222024/7/2224玻璃容器相容性试验重点考察项目玻璃容器相容性试验重点考察项目n玻璃中碱性离子的释放对药液玻璃中碱性离子的释放对药液pHpH的影响的影响n有害金属元素的释放有害金属元素的释放n不同温度（尤其冷冻干燥时）、不同酸碱不同温度（尤其冷冻干燥时）、不同酸碱度条件下玻璃的脱片度条件下玻璃的脱片n含有着色剂的避光玻璃被某些波长的光线含有着色剂的避光玻璃被某些波长的光线透过，使药物分解透过，使药物分解n容器密封性容器密封性 2024/7/222024/7/2225塑料容器相容性试验考察项目塑料容器相容性试验考察项目n水蒸气、氧气的渗入水蒸气、氧气的渗入n水分、挥发性药物的透出水分、挥发性药物的透出n酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移n塑料对药物的吸附塑料对药物的吸附n溶剂与塑料的作用溶剂与塑料的作用n塑料中添加剂、加工时分解产物对药物的影塑料中添加剂、加工时分解产物对药物的影响响n微粒微粒n密封性密封性2024/7/222024/7/2226胶塞相容性试验重点考察项目胶塞相容性试验重点考察项目n通常作为容器的塞、垫圈通常作为容器的塞、垫圈n鉴于橡胶配方的复杂性，应重点考察其中各鉴于橡胶配方的复杂性，应重点考察其中各种添加物的溶出对药物的作用种添加物的溶出对药物的作用n橡胶对药物的吸附以及填充材料在溶液中的橡胶对药物的吸附以及填充材料在溶液中的脱落脱落n在进行注射剂、粉针、口服溶液剂等试验时，在进行注射剂、粉针、口服溶液剂等试验时，瓶子应倒置或侧放，使药液能充分与橡胶塞瓶子应倒置或侧放，使药液能充分与橡胶塞接触接触 2024/7/222024/7/22274 4药物与蛋白质的相互作用药物与蛋白质的相互作用自学自学2024/7/222829 综述 综而述之n“综综”就是就是广、详、实广、详、实广广：范围要广范围要广，即阅读的，即阅读的文献要广，文献要广，要广集百家；要广集百家；详详：详细详细，要全面细致，要全面细致，力避遗漏；力避遗漏；实实:要心领神会、要心领神会、准确把握文章的精髓。准确把握文章的精髓。30 “述述”n 即评述，评述是对所读文章的精髓，众即评述，评述是对所读文章的精髓，众家的学说进行家的学说进行列举、归纳、重组列举、归纳、重组、评述包括、评述包括:n 肯定、肯定、否定；否定；n 点贬谬误、褒誉创新、点贬谬误、褒誉创新、就要就要评的合理评的合理，述的透彻述的透彻.31 综述报告基本要求:3233例例1：儿科药物制剂设计及剂型新开儿科药物制剂设计及剂型新开发发前言前言1、儿童药物制剂设计需要关注的问题儿童药物制剂设计需要关注的问题2、口服药物新剂型、口服药物新剂型3、经皮给药贴剂经皮给药贴剂4、直肠给药新剂型、直肠给药新剂型结语结语1.1 尽量选择依从性高的尽量选择依从性高的给药途径及制剂给药途径及制剂1.2 剂量的准确性剂量的准确性1.3 一些常用辅料在儿科一些常用辅料在儿科用剂型中的毒性用剂型中的毒性1.4 儿童的吞咽困难问题儿童的吞咽困难问题中国药学杂志中国药学杂志 2012，47（10）：）：760-7652.1 口腔崩解片口腔崩解片2.2 控释颗粒制剂控释颗粒制剂2.3 服药辅助凝胶服药辅助凝胶2.4 改善儿童用药制剂口改善儿童用药制剂口味的技术味的技术 2.4.1 味觉掩盖法味觉掩盖法 2.4.2 化学掩味法化学掩味法 3.1 妥洛特罗贴剂妥洛特罗贴剂3.2 哌甲酯贴剂哌甲酯贴剂例例2：多囊脂质体的研究进展多囊脂质体的研究进展前言前言1、MVL与普通脂质体的区别与普通脂质体的区别2、MVL的制备的制备3、MVL的应用的应用结语结语1.1制备方法不同；制备方法不同；1.2结构与粒径大小不同结构与粒径大小不同1.3组成不同组成不同1.4被包裹药物性质不同被包裹药物性质不同1.5给药途径不同给药途径不同1.6缓释时间不同缓释时间不同二次乳化法及影响因素二次乳化法及影响因素3.1 抗肿瘤抗肿瘤3.2 抗感染抗感染 3.2.1 中枢神经系统感染中枢神经系统感染 3.2.2 病毒性视网膜炎病毒性视网膜炎 3.2.3细菌性角膜炎细菌性角膜炎 3.2.4细菌性软组织和手术感染细菌性软组织和手术感染3.3 治疗疼痛治疗疼痛3.4 包封大分子物质包封大分子物质中国新药杂志中国新药杂志 2006，15（15）：）：1243-12463435