肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药课件整理

肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药1（优选）肾素血管紧张素系统（优选）肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药抑制药利尿药与脱水药（优选）肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药 肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统 肾素血管紧张素系统 作用于Renin Angiotensin System（RAS）的药物分类1 1、Renin AntagonistsRenin Antagonists肾素抑制剂肾素抑制剂2 2、Angiotensin Converting Enzyme Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Inhibitors（ACEIACEI）3 3、Angiotensin Receptor AntagonistsAngiotensin Receptor Antagonists 血管紧张素受体特异性阻断药血管紧张素受体特异性阻断药作用于Renin Angiotensin System（RAAngiotensinogenAngiotensin Angiotensin Blood PressureConvertingenzyme Converting enzyme inhibitorsAngiotensin receptor ReninRenin antagonistsAngiotensin receptor antagonists AngiotensinogenAngiotensin A第二节 血管紧张素转化酶抑制药Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEIACEI）一、一、ACEIACEI的化学结构与分类的化学结构与分类 1 1ACEIACEI的化学结构和构效关系的化学结构和构效关系 ACE ACE的活性部位有两个结合点，其中一个含的活性部位有两个结合点，其中一个含Zn2+Zn2+的的是是ACEIACEI有效基团的必须结合部位。一旦结合，有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACEACE的的活性消失。活性消失。第二节 血管紧张素转化酶抑制药Angiotensin Con现有的ACE抑制药与Zn2+结合的基团有三类：（1）含有巯基(-SH)：如卡托普利。（2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。（3）含有磷酸基（POO）：如福辛普利。一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。现有的ACE抑制药与Zn2+结合的基团有三类：2 2前药与活性药前药与活性药 许多许多ACEIACEI为前药（为前药（prodrugprodrug）如依那普利等含有一如依那普利等含有一COOCCOOC2 2H H5 5，它必，它必须在体内转化为一须在体内转化为一COOHCOOH，成为依那普利酸，成为依那普利酸（enalaprilat enalaprilat），才能与），才能与ZnZn2+2+结合起结合起作用作用 福辛普利（福辛普利（fosinopril fosinopril）的一）的一POORPOOR必须转化为含一必须转化为含一POOHPOOH的福辛普利酸的福辛普利酸(fosinoPrilat(fosinoPrilat）才能起作用。）才能起作用。2前药与活性药 许多ACEI为前药（prodrug）二、药理作用与应用二、药理作用与应用基本药理作用基本药理作用阻止阻止Ang Ang 的生成及其作用的生成及其作用 ACEI ACEI阻止阻止 Ang Ang 的生成，从而取消的生成，从而取消 Ang Ang 收缩血管、刺激醛固酮释放、收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用增生等作用 有利于高血压、心力衰竭与心血管有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。重构的防治。二、药理作用与应用u保存缓激肽的活性uACEI保存缓激肽 激活激肽B2受体 激活磷酯酶C（PLC）产生IP3 释放细胞内Ca2+激活NO合酶 产生NOu 细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶 A2（PLA2），诱生PGI2。u NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。u 保存缓激肽的活性（三）低效能利尿药-螺内酯阻止Ang 的生成及其作用预防急性高山病减少脑脊液生成和降低脑脊液和脑组织的pH 值，减轻症状。容易经肾小球滤过；抗利尿作用机制不明，降低口渴感主要因为排钠Angiotensin Angiotensin 东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI（3）含有磷酸基（POO）：如福辛普利。是第一个口服有效的含巯基ACEI。本类其他药物依他尼酸（ethacrynic acid，利尿酸），布美他尼（bumetanide）肾小管和集合管的重吸收（优选）肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药（三）低效能利尿药 Low efficacy diureticsu 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用 u ACEI ACEI有保护血管内皮细胞的作用，有保护血管内皮细胞的作用，u 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用u 多种多种ACEIACEI有抗动脉粥样硬化作用，同时降低有抗动脉粥样硬化作用，同时降低血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有关。血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有关。u 抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用u 此心肌保护作用可能与激肽此心肌保护作用可能与激肽B2B2受体、受体、PKCPKC等等有关。有关。（三）低效能利尿药-螺内酯 保护血管内皮细胞与抗动脉粥u对胰岛素敏感性的影响对胰岛素敏感性的影响u 卡托普利及其他多种卡托普利及其他多种ACEIACEI能增能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。可能是由缓激肽介导的。敏感性。可能是由缓激肽介导的。u阻止心血管病理性重构：阻止心血管病理性重构：ACEI ACEI能防止心肌肥大与血管能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无重构，该作用与其降压作用无关，动物实验表明此作用可能关，动物实验表明此作用可能和缓激肽和缓激肽B B2 2受体有关。受体有关。对胰岛素敏感性的影响阻止心血管病理性重构：临床应用临床应用治疗高血压治疗高血压 ACEI ACEI治疗高血压疗效确切治疗高血压疗效确切轻中度高血压病人单用轻中度高血压病人单用ACEIACEI加用利尿药增效，比加大加用利尿药增效，比加大ACEIACEI的剂量更有的剂量更有效效肾性高血压因其肾素水平高，肾性高血压因其肾素水平高，ACEIACEI特别特别 有效有效对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。构。对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压病人，对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压病人，ACEIACEI优先考虑。优先考虑。临床应用优越性优越性 适于各型高血压，不伴有反射适于各型高血压，不伴有反射性心率加快性心率加快 可使血管形态发生变化，提高可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。血管顺应性。长期应用不易引起电解质紊乱长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍和代谢障碍优越性u治疗充血性心力衰竭与心肌梗死治疗充血性心力衰竭与心肌梗死u 能降低心衰患者死亡率，改善充血性能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，心力衰竭预后，延长寿命，u 其效果比其他血管舒张药和强心药好，其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步为近代心衰治疗的一大进步u 能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。能改善血流动力学和器官灌流。u 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死u治疗糖尿病性肾病和其他肾病 u 对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。u 对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。u但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACEI能加重肾功能损伤（详见不良反应）。u 治疗糖尿病性肾病和其他肾病 概述:作用于肾脏,增加电解质及水排泄,产生利尿作用的药物。其他如吲哒帕胺（indapamide）、氯噻酮（chlortalidone，氯酞酮）等它们虽无噻嗪环但有磺胺结构，其利尿作用与噻嗪类相似。（三）低效能利尿药-乙酰唑胺肾小管和集合管的重吸收抗利尿作用机制不明，降低口渴感主要因为排钠也可用于高血压、尿崩症、高钙血症的治疗。4糖尿病性肾病（三）低效能利尿药-螺内酯替米沙坦（telmisartan）预防急性高山病减少脑脊液生成和降低脑脊液和脑组织的pH 值，减轻症状。本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能达到同样效果。ACEI能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无关，动物实验表明此作用可能和缓激肽B2受体有关。厄贝沙坦（irbesartan）2）作用维持久：24 h平稳降压，Angiotensin 重吸收原尿中的510%的Na+，对水几无通透性，尿液进一步稀释。卡托普利（captopril）降压效果与患者的RAS活动状态有关。特发性高尿钙伴有尿结石者(促进PTH调节的远曲小管Ca2+的重吸收 抑制尿钙的排出)。三、不良反应三、不良反应 ACEI ACEI的不良反应轻微，的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不良反应如下要的不良反应如下 1 1首剂低血压首剂低血压 与药物吸收快慢，生物利与药物吸收快慢，生物利用度的高低有关用度的高低有关 2 2咳嗽咳嗽 无痰干咳是无痰干咳是 ACEI ACEI较常见的不较常见的不良反应。西方报道发生率为良反应。西方报道发生率为 6 6 12 12。东方女性不吸烟者与。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要老年人更高，是被迫停药的主要原因原因 概述:作用于肾脏,增加电解质及水排泄,产生利尿作用的药物。三3 3高血钾高血钾ACEIACEI减减少少AngAng生生成成，使使依依赖赖AngAng的的醛醛固固酮减少，因此血钾升高酮减少，因此血钾升高4 4低血糖低血糖 能增强对胰岛素的敏感性能增强对胰岛素的敏感性，降低血糖，降低血糖在在1 1型与型与2 2型糖尿病患者均可有此作用。型糖尿病患者均可有此作用。5 5肾功能损伤肾功能损伤 在在肾肾动动脉脉阻阻塞塞或或肾肾动动脉脉硬硬化化造造成成的的双双侧肾血管病患者，侧肾血管病患者，ACEIACEI加重肾功能损伤加重肾功能损伤3高血钾6 6妊娠与哺乳妊娠与哺乳 可可引引起起胎胎儿儿畸畸形形、胎胎儿儿发发育育不不良良甚甚至至死死胎胎。亲亲脂脂性性强强的的 ACEIACEI如如雷雷米米普普利利与与福福辛辛普普利利从从乳乳汁汁中中分分泌泌，故故孕孕妇妇和和哺哺乳乳妇妇忌忌服。服。7 7血管神经性水肿血管神经性水肿 多多发发生生于于口口腔腔和和面面部部，发发生生的的机机制制与与缓激肽及代谢产物有关缓激肽及代谢产物有关 8 8含一含一SHSH化学结构的化学结构的ACEIACEI的不良反应的不良反应 含含有有一一SHSH基基团团的的卡卡托托普普利利可可产产生生味味觉觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等障碍、皮疹与白细胞缺乏等6妊娠与哺乳四、常用ACEI的特点卡托普利（卡托普利（captoprilcaptopril）是第一个口服有效的含巯基含巯基ACEIACEI。【药理作用特点】【药理作用特点】降压作用起效快，口服后 30min30min开开始始降压，降压，1h 1h 达达高高峰峰。降降压压效效果果与与患患者者的RASRAS活动状态有关。含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。四、常用ACEI的特点卡托普利（captopril）【临床应用】1 1高血压高血压 2 2充血性心力衰竭充血性心力衰竭 3 3心肌梗死心肌梗死 4 4糖尿病性肾病糖尿病性肾病 是是FDAFDA唯唯一一批批准准的的用用于于该该疾疾病病治治疗疗的的ACEIACEI 卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者【临床应用】n 第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体（受体（ATAT1 1受体）拮抗药受体）拮抗药 n一、基本药理作用与应用基本药理作用与应用 AT1受体拮拮抗药，在受体水平阻断RAS，对 AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。具有作用专一的特点 第三节 血管紧张素受体（AT1受体）拮抗药 n AT1受体被阻滞后，Ang 收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，产生治疗作用n 同时，AT1受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素23倍，导致血浆Ang 浓度升高，激活 AT2受体，进而激活缓激肽一NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。AT1受体被阻滞后，Ang 收缩血管与刺激肾上腺释放醛固肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药课件整理（3）含有磷酸基（POO）：如福辛普利。高效利尿药的重要作用部位呋塞米furosemide (速尿)袢利尿药通过对血管床的直接扩张作用影响血流动力学。较少引起干咳及血管神经性水肿；利尿作用diuresis禁用于妊娠患者。卡托普利（captopril）Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI）肾小管和集合管的重吸收肾单位生成的尿液:迅速纠正呼酸继发的代碱。氯沙坦 Losartan促肾脏PG合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用促进尿酸排泄 抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用短暂。可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶 A2（PLA2），诱生PGI2。利尿药作用的生理学基础：第二节 血管紧张素转化酶抑制药东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因但禁用于急性肺水肿伴有心源性休克患者（3）含有磷酸基（POO）：如福辛普利。血管紧张素血管紧张素IIII受体阻断药受体阻断药代表药物代表药物氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan）厄贝沙坦（irbesartan）坎替沙坦（candesartan）依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（telmisartan）特点特点对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久。血管紧张素II受体阻断药代表药物氯沙坦氯沙坦 Losartan Losartan 药理作用药理作用 1.1.降降血血压压 选选择择性性阻阻断断ATAT1 1受受体体，阻阻滞滞血血管管紧紧张张素素介介导导的的血血管管收收缩缩、醛醛固固酮酮释释放放、促促心心肌肌和和血血管管平平滑滑肌肌增增殖等效应，导致外周阻力下降。殖等效应，导致外周阻力下降。2.2.促促进进尿尿酸酸排排泄泄 抑抑制制肾肾小小管管对尿酸的重吸收，作用短暂。对尿酸的重吸收，作用短暂。氯沙坦 Losartan 药理作用临床应用临床应用1.1.高血压高血压降压特点降压特点 1 1）口服起效快）口服起效快2 2）作用维持久：）作用维持久：24 h24 h平稳降压，平稳降压，3 3 6 6周后达最大效应周后达最大效应3 3）不良反应较）不良反应较ACEIACEI少少 较少引起干咳及血管神经性水肿；较少引起干咳及血管神经性水肿；但仍可致低血压及高血钾。但仍可致低血压及高血钾。禁用于妊娠患者。禁用于妊娠患者。氯沙坦氯沙坦 Losartan Losartan 临床应用氯沙坦 Losartan 临床应用临床应用2.2.改善左心室肥厚改善左心室肥厚3.3.治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力衰竭4.4.治疗心肌梗死治疗心肌梗死5.5.防治血管成形术后再狭窄防治血管成形术后再狭窄6.6.肾脏保护作用肾脏保护作用氯沙坦氯沙坦 Losartan Losartan 临床应用氯沙坦 Losartan 第第24章章 利尿药和脱水药利尿药和脱水药第24章 利尿药和脱水药第一节第一节 利尿药利尿药概述概述:作用于肾脏作用于肾脏,增加电解质及水排泄增加电解质及水排泄,产生利产生利尿作用的药物。主要用于治疗水肿。也可用于尿作用的药物。主要用于治疗水肿。也可用于高血压、尿崩症、高钙血症的治疗。高血压、尿崩症、高钙血症的治疗。第一节 利尿药概述:作用于肾脏,增加电解质及水排泄,产生利尿药作用的生理学基础：利尿药作用的生理学基础：u 肾脏肾脏:由肾单位组成由肾单位组成u 肾单位生成的尿液肾单位生成的尿液:u 肾小球滤过肾小球滤过u 肾小管和集合管的重吸收肾小管和集合管的重吸收u 肾小管的分泌：肾小管的分泌：H H+，K K+，NHNH3 3利尿药作用的生理学基础：n肾小球的滤过肾小球的滤过n除除血血细细胞胞、蛋蛋白白质质及及与与蛋蛋白白质结合的成分都可滤过质结合的成分都可滤过n每每天天滤滤过过180180升升，但但只只排排出出1212升尿液升尿液n一一般般难难通通过过增增加加肾肾小小球球滤滤过过率实现利尿率实现利尿肾小球的滤过n肾小管和集合管的重吸收肾小管和集合管的重吸收n（一）近曲小管（一）近曲小管n重吸收原尿中重吸收原尿中6065%6065%的的Na+Na+nH2O+CO2 H2CO3 H2O+CO2 H2CO3 H+HCO3H+HCO3nNa+Na+被转运至上皮细胞被转运至上皮细胞 Na+K+ATPNa+K+ATP酶酶碳酸酐酶碳酸酐酶乙酰唑胺乙酰唑胺（-）肾小管和集合管的重吸收碳酸酐酶乙酰唑胺（-）肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药课件整理肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药课件整理n（二）髓袢降支细段（二）髓袢降支细段n存在水通道，仅对水通透，对存在水通道，仅对水通透，对Na+Na+和尿素不通透和尿素不通透n管腔内渗透压逐渐升高管腔内渗透压逐渐升高肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药课件整理n（三）髓袢升支粗段髓质部和皮质部（三）髓袢升支粗段髓质部和皮质部n重重吸吸收收原原尿尿中中的的3035%3035%的的Na+Na+，不不伴伴水水的重吸收的重吸收n肾肾调调节节尿尿液液稀稀释释和和浓浓缩缩功功能能的的重重要要部部位位n对对Na+Na+的重吸收机制的重吸收机制n Na+K+2Cl Na+K+2Cl同向转运蛋白同向转运蛋白n 高效利尿药的重要作用部位高效利尿药的重要作用部位（三）髓袢升支粗段髓质部和皮质部肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药课件整理n（四）远曲小管近端（四）远曲小管近端n重吸收原尿中的重吸收原尿中的510%510%的的Na+Na+，对水几无通透性，对水几无通透性，尿液进一步稀释。尿液进一步稀释。nNa+Cl Na+Cl 同向转运蛋白同向转运蛋白n甲状旁腺激素（甲状旁腺激素（PTHPTH）钙通道钙通道 Na+Ca2+Na+Ca2+交交换系统换系统 Ca2+Ca2+的重吸收的重吸收n 中效利尿药的重要作用部位中效利尿药的重要作用部位（四）远曲小管近端肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药课件整理n（五）集合管（五）集合管n再吸收再吸收5%Na+5%Na+n重吸收方式重吸收方式n Na+H+Na+H+交换交换n Na+K+Na+K+交换交换 醛固酮调节醛固酮调节n水的重吸收受抗利尿激素（加压素）水的重吸收受抗利尿激素（加压素）的调节的调节n （五）集合管肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药课件整理肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药课件整理特发性高尿钙伴有尿结石者(促进PTH调节的远曲小管Ca2+的重吸收 抑制尿钙的排出)。碱化尿液初期应用，促进尿酸排泄（三）低效能利尿药-乙酰唑胺特发性高尿钙伴有尿结石者(促进PTH调节的远曲小管Ca2+的重吸收 抑制尿钙的排出)。卡托普利（captopril）噻嗪类，又称中效能利尿药或Na+Cl-同向转运子抑制药，主要作用于远曲小管近端，如氢氯噻嗪；2、分布：血浆蛋白结合率大本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能达到同样效果。作用机制 抑制远曲小管近端Na+Cl共转运子，抑制NaCl再吸收。过敏反应（三）髓袢升支粗段髓质部和皮质部（3）含有磷酸基（POO）：如福辛普利。作用机制 抑制远曲小管近端Na+Cl共转运子，抑制NaCl再吸收。又称渗透性利尿药，代表药有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。多发生于口腔和面部，发生的机制与缓激肽及代谢产物有关一、基本药理作用与应用水的重吸收受抗利尿激素（加压素）的调节其他嗜睡，感觉异常；但禁用于急性肺水肿伴有心源性休克患者重吸收原尿中的510%的Na+，对水几无通透性，尿液进一步稀释。n利尿药分类利尿药分类n碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺；碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺；n袢利尿药袢利尿药，又称高效能利尿药，主要作用于髓袢升支，又称高效能利尿药，主要作用于髓袢升支粗段，如呋噻米；粗段，如呋噻米；n噻嗪类噻嗪类，又称中效能利尿药或，又称中效能利尿药或Na+Cl-Na+Cl-同向转运子抑同向转运子抑制药，主要作用于远曲小管近端，如氢氯噻嗪制药，主要作用于远曲小管近端，如氢氯噻嗪；n保钾利尿药，保钾利尿药，又称低效能利尿药，又称低效能利尿药，作用于远曲小管远作用于远曲小管远端和集合管，拮抗醛固酮作用，减少端和集合管，拮抗醛固酮作用，减少K+排出，如螺排出，如螺内酯；内酯；n渗透性利尿药，又称脱水药，主要作用于髓袢和肾小渗透性利尿药，又称脱水药，主要作用于髓袢和肾小管，如甘露醇。管，如甘露醇。特发性高尿钙伴有尿结石者(促进PTH调节的远曲小管Ca2+高效能利尿药（High efficacy diuretics）呋塞米呋塞米furosemide(速尿速尿)药理作用药理作用:1.1.使肾小管对使肾小管对NaNa+的重吸收由原来的的重吸收由原来的99.4%99.4%下降为下降为70708080，利尿作用强大，利尿作用强大 2.2.袢利尿药通过对血管床的直接扩张作袢利尿药通过对血管床的直接扩张作用影响血流动力学。扩张全身静脉用影响血流动力学。扩张全身静脉,增增加心力衰竭患者全身静脉容量，降低左加心力衰竭患者全身静脉容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。扩张肾血管，室充盈压，减轻肺淤血。扩张肾血管，增加肾血流量（促进增加肾血流量（促进PGsPGs的合成有关的合成有关)高效能利尿药（High efficacy diur利尿作用机制利尿作用机制:抑制髓袢升支抑制髓袢升支Na+/K+/2CICotransporterNa+、K+、CI重吸重吸收减少收减少髓质间液髓质间液NaCl减少减少渗透压渗透压降低降低集合管重吸收水减少。尿排集合管重吸收水减少。尿排Na+、K+、CI、水、水、*Ca2+、*Mg2+增加。增加。*K+重吸收减少重吸收减少，管腔液正电位下降，管腔液正电位下降，Ca2+、Mg2+重吸收减少。重吸收减少。利尿作用机制:1、吸收：口服吸收迅速，、吸收：口服吸收迅速，iv.5min起效起效2、分布：血浆蛋白结合率大、分布：血浆蛋白结合率大3、与吲哚美辛和丙磺舒竞争近曲小管有机酸分、与吲哚美辛和丙磺舒竞争近曲小管有机酸分泌途径泌途径体内过程体内过程1、吸收：口服吸收迅速，iv.5min起效体内过程临床应用临床应用1.急性肺水肿和脑水肿急性肺水肿和脑水肿2.其他各类严重水肿（心、肝、其他各类严重水肿（心、肝、肾性）肾性）3.急慢性肾功能不全急慢性肾功能不全4.加速毒物排泄加速毒物排泄5.急性高血钙急性高血钙临床应用不良反应1.水与电解质紊乱。水与电解质紊乱。2.耳毒性，并用氨基糖苷类易发生，且可致永久性耳耳毒性，并用氨基糖苷类易发生，且可致永久性耳聋。聋。3.高尿酸血症高尿酸血症4.其它，高血糖、高血脂、胃肠道反应、过敏反应等其它，高血糖、高血脂、胃肠道反应、过敏反应等本类其他药物依他尼酸（本类其他药物依他尼酸（ethacrynicacid，利尿酸），利尿酸），布美他尼（，布美他尼（bumetanide）不良反应1.水与电解质紊乱。n 药物相互作用药物相互作用n1 1 氨基糖苷类氨基糖苷类 耳毒性耳毒性 n2 2 第一、二代头孢第一、二代头孢 肾毒性肾毒性 n3 3 阿司匹林、华法令阿司匹林、华法令 出血出血n4 4 糖皮质激素糖皮质激素 低血钾低血钾 药物相互作用中效能利尿药 噻嗪类噻嗪类thiazide本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能达到同样效果。氢氯噻嗪达到同样效果。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)是本类药物的代表药，常用的噻嗪类尚有氯噻嗪是本类药物的代表药，常用的噻嗪类尚有氯噻嗪（chlorothiazide）。）。其他如吲哒帕胺（其他如吲哒帕胺（indapamide）、氯噻酮）、氯噻酮（chlortalidone，氯酞酮）等它们虽无噻嗪环但，氯酞酮）等它们虽无噻嗪环但有磺胺结构，其利尿作用与噻嗪类相似。有磺胺结构，其利尿作用与噻嗪类相似。中效能利尿药 噻嗪类thiazide中效能利尿药中效能利尿药Moderate efficacy diureticsModerate efficacy diureticsModerate efficacy diuretics 噻嗪类噻嗪类 氯噻嗪氯噻嗪 chlorothiazide chlorothiazide 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide hydrochlorothiazide 氢氟噻嗪氢氟噻嗪 hydroflumethiazide hydroflumethiazide 卞氟噻嗪卞氟噻嗪 bendroflumethiazide bendroflumethiazide 环戊噻嗪环戊噻嗪 cyclopenthiazide cyclopenthiazide 氯噻酮氯噻酮 chlortalidone chlortalidone 吲哒帕胺吲哒帕胺 indapamide indapamide 美托拉宗美托拉宗 metolazone metolazone中效能利尿药Moderate efficacy diuret 1.1.利尿作用利尿作用diuresis diuresis 增加增加NaClNaCl和水的排出，温和持久。和水的排出，温和持久。作用机制作用机制 抑制远曲小管近端抑制远曲小管近端Na+ClNa+Cl共转运子，抑制共转运子，抑制NaClNaCl再吸收。再吸收。a.a.促进促进K+Na+K+Na+交换交换排出排出Na+Na+、K+K+、ClCl；b.b.轻度抑制碳酸酐酶轻度抑制碳酸酐酶HCO3HCO3排出略排出略；c.c.促进基质膜促进基质膜Na+Ca2+Na+Ca2+交换交换尿尿Ca2+Ca2+；d.d.促肾脏促肾脏PGPG合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用（二）中效能利尿药（二）中效能利尿药（二）中效能利尿药Moderate efficacy diureticsModerate efficacy diureticsModerate efficacy diuretics 药理作用药理作用 1.利尿作用diuresis（二）中效能利尿药M （二）中效能利尿药（二）中效能利尿药（二）中效能利尿药2.抗利尿作用抗利尿作用 明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状。明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状。抗利尿作用机制不明，降低口渴感主要因为排钠抗利尿作用机制不明，降低口渴感主要因为排钠 使血浆渗透压降低使血浆渗透压降低3.降压作用降压作用 常用降压药，早期通过利尿、血容量减少而降压，常用降压药，早期通过利尿、血容量减少而降压，长期用药通过扩张外周血管降压长期用药通过扩张外周血管降压（二）中效能利尿药2.抗利尿作用 1.1.各种原因引起的轻、中度水肿各种原因引起的轻、中度水肿2.高血压高血压3.尿崩症尿崩症4.特发性高尿钙伴有尿结石者特发性高尿钙伴有尿结石者(促进促进PTH调节的远曲小管调节的远曲小管Ca2+的重吸收的重吸收抑制尿抑制尿钙的排出钙的排出)。临床应用临床应用1.各种原因引起的轻、中度水肿临床应用 1.1.电解质紊乱电解质紊乱:低血钾、低血钠、低血镁、低低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症等。氯碱血症等。2.2.高尿酸血症高尿酸血症:痛风者慎用。痛风者慎用。3.3.高血糖高血糖 降低糖耐量，糖尿病者慎用；降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂增加血清胆固醇和高血脂增加血清胆固醇和 LDLcho LDLcho，并伴，并伴有有HDLHDL的减少。的减少。4.4.过敏反应过敏反应 皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎。血小板减少、坏死性胰腺炎。（二）中效能利尿药（二）中效能利尿药（二）中效能利尿药不良反应不良反应 1.电解质紊乱:低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症等。（*K+重吸收减少，管腔液正电位下降，其它，高血糖、高血脂、胃肠道反应、过敏反应等除血细胞、蛋白质及与蛋白质结合的成分都可滤过吲哒帕胺 indapamide东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因降压效果与患者的RAS活动状态有关。血管紧张素受体特异性阻断药氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)是本类药物的代表药，常用的噻嗪类尚有氯噻嗪（chlorothiazide）。是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI作用机制 抑制远曲小管近端Na+Cl共转运子，抑制NaCl再吸收。4糖尿病性肾病又称渗透性利尿药，代表药有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的CA，减少房水和脑脊液的生成及脑组织pH值抗利尿作用机制不明，降低口渴感主要因为排钠环戊噻嗪 cyclopenthiazide促进K+Na+交换排出Na+、K+、Cl；氢氟噻嗪 hydroflumethiazide水的重吸收受抗利尿激素（加压素）的调节 高效利尿药的重要作用部位预防急性高山病减少脑脊液生成和降低脑脊液和脑组织的pH 值，减轻症状。高尿酸血症:痛风者慎用。（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药 Low efficacy diureticsLow efficacy diuretics 作用弱，少单用，一般不作首选。作用弱，少单用，一般不作首选。作用弱，少单用，一般不作首选。作用弱，少单用，一般不作首选。保钾利尿药：保钾利尿药：保钾利尿药：保钾利尿药：螺内酯螺内酯螺内酯螺内酯 碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺。碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺。碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺。碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺。*K+重吸收减少，管腔液正电位下降，螺内酯螺内酯 spironolactone spironolactone，（安体舒通，（安体舒通 antisteroneantisterone）化学结构与醛固酮相似）化学结构与醛固酮相似 是醛固酮的竞争性是醛固酮的竞争性拮抗药，竞争远曲小管与集合管细胞浆内拮抗药，竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的 K+Na+K+Na+交换过程，使交换过程，使Na+Na+、ClCl排出增多，排出增多，K+K+的排的排出减少出减少 保钾利尿药。保钾利尿药。特点仅在体内有醛固酮存在时才发挥作特点仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，排钠能力低，作用弱、显效慢、持续用，排钠能力低，作用弱、显效慢、持续长。长。（三）低效能保钾利尿药（三）低效能保钾利尿药（三）低效能保钾利尿药（三）低效能保钾利尿药（三）低效能保钾利尿药（三）低效能保钾利尿药 Low efficacy diureticsLow efficacy diureticsLow efficacy diuretics 药理作用药理作用 螺内酯 spironolactone，（安体舒通 a 1.1.治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝硬化和肾病综合征水肿；硬化和肾病综合征水肿；硬化和肾病综合征水肿；硬化和肾病综合征水肿；2.2.充血性心力衰竭。充血性心力衰竭。充血性心力衰竭。充血性心力衰竭。（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药-螺内螺内螺内螺内螺内螺内酯酯酯酯酯酯 临床应用临床应用（三）低效能利尿药-螺内酯 临床应用n不良反应不良反应n 高血钾症，对肾功能不良及高血高血钾症，对肾功能不良及高血钾者禁用钾者禁用n 胃肠道反应溃疡患者禁用胃肠道反应溃疡患者禁用n 中枢神经系统反应中枢神经系统反应n 性激素样作用性激素样作用n 口渴、皮疹等口渴、皮疹等不良反应 乙酰唑胺 acetazolamide (diamox)本药是现代利尿药发展的先驱，本药是现代利尿药发展的先驱，是磺胺的衍生物。又名醋唑磺胺是磺胺的衍生物。又名醋唑磺胺 diamoxdiamox作用和作用机制作用和作用机制抑制抑制CA H+CA H+和和 H+Na+H+Na+交换交换管内管内Na+Na+K+Na+Na+K+交换交换 Na+Na+、水、水、HCO3 HCO3 和和 K+K+排出排出 利尿，利尿，很弱。很弱。抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的胞中的CACA，减少房水和脑脊液的生，减少房水和脑脊液的生成及脑组织成及脑组织pHpH值值 乙酰唑胺 acetazolamide (diamo1.1.治疗青光眼治疗青光眼治疗青光眼治疗青光眼 是应用最广的适应症是应用最广的适应症是应用最广的适应症是应用最广的适应症 2.2.预防急性高山病减少脑脊液生成和降低脑脊预防急性高山病减少脑脊液生成和降低脑脊预防急性高山病减少脑脊液生成和降低脑脊预防急性高山病减少脑脊液生成和降低脑脊液和脑组织的液和脑组织的液和脑组织的液和脑组织的pH pH 值，减轻症状。值，减轻症状。值，减轻症状。值，减轻症状。3.3.碱化尿液初期应用，促进尿酸排泄碱化尿液初期应用，促进尿酸排泄碱化尿液初期应用，促进尿酸排泄碱化尿液初期应用，促进尿酸排泄 4.4.纠正代谢性碱中毒用于心衰病人使用过多利纠正代谢性碱中毒用于心衰病人使用过多利纠正代谢性碱中毒用于心衰病人使用过多利纠正代谢性碱中毒用于心衰病人使用过多利尿剂造成的代碱；迅速纠正呼酸继发的代尿剂造成的代碱；迅速纠正呼酸继发的代尿剂造成的代碱；迅速纠正呼酸继发的代尿剂造成的代碱；迅速纠正呼酸继发的代碱。碱。碱。碱。5.5.其他癫痫的辅助治疗，伴低血钾的周期性麻其他癫痫的辅助治疗，伴低血钾的周期性麻其他癫痫的辅助治疗，伴低血钾的周期性麻其他癫痫的辅助治疗，伴低血钾的周期性麻痹，严重的高磷酸盐血症。痹，严重的高磷酸盐血症。痹，严重的高磷酸盐血症。痹，严重的高磷酸盐血症。（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药-乙酰唑乙酰唑乙酰唑乙酰唑乙酰唑乙酰唑胺胺胺胺胺胺 应用应用（三）低效能利尿药-乙酰唑胺 应用1.1.过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应 2.2.代谢性酸中毒体内代谢性酸中毒体内代谢性酸中毒体内代谢性酸中毒体内HCO3HCO3减少可导致高氯减少可导致高氯减少可导致高氯减少可导致高氯 性酸中毒性酸中毒性酸中毒性酸中毒3.3.尿结石尿结石尿结石尿结石 HCO3 HCO3减少可导致磷酸盐尿和高钙尿减少可导致磷酸盐尿和高钙尿减少可导致磷酸盐尿和高钙尿减少可导致磷酸盐尿和高钙尿4.4.失钾补充失钾补充失钾补充失钾补充KCLKCL5.5.其他嗜睡，感觉异常；肾衰者其他嗜睡，感觉异常；肾衰者其他嗜睡，感觉异常；肾衰者其他嗜睡，感觉异常；肾衰者CNSCNS毒性毒性毒性毒性（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药（三）低效能利尿药-乙酰唑乙酰唑乙酰唑乙酰唑乙酰唑乙酰唑胺胺胺胺胺胺 不良反应不良反应（三）低效能利尿药-乙酰唑胺 不良反应利尿药的临床应用原则利尿药的临床应用原则n 1)1)心性水肿心性水肿n 轻、中度噻嗪类轻、中度噻嗪类+钾盐或留钾利尿药；钾盐或留钾利尿药；n 重度高效类重度高效类+留钾利尿药留钾利尿药n 2)2)肾性水肿肾性水肿n 原发性和继发性肾小球疾病噻嗪类原发性和继发性肾小球疾病噻嗪类n 急性肾衰早期高效类急性肾衰早期高效类n 急性肾衰少尿期噻嗪类急性肾衰少尿期噻嗪类n 严重肾衰（无尿期）禁用高效类严重肾衰（无尿期）禁用高效类利尿药的临床应用原则 1)心性水肿n n3)3)肝性水肿肝性水肿n n 先选用螺内酯和氨苯蝶啶，无效时选用噻先选用螺内酯和氨苯蝶啶，无效时选用噻嗪类或高效类嗪类或高效类n n4)4)急性肺水肿急性肺水肿n n 静注高效利尿药。但禁用于急性肺水肿静注高效利尿药。但禁用于急性肺水肿伴有心源性休克患者伴有心源性休克患者n n5)5)脑水肿与甘露醇合用。脑水肿与甘露醇合用。3)肝性水肿n呋塞米静注塞米静注时速度不宜速度不宜过快快n肝肝病病患患者者注注意意观察察神神志志、监测血血钾，避避免免肝肝昏迷的昏迷的发生。生。n脱脱水水药注注意意防防止止体体液液丢失失过多多，出出现口口渴渴、尿少尿少应立即停立即停药。n脱脱水水易易引引起起血血栓栓，注注意意观察察患患者者意意识、神神经反射、肢体活反射、肢体活动及瞳孔及瞳孔变化。化。利尿药应用的注意事项利尿药应用的注意事项呋塞米静注时速度不宜过快利尿药应用的注意事项促肾脏PG合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用促进K+Na+交换排出Na+、K+、Cl；呋塞米furosemide (速尿)治疗青光眼 是应用最广的适应症一、ACEI的化学结构与分类含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI肾单位生成的尿液:较少引起干咳及血管神经性水肿；除血细胞、蛋白质及与蛋白质结合的成分都可滤过在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。轻中度高血压病人单用ACEI其它，高血糖、高血脂、胃肠道反应、过敏反应等2、分布：血浆蛋白结合率大其它，高血糖、高血脂、胃肠道反应、过敏反应等（三）低效能利尿药-乙酰唑胺（三）髓袢升支粗段髓质部和皮质部卡托普利（captopril）Ca2+、Mg2+重吸收减少。第二节第二节 脱水药脱水药n又称渗透性利尿药，代表药有甘露醇、山梨醇、又称渗透性利尿药，代表药有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。具备如下特点高渗葡萄糖等。具备如下特点n 静脉注射后不易通过毛细血管进入组织静脉注射后不易通过毛细血管进入组织n 容易经肾小球滤过；容易经肾小球滤过；n 不易被肾小管再吸收；不易被肾小管再吸收；n 在体内不被代谢。在体内不被代谢。促肾脏PG合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用第二节 脱水药又