联合用药和药物相互作用培训课件1

联联合用合用药药和和药药物相互物相互作用作用临床药理学的任务临床药理学的任务1.1.指导临床医生合理用药指导临床医生合理用药2.2.新药研究与评价新药研究与评价3.3.药物不良反应监测药物不良反应监测4.4.市场药物再评价市场药物再评价5.5.教学与培训教学与培训2联合用药和药物相互作用一病人，女，一病人，女，7272岁，支气管炎与充血岁，支气管炎与充血性心力衰竭。性心力衰竭。治疗：治疗：氨茶碱氨茶碱250mg250mg，一次推注，随，一次推注，随之滴注之滴注25mg/h,25mg/h,出现中毒。血药浓度出现中毒。血药浓度达达26mg/l26mg/l。临床药理学家考虑到老年人心衰会减临床药理学家考虑到老年人心衰会减缓茶碱的清除，建议减小剂量。缓茶碱的清除，建议减小剂量。第二天血药浓度降至治疗范围。第二天血药浓度降至治疗范围。3联合用药和药物相互作用 病人的性别、年龄、时辰、吸烟、病人的性别、年龄、时辰、吸烟、喝酒都影响药物的体内代谢。如：喝酒都影响药物的体内代谢。如：饭前服先锋饭前服先锋的血清内浓度比的血清内浓度比饭后服的病人高一倍；饭后服的病人高一倍；3535岁以上的服心得安血内药物岁以上的服心得安血内药物最高浓度比最高浓度比3535岁以下高一倍；岁以下高一倍；不吸烟者服非那西丁后血药最不吸烟者服非那西丁后血药最高浓度比吸烟者高数倍。高浓度比吸烟者高数倍。4联合用药和药物相互作用药物不良反应监测药物不良反应监测 药物不良反应药物不良反应(adverse drug(adverse drug reaction)reaction)所造成的药源性疾病已成一严重所造成的药源性疾病已成一严重社会问题。社会问题。药物不良反应占住院病人的药物不良反应占住院病人的0.3-1%0.3-1%，监，监护病房达护病房达3%3%，受害人数及损失财富大得惊人，受害人数及损失财富大得惊人，因此各国政府非常重视药物的不良反应监察。因此各国政府非常重视药物的不良反应监察。全国性的不良反应监察系统由国家食品全国性的不良反应监察系统由国家食品药品监督管理局建立的。药品监督管理局建立的。5联合用药和药物相互作用联合用药及药物相互作用联合用药及药物相互作用广州医学院药理教研室广州医学院药理教研室张维文张维文6联合用药和药物相互作用 一、一、定义定义联合联合用药用药：同时应用两种或两种以上的药：同时应用两种或两种以上的药物物联合用药的目的：多种治疗作用；通过药联合用药的目的：多种治疗作用；通过药物的协同作用（物的协同作用（synergismsynergism）增强药物的疗增强药物的疗效；利用药物的拮抗作用（效；利用药物的拮抗作用（antagonismantagonism）减减少药物的不良反应。少药物的不良反应。7联合用药和药物相互作用药物相互作用（药物相互作用（drug interaction）:是是指联合用药时，一种药物的作用受其他指联合用药时，一种药物的作用受其他药物的影响而发生改变药物的影响而发生改变.药物相互作用结果药物相互作用结果:药效加强或副作用减药效加强或副作用减轻、药效减弱或失效或毒性增加、出现轻、药效减弱或失效或毒性增加、出现单独应用一种药时所没有的毒副作用。单独应用一种药时所没有的毒副作用。8联合用药和药物相互作用案例一：男案例一：男56岁，在医院诊为稳定性心绞岁，在医院诊为稳定性心绞痛，经一个时期的硝酸甘油治疗，效果欠痛，经一个时期的硝酸甘油治疗，效果欠佳并出现心跳加快。联合应用美托洛尔后，佳并出现心跳加快。联合应用美托洛尔后，病情明显改善，心率恢复正常。病情明显改善，心率恢复正常。案例二：女案例二：女58岁，患原发性高血压，应用岁，患原发性高血压，应用拉西地平治疗后，血压虽有降低，但出现拉西地平治疗后，血压虽有降低，但出现水肿。加用氢氯噻嗪后，血压进一步降至水肿。加用氢氯噻嗪后，血压进一步降至正常，且水肿消失。正常，且水肿消失。案例三：女案例三：女65岁，患有帕金森病，一直以岁，患有帕金森病，一直以苯海索治疗。此次因抑郁症入院，一个月苯海索治疗。此次因抑郁症入院，一个月卡米帕明卡米帕明100mg Bid治疗，近来头痛，视治疗，近来头痛，视物模糊，复视、眼压高，诊断为药源性青物模糊，复视、眼压高，诊断为药源性青光眼。光眼。9联合用药和药物相互作用在不良的药物相互作用中，要特在不良的药物相互作用中，要特别注意下例严重不良反应：心脏别注意下例严重不良反应：心脏意外、高血压危象、低血压休克、意外、高血压危象、低血压休克、呼吸麻痹、惊厥、出血、低血糖呼吸麻痹、惊厥、出血、低血糖昏迷、肝肾骨髓等损害。昏迷、肝肾骨髓等损害。10联合用药和药物相互作用二、药物在体外的相互作用二、药物在体外的相互作用向输液瓶中加药（配伍禁忌）向输液瓶中加药（配伍禁忌）固体制剂成分中赋形剂的不同（影固体制剂成分中赋形剂的不同（影响药物的生物利用度）响药物的生物利用度）药物与容器相互作用药物与容器相互作用 11联合用药和药物相互作用 药物在体外的相互作用药物在体外的相互作用 配伍禁忌配伍禁忌 药物在体外配伍直接发生物理性药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而影响药的或化学性的相互作用而影响药物的疗效或引起毒性反应称为配物的疗效或引起毒性反应称为配伍禁忌。伍禁忌。12联合用药和药物相互作用静脉滴注时尤其注意：氨基酸营养液静脉滴注时尤其注意：氨基酸营养液中不得加入任何药物；在葡萄糖溶液中不得加入任何药物；在葡萄糖溶液中不能加入氨茶碱、巴比妥类、维生中不能加入氨茶碱、巴比妥类、维生素素B12B12、卡那霉素、华法林等。卡那霉素、华法林等。除了药物与静脉滴注液之间产生相互除了药物与静脉滴注液之间产生相互作用外，加入静脉输液的两种药物之作用外，加入静脉输液的两种药物之间也会发生作用。配伍禁忌表。间也会发生作用。配伍禁忌表。13联合用药和药物相互作用 药物在体外的相互作用药物在体外的相互作用 生物利用度的变动生物利用度的变动药物在固体剂型（片剂或胶囊剂）中药物在固体剂型（片剂或胶囊剂）中有可能与赋形剂发生作用，使药物的有可能与赋形剂发生作用，使药物的生物利用度发生变动。生物利用度发生变动。如氢氯噻嗪的三种胶囊剂，加入如氢氯噻嗪的三种胶囊剂，加入PVP可提高药物的生物利用度。可提高药物的生物利用度。14联合用药和药物相互作用同一药物制剂由于变更赋形剂带来不同一药物制剂由于变更赋形剂带来不良后果的例子是良后果的例子是60年代后期澳大利亚年代后期澳大利亚爆发的苯妥英钠中毒事件。由于药厂爆发的苯妥英钠中毒事件。由于药厂将苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改将苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，提高了苯妥英钠的生物利用为乳糖，提高了苯妥英钠的生物利用度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥英钠毒性反应。现苯妥英钠毒性反应。15联合用药和药物相互作用 药物与容器相互作用药物与容器相互作用塑料容器存在塑料容器存在吸附吸附,药物损耗及浓度下药物损耗及浓度下降；降；溶出单体对人体有潜在的危险性；溶出单体对人体有潜在的危险性；可能产生具有一定毒性的物质或改变可能产生具有一定毒性的物质或改变药物的结构。药物的结构。如塑料对地西泮、硝酸甘油、利多卡因、如塑料对地西泮、硝酸甘油、利多卡因、硫喷妥钠、某些吩噻嗪类、胰岛素和华硫喷妥钠、某些吩噻嗪类、胰岛素和华法林的临床治疗有较大影响法林的临床治疗有较大影响 16联合用药和药物相互作用三、药物在体内的相互作用三、药物在体内的相互作用在药代动力学方面的相互作用在药代动力学方面的相互作用在药效学方面的相互作用在药效学方面的相互作用17联合用药和药物相互作用1.药代动力学方面的相互作用药代动力学方面的相互作用药物相互作用（药物相互作用（interactioninteraction）影响药影响药物代动力学过程：物代动力学过程：吸收、分布、代谢吸收、分布、代谢和排泄等四个环节。在这四个环节上和排泄等四个环节。在这四个环节上均有可能发生药物相互作用，从而影均有可能发生药物相互作用，从而影响药物在其作用靶位的浓度。响药物在其作用靶位的浓度。18联合用药和药物相互作用案例一：某男性患者案例一：某男性患者29岁，患过敏性鼻炎，岁，患过敏性鼻炎，服用特非那丁，服用特非那丁，1日日2次，治疗过敏性鼻炎次，治疗过敏性鼻炎一年以上。饮用一年以上。饮用2杯葡萄柚汁后，去锄草，杯葡萄柚汁后，去锄草，中途感觉不适，回家休息中途感觉不适，回家休息,但午后死亡。死但午后死亡。死因为特非那丁所致的致死性心律失常。因为特非那丁所致的致死性心律失常。案例二：案例二：女性患者女性患者76岁，右股骨颈骨折住岁，右股骨颈骨折住院。因曾患慢性阻塞性肺部疾病而服用氨院。因曾患慢性阻塞性肺部疾病而服用氨茶碱缓释剂（茶碱缓释剂（0.6g/日），术后出现感染而日），术后出现感染而并用喹诺酮类药物（环丙沙星并用喹诺酮类药物（环丙沙星,1.0g/日），日），合并用药合并用药4天后引起呼吸停止而死亡。死因天后引起呼吸停止而死亡。死因是氨茶碱中毒。是氨茶碱中毒。19联合用药和药物相互作用影响药物的吸收影响药物的吸收离子的作用离子的作用PH的影响的影响食物的影响食物的影响吸附作用吸附作用胃肠运动的影响胃肠运动的影响肠吸收功能的影响肠吸收功能的影响其他其他20联合用药和药物相互作用 影响药物的吸收影响药物的吸收 离子的作用离子的作用含二价或三价金属离子的化合物可与含二价或三价金属离子的化合物可与四环素类抗生素在胃肠内形成难溶解四环素类抗生素在胃肠内形成难溶解的络合物，影响药物的吸收。的络合物，影响药物的吸收。阴离子交换树脂阴离子交换树脂(考来烯胺考来烯胺)能与某些能与某些药物结合药物结合,形成难溶解的复合物形成难溶解的复合物,减少减少药物吸收药物吸收。21联合用药和药物相互作用 影响药物的吸收影响药物的吸收 PH的影响的影响药物在胃肠道的吸收主要通过被动药物在胃肠道的吸收主要通过被动扩散的方式。药物的脂溶性是决定扩散的方式。药物的脂溶性是决定这一过程的重要因素。这一过程的重要因素。PH对药物的解离程度影响很大：对药物的解离程度影响很大：酸性药物，酸性药物，PH低时解离少低时解离少,吸收多；吸收多；PH高时解离多，吸收少。碱性药高时解离多，吸收少。碱性药物则反之。物则反之。22联合用药和药物相互作用 食物的影响食物的影响一般情况下食物延缓或减少药物的吸一般情况下食物延缓或减少药物的吸收。有的药物在进食情况下吸收增加。收。有的药物在进食情况下吸收增加。如螺内酯与食物同服，则吸收高于空如螺内酯与食物同服，则吸收高于空腹给药。腹给药。食物中的脂肪含量对某些脂溶性药物食物中的脂肪含量对某些脂溶性药物的吸收有明显影响。的吸收有明显影响。影响药物的吸收影响药物的吸收23联合用药和药物相互作用吸附作用吸附作用白陶土能吸附药物减少它们的吸收。白陶土能吸附药物减少它们的吸收。林可霉素与白陶土制剂同服，血浓林可霉素与白陶土制剂同服，血浓度只有单服的十分之一。大剂量活度只有单服的十分之一。大剂量活性炭明显减少对乙酰氨基酚在胃肠性炭明显减少对乙酰氨基酚在胃肠道的吸收。道的吸收。影响药物的吸收影响药物的吸收24联合用药和药物相互作用胃肠运动的影响胃肠运动的影响胃排空速度影响药物到达小肠的时胃排空速度影响药物到达小肠的时间，影响主要在小肠吸收的药物作间，影响主要在小肠吸收的药物作用的快慢。如一些影响胃肠动力的用的快慢。如一些影响胃肠动力的药物，可以改变药物的吸收。药物，可以改变药物的吸收。泻药减少药物的吸收。泻药减少药物的吸收。影响药物的吸收影响药物的吸收25联合用药和药物相互作用肠吸收功能的影响肠吸收功能的影响一些药物能损害肠粘膜的吸收机能，引起吸收不一些药物能损害肠粘膜的吸收机能，引起吸收不良。如新霉素、对氨水杨酸、环磷酰胺等。良。如新霉素、对氨水杨酸、环磷酰胺等。有些药物影响肠粘膜的酶系统或肠道菌群而影响有些药物影响肠粘膜的酶系统或肠道菌群而影响其他药物的吸收。葡萄柚汁中的成分可抑制肠上其他药物的吸收。葡萄柚汁中的成分可抑制肠上皮皮CYP3A4，而增加特非那丁、二氢吡啶类、他，而增加特非那丁、二氢吡啶类、他汀类、苯二氮草等主要经由汀类、苯二氮草等主要经由CYP3A4代谢的药物代谢的药物的吸收的吸收长期口服四环素、红霉素、新霉素等能抑制肠道长期口服四环素、红霉素、新霉素等能抑制肠道菌群，使维生素菌群，使维生素K合成减少，可加强香豆素类抗合成减少，可加强香豆素类抗凝药作用。凝药作用。影响药物的吸收影响药物的吸收26联合用药和药物相互作用影响药物的分布影响药物的分布竞争蛋白结合部位竞争蛋白结合部位变动组织分布量变动组织分布量27联合用药和药物相互作用竞争蛋白结合部位竞争蛋白结合部位药物吸收入血后与血浆蛋白发生药物吸收入血后与血浆蛋白发生可逆性结合，分为游离型和结合可逆性结合，分为游离型和结合型。型。结合型特点：不呈现药理活性；结合型特点：不呈现药理活性；不通过血脑屏障；不被肝脏灭活；不通过血脑屏障；不被肝脏灭活；不被肾脏排泄。不被肾脏排泄。影响药物的分布影响药物的分布28联合用药和药物相互作用同时应用两种与血浆蛋白结合的药同时应用两种与血浆蛋白结合的药物，它们在蛋白结合部位发生竞争，物，它们在蛋白结合部位发生竞争，使其中的某一种药物从蛋白结合部使其中的某一种药物从蛋白结合部位游离出来，更多的游离型药物作位游离出来，更多的游离型药物作用于靶受体，故在未加大剂量的情用于靶受体，故在未加大剂量的情况下加大了该药的药理作用和毒性。况下加大了该药的药理作用和毒性。29联合用药和药物相互作用药物在蛋白结合部位的置换作用药物在蛋白结合部位的置换作用被置换药被置换药 置换药置换药结果结果甲苯磺甲苯磺丁脲丁脲水杨酸盐、保太松、水杨酸盐、保太松、磺胺药磺胺药低血糖低血糖华法林华法林水杨酸盐、氯贝丁水杨酸盐、氯贝丁酯、水合氯醛酯、水合氯醛出血出血甲氨碟呤甲氨碟呤水杨酸盐、磺胺药水杨酸盐、磺胺药粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症硫喷妥钠硫喷妥钠磺胺药磺胺药麻醉延长麻醉延长胆红素胆红素磺胺药磺胺药新生儿核黄疸新生儿核黄疸30联合用药和药物相互作用只有结合率高分布容积又小的药物游离型浓只有结合率高分布容积又小的药物游离型浓度增加才会明显，有可能造成不良后果。度增加才会明显，有可能造成不良后果。如口服抗凝药华法林如口服抗凝药华法林(血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率97、分布容积小分布容积小)，如有，如有12被置换出来，被置换出来，血浆中游离型浓度可增加血浆中游离型浓度可增加12倍，可引致严倍，可引致严重的出血。重的出血。苯妥英分布容积大，从血浆蛋白置换出来的苯妥英分布容积大，从血浆蛋白置换出来的药物很快分布到其他组织，血浆中游离型药药物很快分布到其他组织，血浆中游离型药物浓度不会改变很大，药效也不会明显改变。物浓度不会改变很大，药效也不会明显改变。31联合用药和药物相互作用改变组织分布量改变组织分布量一些作用于心血管系统的药物能改一些作用于心血管系统的药物能改变组织和器官的血流量，从而影响变组织和器官的血流量，从而影响药物的代谢。药物的代谢。NA减少肝脏血流量，减少肝脏血流量，可以减少利多卡因的代谢；异丙肾可以减少利多卡因的代谢；异丙肾则反之。则反之。影响药物的分布影响药物的分布32联合用药和药物相互作用影响药物的代谢影响药物的代谢肝微粒体酶是代谢药物的酶系，肝微粒体酶是代谢药物的酶系，简称药酶，一种混合功能氧化酶，简称药酶，一种混合功能氧化酶，P-450在药物的生物转化过程中起在药物的生物转化过程中起重要作用。两种形式影响药物的重要作用。两种形式影响药物的代谢：代谢：酶诱导酶诱导酶抑制酶抑制33联合用药和药物相互作用 酶诱导酶诱导一些药物能增加药酶的合成，即酶诱一些药物能增加药酶的合成，即酶诱导，来加速另一药物的代谢而干扰该导，来加速另一药物的代谢而干扰该药的作用。常见的药物有巴比妥类、药的作用。常见的药物有巴比妥类、苯妥因钠、水合氯醛、卡马西平、保苯妥因钠、水合氯醛、卡马西平、保泰松、尼克刹米、利福平等。泰松、尼克刹米、利福平等。影响药物的代谢影响药物的代谢34联合用药和药物相互作用患者在口服双香豆素时加服苯巴比妥，患者在口服双香豆素时加服苯巴比妥，表现为凝血酶原时间缩短。癫痫患儿表现为凝血酶原时间缩短。癫痫患儿长期服用苯妥因钠和苯巴比妥时，加长期服用苯妥因钠和苯巴比妥时，加速了维生素速了维生素D的代谢，易出现佝偻病。的代谢，易出现佝偻病。服用激素控制哮喘发作的患者在加服服用激素控制哮喘发作的患者在加服苯巴比妥后，哮喘发作次数增加。器苯巴比妥后，哮喘发作次数增加。器官移植患者应用环孢菌素时再加用利官移植患者应用环孢菌素时再加用利福平，机体出现排斥反应。福平，机体出现排斥反应。35联合用药和药物相互作用 酶抑制酶抑制肝药酶的活性能被某些药物抑制，肝药酶的活性能被某些药物抑制，称酶抑制，将使另一药物的代谢减称酶抑制，将使另一药物的代谢减少，加强或延长其作用。常见药物少，加强或延长其作用。常见药物有：氯霉素、西米替丁、异烟肼、有：氯霉素、西米替丁、异烟肼、三环抗抑郁药、红霉素、甲硝唑等。三环抗抑郁药、红霉素、甲硝唑等。影响药物的代谢影响药物的代谢36联合用药和药物相互作用口服甲苯磺丁脲的患者在同服氯霉口服甲苯磺丁脲的患者在同服氯霉素之后发生低血糖休克；氯霉素素之后发生低血糖休克；氯霉素（抑制肠道菌群）与双香豆素合用，（抑制肠道菌群）与双香豆素合用，明显加强双香豆素的抗凝作用；西明显加强双香豆素的抗凝作用；西米替丁提高华法林的血药浓度，增米替丁提高华法林的血药浓度，增强其抗凝作用；喹诺酮类药物提高强其抗凝作用；喹诺酮类药物提高氨茶碱的血药浓度。氨茶碱的血药浓度。37联合用药和药物相互作用药酶抑制是否引起被影响药物产生明药酶抑制是否引起被影响药物产生明显临床效果，取决于药酶是否参与该显临床效果，取决于药酶是否参与该药的主要代谢途径。如异烟肼抑制药药的主要代谢途径。如异烟肼抑制药物的氧化，当它与主要代谢途径为氧物的氧化，当它与主要代谢途径为氧化的卡马西平合用时将化的卡马西平合用时将 后者的血药浓后者的血药浓度提高度提高85，引发中毒。对乙酰氨基，引发中毒。对乙酰氨基酚的主要代谢途径为结合，与异烟肼酚的主要代谢途径为结合，与异烟肼合用时，不致产生毒性反应。合用时，不致产生毒性反应。38联合用药和药物相互作用有些药物在体内通过各自的灭活酶有些药物在体内通过各自的灭活酶而被代谢，这些酶若被抑制，将加而被代谢，这些酶若被抑制，将加强相应药物的作用。在服用单胺氧强相应药物的作用。在服用单胺氧化酶抑制剂（呋喃唑酮、格列本脲）化酶抑制剂（呋喃唑酮、格列本脲）期间若食用酪胺含量高的食物（奶期间若食用酪胺含量高的食物（奶酪、腌鱼、鸡肝、红葡萄酒），使酪、腌鱼、鸡肝、红葡萄酒），使动脉血压急剧上升，产生高血压危动脉血压急剧上升，产生高血压危象。象。39联合用药和药物相互作用影响药物的排泄影响药物的排泄改变尿的酸碱度改变尿的酸碱度干扰药物从肾小管分泌干扰药物从肾小管分泌40联合用药和药物相互作用改变尿的酸碱度改变尿的酸碱度酸性药或碱性药的解离度与它们所酸性药或碱性药的解离度与它们所处的处的PH环境有关，酸性药在酸性环环境有关，酸性药在酸性环境或碱性药在碱性环境时，药物从境或碱性药在碱性环境时，药物从肾小管的再吸收增加，尿中排泄减肾小管的再吸收增加，尿中排泄减少；反之，结果则相反。例如碳酸少；反之，结果则相反。例如碳酸氢钠碱化尿液促进水杨酸的排泄，氢钠碱化尿液促进水杨酸的排泄，用于中毒时的治疗。用于中毒时的治疗。影响药物的排泄影响药物的排泄41联合用药和药物相互作用干扰药物从肾小管分泌干扰药物从肾小管分泌药物有可能在肾小管分泌药物的两药物有可能在肾小管分泌药物的两种特殊转运系统上面发生相互竞争。种特殊转运系统上面发生相互竞争。两种酸性药或两种碱性药同用，它两种酸性药或两种碱性药同用，它们将分别竞争酸性转运系统或碱性们将分别竞争酸性转运系统或碱性转运系统，妨碍其中一药向肾小管转运系统，妨碍其中一药向肾小管管腔的分泌。管腔的分泌。影响药物的排泄影响药物的排泄42联合用药和药物相互作用丙磺舒与青霉素二者均为酸性药，丙磺舒与青霉素二者均为酸性药，青霉素有青霉素有90通过肾小管分泌，丙通过肾小管分泌，丙磺舒竞争酸性转运系统，阻碍青霉磺舒竞争酸性转运系统，阻碍青霉素经肾小管的排泌，使其发挥长久素经肾小管的排泌，使其发挥长久的效果。的效果。速尿和利尿酸妨碍尿酸的排泄，引速尿和利尿酸妨碍尿酸的排泄，引起痛风；阿司匹林妨碍甲氨蝶呤的起痛风；阿司匹林妨碍甲氨蝶呤的排泄，加大后者的毒性。排泄，加大后者的毒性。43联合用药和药物相互作用2.药物在药效学方面的相互作用药物在药效学方面的相互作用影响药物对靶位的作用影响药物对靶位的作用改变电介质平衡改变电介质平衡作用于同一生理或生化系统作用于同一生理或生化系统44联合用药和药物相互作用影响药物对靶位的作用影响药物对靶位的作用干扰摄取过程干扰摄取过程抑制灭活酶抑制灭活酶阻断受体阻断受体45联合用药和药物相互作用干扰摄取过程干扰摄取过程神经递质去甲肾上腺素作用的消除神经递质去甲肾上腺素作用的消除主要靠再摄取过程，由胺泵将递质主要靠再摄取过程，由胺泵将递质转运至神经末梢。胍乙啶、倍他呢转运至神经末梢。胍乙啶、倍他呢啶通过胺泵主动转运进入囊泡发挥啶通过胺泵主动转运进入囊泡发挥药效。三环类抗抑郁药抑制胺泵，药效。三环类抗抑郁药抑制胺泵，影响这类药物的作用。影响这类药物的作用。影响药物对靶位的作用影响药物对靶位的作用46联合用药和药物相互作用抑制灭活酶抑制灭活酶在用单胺氧化酶抑制剂的情况下，加在用单胺氧化酶抑制剂的情况下，加用利血平，促使大量的递质进入突触用利血平，促使大量的递质进入突触间隙，使抑郁症患者转入躁狂状态。间隙，使抑郁症患者转入躁狂状态。单胺氧化酶抑制剂与三环类药物合用，单胺氧化酶抑制剂与三环类药物合用，特别是在先用特别是在先用MAO抑制剂的情况，再抑制剂的情况，再用丙米嗪，患者出现意识丧失、惊厥、用丙米嗪，患者出现意识丧失、惊厥、心率加快、紫绀等反应。心率加快、紫绀等反应。影响药物对靶位的作用影响药物对靶位的作用47联合用药和药物相互作用 阻断受体阻断受体肾上腺嗜铬细胞瘤患者合用肾上腺嗜铬细胞瘤患者合用 受体受体阻断药与阻断药与受体阻断药的效果优于受体阻断药的效果优于单用单用 受体阻断药，肿瘤组织释放受体阻断药，肿瘤组织释放的大量肾上腺素激动两种受体，单的大量肾上腺素激动两种受体，单用用受体阻断药，只能解决血压高受体阻断药，只能解决血压高的问题，不能阻断的问题，不能阻断效应。效应。影响药物对靶位的作用影响药物对靶位的作用48联合用药和药物相互作用改变电介质平衡改变电介质平衡利尿药多会引起电介质的紊乱，利尿药多会引起电介质的紊乱，与强心甙类合用时，它们引起的与强心甙类合用时，它们引起的低血钾促进强心甙的心脏毒性。低血钾促进强心甙的心脏毒性。49联合用药和药物相互作用作用于同一生理或生化系统作用于同一生理或生化系统 药物作用于同一系统可能产生相加、药物作用于同一系统可能产生相加、增强或对抗作用。速尿具有耳毒性，增强或对抗作用。速尿具有耳毒性，与氨基糖甙类合用时，会加快耳聋与氨基糖甙类合用时，会加快耳聋的出现。的出现。TMP与磺胺药合用，由于与磺胺药合用，由于对二氢叶酸还原酶的抑制，加强磺对二氢叶酸还原酶的抑制，加强磺胺药的抗菌作用。胺药的抗菌作用。50联合用药和药物相互作用四、药物相互作用引起的严重不良反应四、药物相互作用引起的严重不良反应1高血压危象高血压危象 单胺氧化酶抑制制（格列本脲、呋喃唑单胺氧化酶抑制制（格列本脲、呋喃唑酮等）与促进去甲肾上腺素自神经末梢酮等）与促进去甲肾上腺素自神经末梢释放的药（麻黄碱、间羟胺等）、三环释放的药（麻黄碱、间羟胺等）、三环类抗抑郁药、呱乙啶及左旋多巴合用，类抗抑郁药、呱乙啶及左旋多巴合用，会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象。高血压危象。51联合用药和药物相互作用2严重低血压反应严重低血压反应 氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋寒米、依氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋寒米、依他尼酸等合用，这些利尿药具有降压作他尼酸等合用，这些利尿药具有降压作用，可明显增强氯丙嗪的降压作用，引用，可明显增强氯丙嗪的降压作用，引起严重的低血压。起严重的低血压。普萘洛尔不宜与氯丙嗪或哌唑嗪合用，普萘洛尔不宜与氯丙嗪或哌唑嗪合用，两药合用降压效果明显增强。两药合用降压效果明显增强。52联合用药和药物相互作用3心律失常心律失常（1）强心苷与排钾利尿药或糖皮质激素合）强心苷与排钾利尿药或糖皮质激素合用，可使强心苷的毒性增加。用，可使强心苷的毒性增加。（2）奎尼丁不宜与氯丙嗪合用）奎尼丁不宜与氯丙嗪合用。奎尼丁。奎尼丁若与氢氯噻嗪等碱化尿液的药合用，促若与氢氯噻嗪等碱化尿液的药合用，促进奎尼丁肾小管重吸收，引起心脏毒性进奎尼丁肾小管重吸收，引起心脏毒性反应。反应。（3）维拉帕米不宜与）维拉帕米不宜与-受体拮抗药合用。受体拮抗药合用。53联合用药和药物相互作用4出血出血 香豆素类抗凝药与某些药物如阿司匹香豆素类抗凝药与某些药物如阿司匹林、广谱抗生素、保泰松、奎尼丁、甲林、广谱抗生素、保泰松、奎尼丁、甲苯磺丁脲、西咪替丁、甲硝唑等合用时，苯磺丁脲、西咪替丁、甲硝唑等合用时，可增强抗凝血作用，引起出血。可增强抗凝血作用，引起出血。肝素与阿司匹林、双嘧达莫合用，有出肝素与阿司匹林、双嘧达莫合用，有出血的危险；肝素与依他尼酸合用易引起血的危险；肝素与依他尼酸合用易引起肠道出血。肠道出血。54联合用药和药物相互作用5呼吸抑制呼吸抑制 吗啡与水合氯醛、乙醇、全身麻醉药、吗啡与水合氯醛、乙醇、全身麻醉药、吩噻嗪类、巴比妥类药物合用，可引起吩噻嗪类、巴比妥类药物合用，可引起呼吸抑制。全身麻醉药、琥珀胆碱、普呼吸抑制。全身麻醉药、琥珀胆碱、普鲁卡因胺与氨基苷类抗生素合用，协同鲁卡因胺与氨基苷类抗生素合用，协同引起呼吸肌麻痹。林可霉素、多粘菌素引起呼吸肌麻痹。林可霉素、多粘菌素与氨基苷类抗生素或肌松药合用，易引与氨基苷类抗生素或肌松药合用，易引致肌无力和呼吸麻痹。环磷酰胺能抑制致肌无力和呼吸麻痹。环磷酰胺能抑制假性胆碱酯酶的活性，加强琥珀胆碱的假性胆碱酯酶的活性，加强琥珀胆碱的骨骼肌松弛作用。骨骼肌松弛作用。55联合用药和药物相互作用6低血糖反应低血糖反应 磺酰脲类口服降糖药不宜与长效磺胺磺酰脲类口服降糖药不宜与长效磺胺类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可置换血浆蛋白结合的磺酰脲类而使之可置换血浆蛋白结合的磺酰脲类而使之降血糖作用明显增强，引起低血糖反应。降血糖作用明显增强，引起低血糖反应。胰岛素不宜与普萘洛尔合用，两者合可胰岛素不宜与普萘洛尔合用，两者合可加重低血糖反应，还可掩盖降血糖药引加重低血糖反应，还可掩盖降血糖药引起的急性低血糖先兆症状。起的急性低血糖先兆症状。56联合用药和药物相互作用7严重骨髓抑制严重骨髓抑制 甲氨蝶呤不宜与水杨酸类、磺胺类、甲氨蝶呤不宜与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，它们可将与血浆蛋白结合呋塞米合用，它们可将与血浆蛋白结合的甲氨蝶呤置换出来，血中游离型甲氨的甲氨蝶呤置换出来，血中游离型甲氨蝶呤的浓度升高，增强甲氨蝶呤骨髓抑蝶呤的浓度升高，增强甲氨蝶呤骨髓抑制作用。甲氨蝶呤与非甾体类抗炎药合制作用。甲氨蝶呤与非甾体类抗炎药合用导致发生严重骨髓抑制的可能性大大用导致发生严重骨髓抑制的可能性大大增加，应尽量避免同时使用。别嘌醇不增加，应尽量避免同时使用。别嘌醇不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用，别嘌醇抑宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用，别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，使后两药代谢减慢，制黄嘌呤氧化酶，使后两药代谢减慢，血浓度提高，对骨髓抑制加强。血浓度提高，对骨髓抑制加强。57联合用药和药物相互作用8听力障碍听力障碍 依他尼酸、呋塞米与氨基苷类抗生素依他尼酸、呋塞米与氨基苷类抗生素在听神经损害方面可相加，合用后耳聋在听神经损害方面可相加，合用后耳聋更易发生。更易发生。氨基苷类抗生素不宜与抗组胺药氨基苷类抗生素不宜与抗组胺药（尤其是苯海拉明、茶苯海明）合用，（尤其是苯海拉明、茶苯海明）合用，抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状。性症状。58联合用药和药物相互作用五、药物相互作用引起不良反应的预防五、药物相互作用引起不良反应的预防 相互作用发生率较高的药物相互作用发生率较高的药物 表表8-10 易发生相互作用所致不良反应：易发生相互作用所致不良反应：1.老年患者；老年患者；2.服用多种药物的患者；服用多种药物的患者；3.肝、肾疾病的患者；肝、肾疾病的患者；4.急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎的患者；肺炎的患者；5.不稳定疾病，如心律失常、糖尿病、癫不稳定疾病，如心律失常、糖尿病、癫痫的患者；痫的患者；6.需要长期应用药物治疗的患者。需要长期应用药物治疗的患者。59联合用药和药物相互作用PAE与临床用药的关系评价与临床用药的关系评价抗生素后效应抗生素后效应()指细菌与抗生素短暂接触指细菌与抗生素短暂接触,当药物当药物浓度下降浓度下降,低于最低抑菌浓度低于最低抑菌浓度()或接触消除后或接触消除后,细菌的生长仍受到细菌的生长仍受到持续抑制的效应。持续抑制的效应。60联合用药和药物相互作用PAE的产生机制的产生机制1.抗生素与细菌短暂接触抗生素与细菌短暂接触,引起细引起细菌的非致死性损伤菌的非致死性损伤,或抗生素与细或抗生素与细菌靶位持续性结合菌靶位持续性结合,使细菌恢复再使细菌恢复再生的时间延长。生的时间延长。2.抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应(PALE),也是产生也是产生PAE的重要机制之一的重要机制之一。61联合用药和药物相互作用作用于细菌核糖体的抗生素作用于细菌核糖体的抗生素,可形成持可形成持续性的抗生素结合续性的抗生素结合,如氨基糖甙类抗生如氨基糖甙类抗生素素;也可产生可逆性结合也可产生可逆性结合,如氯霉素、如氯霉素、克林霉素、四环素类。干扰细菌蛋白克林霉素、四环素类。干扰细菌蛋白质的合成质的合成,药物清除后药物清除后,细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成的恢复尚需一段时间。的恢复尚需一段时间。抗生素与细菌靶位持续性结合抗生素与细菌靶位持续性结合62联合用药和药物相互作用作用于细菌细胞壁的抗生素作用于细菌细胞壁的抗生素,可与细可与细菌细胞的青霉素结合蛋白菌细胞的青霉素结合蛋白(PBPs)进进行等价结合并改变细胞壁的结构行等价结合并改变细胞壁的结构,从从而破坏细菌细胞壁的合成而破坏细菌细胞壁的合成,使细菌产使细菌产生非致死性损伤生非致死性损伤,如如-内酰胺类抗生内酰胺类抗生素。如果抗生素仅能使细菌素。如果抗生素仅能使细菌(G-杆菌杆菌)PBPs功能受损功能受损,因其可迅速恢复合因其可迅速恢复合成成PBPs,故所能产生的故所能产生的PAE很小。抗很小。抗生素与细菌靶位的亲和力愈强生素与细菌靶位的亲和力愈强,结合结合点愈广点愈广,产生产生PAE的时间也愈长。的时间也愈长。抗生素引起细菌的非致死性损伤抗生素引起细菌的非致死性损伤63联合用药和药物相互作用抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应(PALE),是产生是产生PAE的重要机制之一。高浓的重要机制之一。高浓度抗生素与细菌接触使细菌产生变度抗生素与细菌接触使细菌产生变形形,生长受到抑制生长受到抑制,使其更易被吞噬使其更易被吞噬细胞识别及吞噬细胞识别及吞噬,产生协同杀菌效应产生协同杀菌效应,从而使细菌修复及再生的时间延长从而使细菌修复及再生的时间延长,产生体内产生体内PAE。64联合用药和药物相互作用各类抗生素各类抗生素(抗菌药抗菌药)的的PAE-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素:对对G+球菌有明显的球菌有明显的PAE,青霉素类、头孢唑啉、头孢哌酮青霉素类、头孢唑啉、头孢哌酮和头孢孟多的和头孢孟多的PAE分别为分别为1.4、1.24.5、4.6、3.9h。65联合用药和药物相互作用大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素:对对G+球菌及嗜球菌及嗜血流感杆菌均有较长的血流感杆菌均有较长的PAE,对金葡对金葡菌最明显。红霉素、罗红霉素对金菌最明显。红霉素、罗红霉素对金葡菌的葡菌的PAE分别为分别为2.55.2h(6.8h)和和2.64.4h;对肺炎链球菌均对肺炎链球菌均1.5h(2.53.0h),对嗜流感杆菌分对嗜流感杆菌分别为别为1.02.0和和2.04.0h。67联合用药和药物相互作用氟喹酮类抗菌药氟喹酮类抗菌药:对对G+球菌和球菌和G-杆菌杆菌均有较长的均有较长的PAE。以环丙沙星为例。以环丙沙星为例,对金葡菌的对金葡菌的PAE为为1.63.3h;对大肠对大肠杆菌为杆菌为2.26.0h;对绿脓杆菌为对绿脓杆菌为4.06.0h。诺氟沙星对链球菌属的。诺氟沙星对链球菌属的PAE为为3.03.5h。如果氟喹酮类抗菌药血。如果氟喹酮类抗菌药血药浓度为药浓度为6mg/ml时时,各药的各药的PAE可持可持续续25h,各药对大肠杆菌的各药对大肠杆菌的PAE都比都比对金葡菌长。对金葡菌长。68联合用药和药物相互作用其他抗生素其他抗生素:万古霉素对金葡菌的万古霉素对金葡菌的PAE为为12h;对肠球菌的对肠球菌的PAE为为0.51.5h。克林霉素对金葡菌和。克林霉素对金葡菌和肺炎链球菌的肺炎链球菌的PAE与红霉素相似与红霉素相似。69联合用药和药物相互作用试验表明试验表明,作用于蛋白质和核酸合成作用于蛋白质和核酸合成的抗生素的抗生素,对对G-杆菌的杆菌的PAE一般为一般为1.47.5h;作用于细菌细胞壁合成作用于细菌细胞壁合成和蛋白质及核酸合成的抗生素和蛋白质及核酸合成的抗生素,对对G+球菌的球菌的PAE一般为一般为1.27.1h,但但青霉素类对链球菌无青霉素类对链球菌无PAE。70联合用药和药物相互作用影响影响PAE的相关因素的相关因素1.细菌的种类细菌的种类:同一种抗生素对不同种同一种抗生素对不同种类的细菌产生的类的细菌产生的PAE不同不同,如青霉素对如青霉素对G+球菌的球菌的PAE为为13h;而对而对G-杆菌杆菌极小或没有极小或没有PAE。71联合用药和药物相互作用2.抗生素的种类抗生素的种类:不同类别的抗生素不同类别的抗生素对同一种细菌的对同一种细菌的PAE不同不同,如以如以G+球菌为例球菌为例,其其PAE的长短依次为大的长短依次为大环内酯类最长、环内酯类最长、-内酰胺类中等和内酰胺类中等和氨基糖甙类最短。如以氨基糖甙类最短。如以G-杆菌为例杆菌为例,其其PAE的长短则依次为氨基糖甙类的长短则依次为氨基糖甙类最长、氟喹酮类中等和最长、氟喹酮类中等和-内酰胺类内酰胺类最短。最短。72联合用药和药物相互作用3.抗生素的浓度和接触时间抗生素的浓度和接触时间按药物浓度与按药物浓度与PAE的关系的关系,可将其分为可将其分为三类三类:(1)轻度浓度依赖型抗生素轻度浓度依赖型抗生素(2)中度浓度依赖型抗生素中度浓度依赖型抗生素(3)明显浓度依赖型抗生素。明显浓度依赖型抗生素。73联合用药和药物相互作用(1)轻度浓度依赖型抗生素轻度浓度依赖型抗生素,如如-内酰内酰胺类胺类,对对G+球菌随浓度增大球菌随浓度增大,PAE值亦值亦增大增大,在在4MIC时时PAE达最大值达最大值,即杀即杀菌效应便达到饱和程度菌效应便达到饱和程度,继续增加血继续增加血药浓度药浓度,其杀菌效应不再增加其杀菌效应不再增加,故血药故血药浓度超过浓度超过MIC的接触时间成为临床疗的接触时间成为临床疗效的重要因素效的重要因素;而对而对G-杆菌杆菌,浓度与浓度与PAE关系不明显。关系不明显。74联合用药和药物相互作用(2)中度浓度依赖型抗生素中度浓度依赖型抗生素,当浓度当浓度高于高于MIC以上时方产生以上时方产生PAE,如大如大环内酯类抗生素环内酯类抗生素,如延长与细菌的如延长与细菌的接触时间则可延长接触时间则可延长PAE,当大环内当大环内酯类抗生素与肺炎克雷伯杆菌接酯类抗生素与肺炎克雷伯杆菌接触触1h,PAE为为3.2h;接触接触2h,PAE为为5.2h;接触接触6h,PAE为为6.3h。75联合用药和药物相互作用(3)明显浓度依赖型抗生素明显浓度依赖型抗生素,如氨基如氨基糖甙类糖甙类,对大肠杆菌的对大肠杆菌的PAE随药物随药物浓度增大而持续增大浓度增大而持续增大,当血药浓度当血药浓度达到达到810MIC时时,可达到最大杀可达到最大杀菌效应。菌效应。76联合用药和药物相互作用氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素,对常见的革兰阳性细菌和革兰阴性细对常见的革兰阳性细菌和革兰阴性细菌都有较长的菌都有较长的,而且的而且的产生也具有浓度依赖性产生也具有浓度依赖性,其用药目标其用药目标应最大限度地提高药物浓度应最大限度地提高药物浓度,而给药而给药间隔应为血药浓度超过的时间间隔应为血药浓度超过的时间加上的时间加上的时间,因而提出日剂量因而提出日剂量单次给药方案单次给药方案。77联合用药和药物相互作用在日剂量不变的情况下在日剂量不变的情况下,氨基糖苷类抗生氨基糖苷类抗生素单次给药可以获得较一日多次给药更大素单次给药可以获得较一日多次给药更大的峰浓度的峰浓度,产生较长的产生较长的,从而提高抗从而提高抗菌活性。肾皮质对氨基糖苷类的摄取具有菌活性。肾皮质对氨基糖苷类的摄取具有可饱和性可饱和性,日剂量单次给药虽然日剂量单次给药虽然相对较高相对较高,但是肾皮质对药物的摄取并无但是肾皮质对药物的摄取并无明显增加明显增加;一日多次给药尽管相一日多次给药尽管相对较低对较低,但因维持时间长而有较高比例的但因维持时间长而有较高比例的药物被肾皮质所摄取药物被肾皮质所摄取;同样同样,日剂量单次给日剂量单次给药可减少进入内耳的药物而减轻耳毒性。药可减少进入内耳的药物而减轻耳毒性。78联合用药和药物相互作用两药联合两药联合,PAE值是两药之和再延长值是两药之和再延长1h,为协同作用为协同作用;两药联合两药联合,PAE值为两药之和为相加值为两药之和为相加作用作用;两药联合两药联合,PAE值与单药相似为无关值与单药相似为无关作用作用;两药联合两药联合,PAE值比单药还小为拮抗值比单药还小为拮抗作用。作用。联合用药、设计给药方案的依据联合用药、设计给药方案的依据 79联合用药和药物相互作用联合用药时联合用药时PAE有协同作用或相加有协同作用或相加作用的作用的,提示可提高疗效、减少给药提示可提高疗效、减少给药剂量、增加给药间隔时间。剂量、增加给药间隔时间。PAE是是近年来受到重视的新理论近年来受到重视的新理论,对指导合对指导合理应用抗生素具有重要实际意义。理应用抗生素具有重要实际意义。随着随着PAE研究的深入研究的深入,将会进一步提将会进一步提高其治疗水平。高其治疗水平。80联合用药和药物相互作用81联合用药和药物相互作用