矮小症的诊断和治疗课件

矮小症的诊断和治疗矮小症的诊断和治疗 矮小症的诊断和治疗 o指在相似环境下同种族、同性别、同年龄患指在相似环境下同种族、同性别、同年龄患者身高低于正常人群平均身高者身高低于正常人群平均身高2个标准差（个标准差（-2 SD）或第）或第3百分位以下。百分位以下。o身高线性生长损害，导致生理、精神心理身高线性生长损害，导致生理、精神心理 和社交困难。和社交困难。o大多数身材矮小系正常生理变异而非病理大多数身材矮小系正常生理变异而非病理 性。为作出正确诊断，需做临床观察和相性。为作出正确诊断，需做临床观察和相 关实验室检查。关实验室检查。身材矮小定义身材矮小定义指在相似环境下同种族、同性别、同年龄患者身高低于正常人群平均矮小症的诊断矮小症的诊断：o 目测（身高、比例、面容）目测（身高、比例、面容）o 病史（父母身高、家谱）病史（父母身高、家谱）o 查体（查体（身高身高、上下部量、上下部量、第二性征）第二性征）和测智力和测智力 o是否属于身材矮小（是否属于身材矮小（生长速度、生长速度、个人需求、目的）个人需求、目的）o 做判断（排除或是否继续？）做判断（排除或是否继续？）矮小症的诊断：目测（身高、比例、需作进一步检查的指征需作进一步检查的指征o身高明显低于正常儿童平均身高身高明显低于正常儿童平均身高-2 SD以上。以上。o身高增长速率在第身高增长速率在第25百分位（按骨龄）以下：百分位（按骨龄）以下：n2岁以下，每年生长速率岁以下，每年生长速率 7 cm；n3岁至青春期开始，每年生长速率岁至青春期开始，每年生长速率 5 cm；n青春期，每年生长速率青春期，每年生长速率10 ng/mL，排除，排除GHDn510 ng/mL，部分性，部分性GHDn 5 ng/mL，完全性，完全性GHD生长激素激发试验判解垂体侏儒症诊断（GHD)（1）身高低于同年龄同性别正常儿童第）身高低于同年龄同性别正常儿童第3百分位下；百分位下；（2）生长速率）生长速率4 cm/年；年；（3）骨龄落后实际年龄）骨龄落后实际年龄2岁以上；岁以上；（4）体形匀称、面容幼稚（呈娃娃脸）；）体形匀称、面容幼稚（呈娃娃脸）；（5）智力正常；）智力正常；（6）男孩阴茎较小，多数有青春发育期延迟；）男孩阴茎较小，多数有青春发育期延迟；（7）两种药物激发试验均不正常，激发峰）两种药物激发试验均不正常，激发峰5g/L 为完全性生长激素缺乏，峰值在为完全性生长激素缺乏，峰值在510 g/L 为部分性缺乏为部分性缺乏（8）血清胰岛素样生长因子）血清胰岛素样生长因子-1（IGF）0.5U/ml；（9）排除其他原因所致矮身材）排除其他原因所致矮身材 垂体侏儒症诊断（GHD)（1）身高低于同年龄同性别正常儿童第 矮小症的治疗矮小症的治疗o 基因重组人生长激素基因重组人生长激素 (rhGH)矮小症的治疗人生长激素的分子结构人生长激素的分子结构o人生长激素（人生长激素（human growth hormone，hGH）*由由191个氨基酸组成的单一肽链个氨基酸组成的单一肽链 *固定位点上含有固定位点上含有两对二硫键两对二硫键,形成形成 特定的空间构象特定的空间构象 生物活性生物活性人生长激素的分子结构人生长激素（human growth 人生长激素的分子结构人生长激素的分子结构图图 人生长激素分子的结构示意图人生长激素分子的结构示意图人生长激素的分子结构图 人生长激素分子的结构示意图 药用人生长激素发展史药用人生长激素发展史第一代第一代 hGH第二代第二代 rhGH第三代第三代 rhGH第四代第四代 rhGH第第第第五五五五代代代代 rhGHrhGH 20 20 世纪世纪世纪世纪 50-70 年代年代80 年代早期年代早期80 年代中期年代中期80 年代晚期年代晚期 90 90 年代年代年代年代人垂体源性人垂体源性hGH大肠杆菌包涵体基因表达大肠杆菌包涵体基因表达rhGH普通大肠杆菌基因表达普通大肠杆菌基因表达 rhGH哺乳动物细胞基因表达哺乳动物细胞基因表达 rhGH大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌分泌型分泌型分泌型分泌型基因表达基因表达基因表达基因表达 rhGHrhGH 药用人生长激素发展史第一代 hGH 2药用人生长激素发展史药用人生长激素发展史1956年年 从人垂体中分离和提纯生长激素从人垂体中分离和提纯生长激素1958-1985年年 美国至少有美国至少有8000名儿童接受这种生名儿童接受这种生 长激长激 素治疗素治疗 1985年年 人生长激素人工合成成功人生长激素人工合成成功 并大量应用于临床矮身材的治疗并大量应用于临床矮身材的治疗1985年至今年至今逾逾20万万矮小儿童接受治疗矮小儿童接受治疗 药用人生长激素发展史1956年 从人垂体FDA批准生长激素适应症批准生长激素适应症1985 儿童生长激素缺乏儿童生长激素缺乏(垂体侏儒症垂体侏儒症)（GHD）1993 慢性肾功能不全肾移植前慢性肾功能不全肾移植前 1996 Turner综合征综合征1997 成人成人GHD 2001 宫内发育迟缓宫内发育迟缓(IUGR)2003 特发性矮身材（特发性矮身材（ISS）FDA批准生长激素适应症1985 儿童生长激素缺rhGH在其他方面的应用在其他方面的应用o性早熟性早熟o软骨发育不全软骨发育不全o低磷抗低磷抗D性佝偻病性佝偻病o先天性肾上腺皮质增生症进入到真性性早先天性肾上腺皮质增生症进入到真性性早熟熟rhGH在其他方面的应用性早熟矮小症的治疗：矮小症的治疗：o垂体侏儒症垂体侏儒症(GHD)儿童矮小症中最常见儿童矮小症中最常见 生长激素生长激素(GH)是人体生长不可缺乏的成分是人体生长不可缺乏的成分,它主要通过刺激肝脏分泌类胰岛素刺激因子它主要通过刺激肝脏分泌类胰岛素刺激因子,作用于骨和软骨引起身高增长作用于骨和软骨引起身高增长,同时能够促同时能够促进人体蛋白质合成进人体蛋白质合成,促进脂肪分解促进脂肪分解,调节体内调节体内水盐平衡水盐平衡,以保证人体生长的需要。以保证人体生长的需要。矮小症的治疗：垂体侏儒症(GHD)用法o睡前睡前30分钟，皮下注射，剂量分钟，皮下注射，剂量0.10.15Iu/kg/o 第一年身高增第一年身高增1012cm,以后逐渐减慢以后逐渐减慢,不得不得1212岁可采用岁可采用r-hGHr-hGH与同化激素（氧甲氢龙）与同化激素（氧甲氢龙）联合治疗剂量：联合治疗剂量：0.0625mg/kg.d0.0625mg/kg.d 青春发育期增加青春发育期增加r-hGHr-hGH剂量剂量 停止治疗指征：停止治疗指征：BA14BA14岁岁 r-hGH r-hGH治疗时生长速度治疗时生长速度2.0cm/12岁可采用r-hGH与同化特发性矮小症（特发性矮小症（ISSISS）指一种目前暂时未被认知的原因所引起的指一种目前暂时未被认知的原因所引起的 生长紊乱而导致的身材矮小，其生长速度生长紊乱而导致的身材矮小，其生长速度 显示不太可能达到正常成人身高（显示不太可能达到正常成人身高（2SDS2SDS以上）以上）排除其他病因：慢性系统性疾病、骨骼排除其他病因：慢性系统性疾病、骨骼 疾病、内分泌疾病、染色体等已知病因。疾病、内分泌疾病、染色体等已知病因。特发性矮小症（ISS）指一种目前暂时未被认知的原因所引ISS的诊断标准出生出生H H、W W正常，身材比例正常正常，身材比例正常无慢性器质性疾病无慢性器质性疾病无心理和严重情感障碍，摄食正常无心理和严重情感障碍，摄食正常身高身高2.25SDS2.25SDSGVGV接近正常或稍慢接近正常或稍慢两项两项GHGH激发试验：激发试验：GHGH峰值峰值10ng/ml10ng/ml染色体正常染色体正常骨龄正常骨龄正常ISS的诊断标准出生H、W正常，身材比例正常特发性矮小症（特发性矮小症（ISSISS）rhGHrhGH剂量：剂量：0.150.150.2u/kg/d0.2u/kg/d每晚或隔日睡前皮下注射每晚或隔日睡前皮下注射疗程：至少疗程：至少6 6个月，最好能达到个月，最好能达到2 2年年停止治疗指征停止治疗指征:生长速度生长速度1.5cm/yr1.5cm/yr特发性矮小症（ISS）rhGH剂量：0.150.2u/kg宫内发育迟缓（宫内发育迟缓（IUGRIUGR）o宫内发育迟缓（宫内发育迟缓（IUGRIUGR）是指出生体重在同胎龄平均）是指出生体重在同胎龄平均体重第体重第1010百分位以下（包括足月小样儿：足月体重百分位以下（包括足月小样儿：足月体重小于小于2500g2500g）o我国足月我国足月SGASGA发生率为发生率为2.62.65.45.4，高原地区，高原地区SGASGA发生率发生率12.512.5o约约85859090SGASGA婴儿出生婴儿出生2 2个月即出现追赶性生长，个月即出现追赶性生长，6 6个月时达最大增长，多数在生后个月时达最大增长，多数在生后2 2年中可以达到正年中可以达到正常常o约有约有10101515的的IUGRIUGR儿童缺乏追赶性生长，在儿童缺乏追赶性生长，在4 4岁时身高仍低于第岁时身高仍低于第3 3百分位百分位宫内发育迟缓（IUGR）宫内发育迟缓（IUGR）是指出生体重宫内发育迟缓（宫内发育迟缓（IUGRIUGR）的治疗）的治疗o睡前睡前30分钟，皮下注射，剂量分钟，皮下注射，剂量0.15Iu/kg/，或，或1.01.2Iu/kg/wo 2岁后开始岁后开始o 追赶上正常同龄儿后停用追赶上正常同龄儿后停用宫内发育迟缓（IUGR）的治疗睡前30分钟，皮下注射，剂量0性早熟（性早熟（Precocious Puberty）o诊断标准诊断标准1 女孩女孩8岁前，开始出现第二性征，岁前，开始出现第二性征，10岁前月经初潮岁前月经初潮 男孩男孩9岁前开始出现第二性征的发育岁前开始出现第二性征的发育2生长加速：生长速率生长加速：生长速率6cm/年年3性激素或促性腺激素水平进入青春期水平性激素或促性腺激素水平进入青春期水平 LHRH兴奋实验：剂量每次兴奋实验：剂量每次100ug/最大量最大量100ug/。刺激后。刺激后LH，FSH明显增高，明显增高，LH峰峰值与基础值之比值与基础值之比3，LH/FSH1。性早熟（Precocious Puberty）诊断标准性早熟诊断标准性早熟诊断标准4骨龄提前骨龄提前2岁以上岁以上 5盆腔盆腔B超：子宫增大，卵巢容积超：子宫增大，卵巢容积1ml，卵，卵泡泡0.4cm，数量，数量4个个 以上以上5项中至少项中至少3项符合标准项符合标准6 CT或或MRI检查：除外脑部占位性病变检查：除外脑部占位性病变 除外肾上腺皮质病变除外肾上腺皮质病变 7 血清，尿液激素检测：血清，尿液激素检测：T3，T4，TSH，17a-OHP，17KS等等性早熟诊断标准骨龄提前2岁以上 性早熟治疗性早熟治疗治疗目的治疗目的：1.改善患儿成年期的最终身高改善患儿成年期的最终身高 2.抑制或减缓过早开始的性发育抑制或减缓过早开始的性发育 3.恢复患儿应有的心理恢复患儿应有的心理 4.预防初潮早现或暂时终止月经预防初潮早现或暂时终止月经 GH剂量：剂量：0.6u/kg.week （0.2iu/kg/d)性早熟治疗治疗目的：影响rhGH疗效的因素oo个体差异个体差异个体差异个体差异 oo治疗开始年龄治疗开始年龄治疗开始年龄治疗开始年龄 治疗开始越早效果越好治疗开始越早效果越好治疗开始越早效果越好治疗开始越早效果越好 ooGHGHGHGH剂量和疗程剂量和疗程剂量和疗程剂量和疗程 疗效具有剂量依赖性，大剂量疗效具有剂量依赖性，大剂量疗效具有剂量依赖性，大剂量疗效具有剂量依赖性，大剂量GHGHGHGH更能促进身高的增加更能促进身高的增加更能促进身高的增加更能促进身高的增加oo遗传靶身高遗传靶身高遗传靶身高遗传靶身高oo性发育开始时身高性发育开始时身高性发育开始时身高性发育开始时身高SDSSDSSDSSDS oo第第第第1 1 1 1年身高增长率年身高增长率年身高增长率年身高增长率 影响rhGH疗效的因素个体差异 治疗后随访oo每每3 3个月随访一次个月随访一次 身高、体重；计算身高身高、体重；计算身高SDSSDS、身高增长率、身高增长率SDSSDS 调整剂量调整剂量 注射技巧、依从性注射技巧、依从性 密切观察治疗者是否出现副反应密切观察治疗者是否出现副反应oo骨龄骨龄 除非是对一些发育已到晚期的患者，否则骨龄的检测并非必需除非是对一些发育已到晚期的患者，否则骨龄的检测并非必需 ooIGF-IIGF-I和和IGFBP-3IGFBP-3 每年测定一次，并保持在同年龄同性别儿童正常水平每年测定一次，并保持在同年龄同性别儿童正常水平 oo甲状腺功能和空腹血糖甲状腺功能和空腹血糖 治疗开始后第治疗开始后第3 3、6 6、1212个月时检测，此后每年检查一次个月时检测，此后每年检查一次治疗后随访每3个月随访一次 GHGH治疗的不良反应及治疗的不良反应及禁忌症禁忌症GH治疗的不良反应及禁忌症1 1、对垂体、对垂体-甲状腺轴功能影响甲状腺轴功能影响o约约30%30%左右有亚临床甲减表现左右有亚临床甲减表现 血清血清T T4 4水平降低水平降低 不伴不伴T T3 3和和TSHTSH浓度改变浓度改变 无甲状腺功能低减的临床表现无甲状腺功能低减的临床表现o需及时补充甲状腺激素需及时补充甲状腺激素1、对垂体-甲状腺轴功能影响2 2、rhGHrhGH抗体抗体 国外资料：国外资料：rhGH rhGH抗体产生在抗体产生在5%-30%5%-30%，不影响患者，不影响患者 身高的增长身高的增长 国内观察资料：国内观察资料：治疗治疗3-63-6个月时约有个月时约有1/31/3左右患者产生左右患者产生 rhGH rhGH抗体，但未影响疗效抗体，但未影响疗效2、rhGH抗体3 3、特发性颅内高压、特发性颅内高压o椐美国国家生长协会资料：有椐美国国家生长协会资料：有2020例（例（1994.61994.6前）前）o可能是由于可能是由于rhGHrhGH迅速纠正了迅速纠正了GHDGHD而造成的脑而造成的脑脊液转移所致脊液转移所致o出现头痛应予注意，症状轻者可继续应用，出现头痛应予注意，症状轻者可继续应用，同时给予乙酰唑胺缓解，并监测视野和眼底同时给予乙酰唑胺缓解，并监测视野和眼底变化变化3、特发性颅内高压4 4、糖尿病的发生是否增高？、糖尿病的发生是否增高？非非GHDGHD患者采用患者采用GHGH治疗时有高胰岛素血症治疗时有高胰岛素血症 发生，尚无糖尿病发病率增加的证据发生，尚无糖尿病发病率增加的证据5 5、发生白血病的几率是否增加？、发生白血病的几率是否增加？美国国家生长协会资料：美国国家生长协会资料：每年诊断每年诊断5 5万例矮小，万例矮小，GH GH治疗治疗2.42.4万例万例 发生白血病发生白血病4646例，大约例，大约0.0020.0024、糖尿病的发生是否增高？6 6、其他副作用、其他副作用o注注射射局局部部出出现现红红斑斑或或红红钟钟，一一般般2-32-3天天消消退退，长则长则2 2周周o个别出现短期肝功能损害（停药后恢复）个别出现短期肝功能损害（停药后恢复）o水、钠潴留表现水、钠潴留表现o色素痣增多色素痣增多2 2倍，但未发现恶变现象倍，但未发现恶变现象o男性乳房发育，多为自限性男性乳房发育，多为自限性6、其他副作用7 7、禁忌症禁忌症o骨骺已闭合的矮小患者骨骺已闭合的矮小患者o进展或复发的颅内肿瘤患者进展或复发的颅内肿瘤患者o白血病、糖尿病等白血病、糖尿病等7、禁忌症Thanks！兰州大学第一医院高林Thanks！兰州