纯化水设备课件

GMP实务马丽虹许一平主编全国药学专业高职高专教材GMP实务马丽虹许一平主编全国药学专业高职高专教材编委会（按姓氏笔画排序）马丽虹（山东医药技师学院）王传杰（山东省泰安市中心医院）牛小花（重庆三峡医药高等专科学校）李伟（北京卫生职业学院）许一平（山东中医药高等专科学校吴海峰（山东医药技师学院）周剑锋（山东京卫制药有限责任公司）单松波（漳州卫生职业学院）蔡兴东（重庆三峡医药高等专科学校）第一主编编委编委编委第二主编编委副主编副主编副主编编委会（按姓氏笔画排序）马丽虹（山东医药技师学院）第一主编3 任务四任务四 设备管理设备管理项目三项目三 厂房、设施及设备管理厂房、设施及设备管理3项目三厂房、设施及设备管理4 第五章第五章 设设 备备（20102010版版版版GMPGMP条款）条款）条款）条款）第一节 原 则第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第七十三条 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。第二节 设计和安装第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。第七十六条 应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。第七十七条 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。第七十八条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。45 第三节第三节 维护和维修维护和维修第七十九条 设备的维护和维修不得影响产品质量。第八十条 应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。第八十一条 经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。第四节第四节 使用和清洁使用和清洁第八十二条 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十三条 生产设备应当在确认的参数范围内使用。第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第八十六条 用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第八十七条 生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。第八十八条 不合格设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前应当有醒目的状态标识。第八十九条 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。56第五节第五节 校校 准准第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十一条 应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第九十二条 应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第九十四条 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。第九十五条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。67第六节第六节 制药用水制药用水第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。78 一、设备使用管理一、设备使用管理（一）设备的选型与安装（一）设备的选型与安装1.设备设计与选型（1）设备设计及选型首先应符合生产工艺要求；便于生产操作和维修保养，并能防止差错和减少污染；设备内表面平整光滑无死角及砂眼、易清洗、消毒或灭菌；外表面光洁、易清洗。（2）凡与药物直接接触的设备部位应采用不与药物反应、不释放微粒、不吸附药物、消毒或灭菌后不变形、不变质的材料制作。（3）凡与药物直接接触的容器、工具、器具应表面整洁，易清洗消毒，不易产生脱落物，不得使用竹、木、藤等材料。（4）设备所用润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与药物直接接触、与内包装容器接触的压缩空气和洗瓶、分装、过滤用的压缩空气均应以除油、除水、过滤等净化处理。89（5）选用设备应考虑其性能能满足生产工艺的有关要求，另应从实用、先进、经济和方便维修保养、清洁等方面综合考虑。（6）用于制剂生产的配料罐、混合槽、灭菌设备及其他机械和用于原料精制、干燥、包装的设备，其容量尽可能与批量相适应，以尽量减少批次、换批号、清场、清洗设备等。（7）生产中涉及易燃、易爆、有毒、有害物质的设备、设施，应符合国家有关规定。（8）用于加工处理活生物体的生产设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。（9）灭菌柜宜采用双扉式，并具有对温度、压力、蒸汽自动监控、记录的装置，其容积应与生产规模相适应。（10）禁止使用含有石棉的过滤器材及易脱落纤维的过滤器材。过滤器材质不得吸附药液中的组分或向溶液释放异物而影响药品质量。（11）用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志。9（5）选用设备应考虑其性能能满足生产工艺的有关要求，另应从102设备安装与调试设备安装与调试（1）C级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。非无菌药品生产使用的传输设备穿越不同洁净室（区）时，应有防止污染措施。（2）与药液接触的管路及配件应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连接处，密封垫宜采用硅橡胶、聚四氟乙烯等材料，管路应方便清洗和消毒。这条是GMP设备管理关键一条，也就是GMP对材质的要求。一般与药品直接接触部分的材料应选择不锈钢材料。（3）设备、管道的保温层表面必须平整、光滑、不得有颗粒物质脱落，不得有石棉材料，宜选用泡沫塑料、珍珠岩制品等，外加不生锈金属外壳保护（4）传动机械的安装应加避震、消声装置。动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB。（5）当设备安装在跨越不同的洁净等级的房间或墙面时，除考虑固定外，还应采取密封的隔断装置，以保证达到不同等级的洁净要求。102设备安装与调试11（11）与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。例如一般水为绿色、真空为白色、排污为黑色等。（12）生产设备应有明显的状态标志。状态标志指容器和机器的状态，有运行、停止、维修、清洗等。11（11）与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向12 （二）设备的操作与使用管理（二）设备的操作与使用管理1.药品生产企业必须有专职或兼职的设备管理部门，并负责设备的基础管理工作、建立健全相应的的设备管理制度和组织实施。2所有设备、仪器、仪表、衡器必须登记造册。固定资产设备必须建立台帐、卡片。主要设备要逐台建立档案。档案内容包括：（1）设备名称、型号、规格、生产能力、生产厂家；（2）设备图纸、说明书、易损件备品清单等技术资料、装箱单、拆箱单；（3）安装位置、施工图；（4）检修、维护、保养的内容、周期和记录；（5）改进记录；（6）验证记录；（7）事故记录。1213 4制订设备定期检查、维修、保养（包括维修保养职责、检查内容、保养方法、计划记录等）与具体实施计划。定期检查是为及时发现设备将要发生的故障和隐患。维修、保养是根据检查的结果及时消除设备的故障、隐患，做到无跑冒滴漏，适时添加或更换转动部件的润滑剂，确保设备经常处于完好状态，延长设备使用寿命。5对设备、仪器的使用，应制订标准操作程序（SOP）及安全注意事项，操作人员须经培训、考核合格才可上岗操作，要做好设备运行记录、交换班记录。6进入洁净区维护保养设备的有关人员应穿着该洁净区规定的服装，使用已经消毒无菌的工具和设备。7制订设备清洗规程。明确洗涤方法和洗涤周期；明确关键设备的清洗验证方法。8制订计量管理制度。134制订设备定期检查、维修、保养（包括维修保养职责、14 二、设备清洁、维护与维修管理二、设备清洁、维护与维修管理（一）设备的清洁（一）设备的清洁1.设备必须清洁干净后才能进行消毒或灭菌。生产设备应该制定详细的清洁、消毒（或灭菌）操作规程。操作规程应至少包含以下内容：（1）具体而完整的清洁、消毒（或灭菌）方法，需要拆卸的设备应说明完整的拆卸方法及拆卸部件或模具的清洁、消毒（或灭菌）方法。（2）清洁用具目录，使用方法。（3）用于药品生产用的设备，应当有使用记录，记录内容包括所生产的产品品名、批号、使用时间、使用人、使用状况、清洁性质、清洁方法、清洁消毒（或清洁灭菌）时间、清洁人、复核人等。（4）清洁剂、消毒剂。（5）清洁、消毒周期。（6）去除前一批次标志的方法。（7）保护已清洁的设备在使用前免受污染的方法。（8）设备的清洁有效期，以清洁验证数据为准。（9）使用前检查设备清洁状况的方法。（10）设备使用结束后的清洁。（11）已清洁的设备存放条件。（12）设备清洁后及时填写相应设备的清洁记录。14二、设备清洁、维护与维修管理15 二、设备清洁、维护与维修管理二、设备清洁、维护与维修管理2.一般区设备每批产品生产结束后2小时内应对设备进行清洗清洁。3按相应设备清洗操作规程对设备进行清洗，要求设备内外无药物残留、无油污。4非专用设备更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁，防止交叉污染。5同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。6.设备要挂有清洁状态标识。清洁状态标识分为“已清洁”、“待清洁”。（1）已清洁：绿底黑字硬纸牌。表示设备、容器、器具等经过清洁处理，达到洁净的状态。内容包括：清洁日期、清洁人、上批次品名、批号、有效期、QA签名等。具体参见图所示。（2）待清洁：红底黑字硬纸牌。表示设备、容器、器具等未经清洁处理的状态。内容包括：生产日期、操作人、生产品名、批号等。具体参见图所示7新安装的设备使用前要按照新设备清洁规程进行彻底的清洁。1516 1617新设备使用前的清洁方法：新设备使用前的清洁方法：（1）设备内表面及管道用抹布或毛刷蘸3%碳酸钠溶液去除油污后，再用抹布蘸饮用水(或纯化水)擦洗内表面或用饮用水(或纯化水)冲洗内表面至干净。（2）设备外表面用抹布蘸0.1%氢氧化钠溶液将擦洗至无油污残留，再用抹布蘸饮用水(或纯化水)擦洗至无清洗剂残留。（3）新设备清洗干净后，在使用前应根据使用要求对其进行消毒或灭菌。（4）设备清洁后要在有效期内使用，使用时若超过有效期，需对其进行重新清洗、消毒或灭菌。（5）新设备使用前的清洁要做好记录。17新设备使用前的清洁方法：18（二）设备的维护（二）设备的维护 设备使用维护应做到：设备使用维护应做到：“三好三好”、“四会四会”、“四项要求四项要求”、“润滑五定润滑五定”，严格遵守五项纪，严格遵守五项纪律，使设备处于完好状态。律，使设备处于完好状态。1.三好：管好、用好、修好三好：管好、用好、修好（1）管好设备）管好设备:操作者应负责保管好自己使用的设备，未经批准，不准其他人操作使用。附件、零操作者应负责保管好自己使用的设备，未经批准，不准其他人操作使用。附件、零部件、工具及技术资料保持清洁，不得遗失。部件、工具及技术资料保持清洁，不得遗失。（2）用好设备：严格遵守设备操作规程，正确使用、合理润滑，做好交接班记录和认真填写规定）用好设备：严格遵守设备操作规程，正确使用、合理润滑，做好交接班记录和认真填写规定的记录。的记录。（3）修好设备：严格执行维护规程，弄懂设备性能及操作原理，及时排除故障，配合检修工人检）修好设备：严格执行维护规程，弄懂设备性能及操作原理，及时排除故障，配合检修工人检修设备并参加试车验收工作。修设备并参加试车验收工作。2四会：会使用、会保养、会检查、会排除故障四会：会使用、会保养、会检查、会排除故障（1）会使用：熟悉设备的性能、结构、工作原理，学习和掌握操作规程，操作技术熟练准确）会使用：熟悉设备的性能、结构、工作原理，学习和掌握操作规程，操作技术熟练准确（2）会保养：学习和执行维护、润滑的要求，按规定进行清扫、擦洗，保持设备及周围环境的清）会保养：学习和执行维护、润滑的要求，按规定进行清扫、擦洗，保持设备及周围环境的清洁。洁。（3）会检查：熟悉设备结构、性能、了解工艺标准和检查项目，根据点检的要求，对设备各部位）会检查：熟悉设备结构、性能、了解工艺标准和检查项目，根据点检的要求，对设备各部位技术状况进行检查和判断；能鉴别出设备的异常现象及发生部位，找出原因；能按设备的完好技术状况进行检查和判断；能鉴别出设备的异常现象及发生部位，找出原因；能按设备的完好标准判断设备的技术状态。标准判断设备的技术状态。（4）会排除故障：设备出现故障，能及时采取措施防止故障扩大；能完成一般的调整和简单的故）会排除故障：设备出现故障，能及时采取措施防止故障扩大；能完成一般的调整和简单的故障排除。障排除。18（二）设备的维护19 3四项要求：整齐、清洁、润滑、安全四项要求：整齐、清洁、润滑、安全（1）整齐：工具、工件、附件放置整齐、合理；装置、线路、管道齐全完整，零部件）整齐：工具、工件、附件放置整齐、合理；装置、线路、管道齐全完整，零部件无缺损无缺损（2）清洁：设备内外清洁、无灰尘、无污物、无锈蚀；各滑动面、丝杠、齿轮等处无）清洁：设备内外清洁、无灰尘、无污物、无锈蚀；各滑动面、丝杠、齿轮等处无油垢；各部位不漏水、不漏油。油垢；各部位不漏水、不漏油。（3）润滑：按时加油、换油，油质符合要求；油壶、油枪、油杯齐全；油标醒目，油）润滑：按时加油、换油，油质符合要求；油壶、油枪、油杯齐全；油标醒目，油路畅通路畅通（4）安全：实行定机和交接班制度；熟悉设备的结构和性能；精心维护、合理使用；）安全：实行定机和交接班制度；熟悉设备的结构和性能；精心维护、合理使用；各种安全防护装置齐全可靠，控制系统正常，接地良好无事故隐患。各种安全防护装置齐全可靠，控制系统正常，接地良好无事故隐患。4设备使用中的维护与保养实行三级保养制设备使用中的维护与保养实行三级保养制一级保养：即日常保养，每天由操作者进行。主要内容是班前加油、调整，班中检查，一级保养：即日常保养，每天由操作者进行。主要内容是班前加油、调整，班中检查，班后擦拭清洁。目的是保持设备清洁、整齐、润滑良好、安全可靠的正常工作班后擦拭清洁。目的是保持设备清洁、整齐、润滑良好、安全可靠的正常工作二级保养：以操作工为主维修工配合。主要内容是对设备进行局部拆卸、检查、清洗；二级保养：以操作工为主维修工配合。主要内容是对设备进行局部拆卸、检查、清洗；疏通油路、更换不合格的密封垫；调整配合间隙；紧固各部位。电器部分由维修电疏通油路、更换不合格的密封垫；调整配合间隙；紧固各部位。电器部分由维修电工负责。目的是保持设备润滑良好，减少设备磨损，排除设备事故隐患，达到脱黄工负责。目的是保持设备润滑良好，减少设备磨损，排除设备事故隐患，达到脱黄袍、清内脏、漆见本色铁见光、油路通、操作灵活、运转正常，使设备保持完好状袍、清内脏、漆见本色铁见光、油路通、操作灵活、运转正常，使设备保持完好状态。态。三级保养：以维修工为主、操作者参加。主要内容是擦洗设备，调整精度，拆检、更新三级保养：以维修工为主、操作者参加。主要内容是擦洗设备，调整精度，拆检、更新和修复少量易损件；进行调整、紧固；刮研较轻微磨损的部件。和修复少量易损件；进行调整、紧固；刮研较轻微磨损的部件。193四项要求：整齐、清洁、润滑、安全20（三）设备的维修（三）设备的维修维修人员进入洁净区域从事的活动需严格执行以下操作规程：（1）维修人员进出不同洁净区域的更衣，应严格遵守人员进出洁净区标准操作程序。（2）维修人员进出不同洁净区的维修工具、维修材料，应严格遵守物料进出洁净区标准操作程序。（3）维修人员进入洁净区域的活动，应认真遵守洁净区域员工行为规范，严格执行车间安全管理规程。（4）维修人员进入洁净区域的活动，应严格执行设备/系统运行及维修环境卫生管理规程,及时进行清场、清洁。（5）维修人员进入洁净区域的活动，应严格服从车间管理人员的管理，听从生产岗位操作人员的指导，除了维修工作本身，不得随意活动。20（三）设备的维修21维修方式方法:（1）所有的维护、维修活动，必须采用合适的方式、方法，尽可能减小对产品质量的影响和对洁净环境的污染。（2）对于设备的年度、月度计划性维护，必须根据生产情况作出时间调整，尽可能将预维护时间安排在非生产时段。（3）各种管道、照明设施、风口和其它公用设施，应尽量在洁净区外部对其进行维护。（4）外露于洁净区域的与产品直接接触、或与包装材料直接接触的各运转部件的调整、维护、维修，动作要轻柔，工具不得接触产品或包装材料。21维修方式方法:22 三、计量管理三、计量管理对所有计量器具要进行严格管理，以保证用于生产、检验的所使用的计量器具保持适用性和计量器具符合测量要求。制药企业的计量包括各种工具和仪器仪表，这些都要由有检验资质的部门进行检定后方可使用。22三、计23 四、制水设备管理四、制水设备管理制药生产中根据工艺质量要求会使用各种不同的水，例如溶解药品、洗涤包装容器等，这些水统称为制药工艺用水。制药工艺用水主要包括饮用水、纯化水和注射用水。1.饮用水 供人类日常饮用和日常生活用水，包括自来水和天然水，是制备纯化水的原料水。饮用水不能直接作为制剂的制备或试验用水。2.纯化水 为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的不含任何附加剂的制药用水，可作为配制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。3.注射用水 指符合中国药典注射用水项下规定的水。注射用水为蒸馏水或去离子经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。蒸馏水为通过蒸馏法制得符合中国药典2005版纯化水项下规定的水；去离子水为经离子交换法制得的25时电阻大于0.5Mcm的水。23四、制水设24(一一)纯化水化水设备纯化水的制备方法主要有蒸馏法、离子交换法、电渗析法、反渗透法等。主要会用到以下几种设备。1预处理设备制备纯化水的水源应为饮用水。水有时受到污染，含有悬浮物、重金属、有机物、余氯等，在制备纯化水前，原水根据情况需经预处理，如加絮凝剂、过滤、吸附等，以保证纯化水设备的正常运行。2离子交换柱去离子法制水原理是利用离子交换树脂将水中溶解的盐类、矿物质及溶解性气体等杂质去除。基本过程原理是，阳离子交换树脂会以氢离子交换碰到的各种阳离子(例如Na+)。同样的，阴离子交换树脂会以氢氧根离子交换碰到的各种阴离子(如Cl-)。从阳离子交换树脂释出的氢离子与从阴离子交换树脂释出的氢氧根离子相结合后生成纯水。3电渗析器电渗析法是利用电场的作用，强行将离子向电极处吸引，致使电极中间部位的离子浓度大为下降，从而制得纯水的。一般情况下水中离子都可以自由通过交换膜，除非人工合成的大分子离子。4反渗透装置24(一)纯化水设备1预处理设备25（二）注射用水设备注射用水，在我国通常是指符合中国药典注射用水项下规定的水。常用的生产工艺流程：纯化水 蒸馏水机 注射用水。蒸馏水机一般可分为压气式蒸馏水机和多效蒸馏水机二大类，其中多效蒸馏水机又可分为列管式、盘管式、和板式3种型式。板式尚未广泛使用。25（二）注射用水设备26（三）制药用水设备管理（三）制药用水设备管理1.水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准，各工序均要制定标准严格的岗位工艺操作规程，并要对制水操作人员进行严格的岗前培训。2涉及制药用水的设备材料要经过严格的检验，纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。3纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。纯化水储存周期不宜大于24小时，注射用水储存周期不宜大于12小时。26（三）制药用水设备管理2727