肿瘤相关的免疫抑制细胞ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,肿瘤相关的免疫抑制细胞,肿瘤相关的免疫抑制细胞,1,优选肿瘤相关的免疫抑制细胞,优选肿瘤相关的免疫抑制细胞,2,主要内容,一、肿瘤免疫的概述,二、未成熟的树突状细胞（,iDC,）,三、肿瘤相关的巨噬细胞 （,TAM,）,四、髓样前体抑制细胞（,MDSC,）,五、调节性,T,细胞（,Treg,）,主要内容一、肿瘤免疫的概述,3,1.,癌基因,/,抑癌基因学说,2.,细胞周期,/,细胞凋亡学说,3.,端粒和端粒酶学说,4.,肿瘤干细胞学说,5.,肿瘤相关的免疫学理论,肿瘤发生相关机制,1. 癌基因/抑癌基因学说 肿瘤发生相关机制,4,机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。,肿瘤免疫监视学说（,Burnet in 1967,）,机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，,5,肿瘤发生的阶段（从监视逃逸）,(1),肿瘤清除阶段,天然,/,适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。,(2),肿瘤平衡阶段,在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即,“,适者生存,”,。,(3),肿瘤逃逸阶段,逃逸的肿瘤细胞无控制生长。,肿瘤发生的阶段（从监视逃逸）(1)肿瘤清除阶段,6,肿瘤本身具有不稳定性和异质性,逃逸；,肿瘤生存环境中的多种因素（如生长因子、营 养供给和免疫压力等）形成外界选择压力，使瘤细胞发生突变，获得某种有利其生存的基因而得以存活 。,肿瘤微环境有利于,TAM,、,MDSC,、,Treg,和,iDC,等免疫抑制性细胞产生,逃逸,。,（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有可能引起肿瘤逃逸）,自然选择,肿瘤逃逸,肿瘤本身具有不稳定性和异质性 逃逸； （以增强机体,7,如果TA（tumor antigen）被iDC 摄入 诱导免疫耐受,（classical activated macrophages，or M1）,四、髓样前体抑制细胞（MDSC）,1999年被命名为浆细胞样DC。,多种细胞因子、激素、神经肽的受体等,粒细胞样的MDSC亚群,（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征,抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等）,MDSC Activition,优选肿瘤相关的免疫抑制细胞,Classically activated, M1 macrophages with an antitumour function,五、调节性T细胞（Treg）,巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。,* 循环DC外周血DC和隐蔽细胞,suppression at the site of a tumour,广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类,熟的重要因子；,激发机体肿瘤免疫的综合措施,（一）M表达丰富的表面分子,CD4+ CD25+FoxP3+Treg,Annual Reviews,Cancer Immunoediting,如果TA（tumor antigen）被iDC 摄入 诱,8,肿瘤相关的免疫抑制细胞ppt课件,9,Annual Reviews,Tumor Escape Mechamism,Annual ReviewsTumor Escape Mec,10,Plasmacytoid DC (pDC),四、髓样前体抑制细胞（MDSC）,在连接固有免疫和适应性中起重要作用。,在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。,（classical activated macrophages，or M1）,树突状细胞的分化、发育和迁移,成熟或活化的pDC的免疫激活功能,肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）,M2多与感染性疾病的慢性进展有关。,1)天然调节性T细胞（nTreg）,mouse: CD45RAhiB220+CD11clowCD11b MHCIIlow ，CD8和 TLR7, TLR9.,CTLA4、PD1等的封闭抗体促共刺激分子表达,有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：,产生ROS和ONOO（Peroxynitrite ，过氧化亚硝酸盐）,Classically activated, M1 macrophages with an antitumour function,Comparative features of pDC and mDCs,主要内容,一、肿瘤免疫的概述,二、未成熟的树突状细胞（,iDC,）,三、肿瘤相关的巨噬细胞 （,TAM,）,四、髓样前体抑制细胞（,MDSC,）,五、调节性,T,细胞（,Treg,）,Plasmacytoid DC (pDC)主要内容一、肿瘤免,11,树突状细胞,的来源,和分类,GM-CSF,TNF-,a,IL-4,pDC,mDC,mDC,树突状细胞的来源和分类GM-CSFpDC mDC mDC,12,DC,的分类及命名,根据DC来源分类,* 髓样DC（myeloid DC,mDC）,* 浆细胞样DC(plasmacytoid DC, pDC),根据DC成熟状态分类成熟DC和未成熟DC（iDC）,根据DC功能状态分类,* 耐受性DC表达IDO的DC、高表达ILT4的DC；,* 调节性DC 可诱导高表达IL10的Tr1细胞,（二者均为浆细胞样iDC）,根据DC分布部位分类,* 淋巴组织中DC括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC,* 非淋巴组织中DC朗格汉斯细胞和间质DC,* 循环DC外周血DC和隐蔽细胞,DC的分类及命名根据DC来源分类,13,Menu,F,B,树突状细胞的分化、发育和迁移,MenuFB树突状细胞的分化、发育和迁移,14,Dendritic Cell Maturation,MHC II,B7-1/B7-2,Dendritic Cell Maturation MHC,15,组织中未成熟,DC,-,强吞噬和吞饮作用,-,处理抗原能力强,-,低水平的,MHC,-,缺乏共刺激分子,-,递呈抗原能力弱,淋巴组织中成熟,DC,-,不再有吞噬能力,-,表达共刺激分子,(B7-1/B7-2),-,高表达,MHC,和黏附分子,-,抗原递呈能力强,组织中未成熟DC,16,pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用,单核细胞样的MDSC亚群,* 循环DC外周血DC和隐蔽细胞,Comparative features of pDC and mDCs,粒细胞样的MDSC亚群,Schematics of possible signaling pathways involved in MDSC activation,如阻断VEGF、MMP等炎症因子、Stat3抑制剂等,癌基因/抑癌基因学说,成熟或活化的pDC的免疫激活功能,粒细胞样的MDSC亚群,天然/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。,M2型高表达DECIN1、CD206、SRA，低表达CD16/32,有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：,病毒活化的pDC可调节NK细胞对病毒的杀伤活性, TLR9 MyD88信号转导通路,Immunosuppressive macrophages: M2,在连接固有免疫和适应性中起重要作用。,巨噬细胞的极化与Q热病原体,mDC成熟启动抗肿瘤免疫,DC,的生物学功能,* 强的吞饮作用,* 受体介导的内吞,(FcR/CR/,甘露糖受体）,* 吞噬作用,* 表面捕获,(FDC),( FcR,和,C3bR),抗原提呈,免疫调节,* 激活初始,T,细胞，启动免疫应答；,*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发育；,* 分泌趋化性细胞因子，趋化,T/B,细胞；,* 利用未成熟,DC,诱 导免疫耐受。,pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用,17,DC,DC,DCDC,18,肿瘤相关的免疫抑制细胞ppt课件,19,T,细胞活化增殖,T细胞活化增殖,20,影响,DC,分化成熟的因素,微生物产物、炎性细胞因子是诱导,DC,成,熟的重要因子；,2.,刺激,DC,的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗 原（,TA,）等抑制,DC,的成熟。,3. DC,所处未环境中的抑制性免疫细胞和细胞因子等。,影响DC分化成熟的因素微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成,21,肿瘤微环境诱导,iDC,免疫抑制,肿瘤微环境诱导iDC免疫抑制,22,Tumor-induced DCs dysfunction generates,ineffective immune responses,Tumor-induced D,23,Plasmacytoid DC (pDC),7000,3000,3000,Plasmacytoid DC (pDC) 7000,24,（三） 肿瘤Treg抑制作用的机制,mouse: CD45RAhiB220+CD11clowCD11b MHCIIlow ，CD8和 TLR7, TLR9.,Arg1和iNOS的抑制剂 如COX2抑制剂,总结肿瘤微环境中免疫抑制因素,M2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱,单核细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6GLy6Chi,M2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱,促进M就向促进肿瘤生长的M2转化；,* 循环DC外周血DC和隐蔽细胞,四、髓样前体抑制细胞（MDSC）,Comparative features of pDC and mDCs,三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM）,如阻断VEGF、MMP等炎症因子、Stat3抑制剂等,根据其与Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分两亚群,The mechanisms of MDSC-mediated immunes,（一）M表达丰富的表面分子,（四） 针对肿瘤Treg的免疫治疗策略,三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM）,1）TGF、IL10 、VEGF、 CCL2、 IL1、TNF等,但到感染的后期（8小时），这些巨噬细胞终止了相应的功能，开始表达M2表型标志，如Arg-1等。,启动抗肿瘤免疫,pDC,的发展史,1958,年,最初发现时被称为浆细胞样,T,细胞；,直到,1997,年由华人科学家刘永均发现这类细胞经,IL-3,和,CD40L,活化后获得,DC,形态；,1999,年被命名为浆细胞样,DC,。一旦活化，主要通过快速释放大量,型干扰素来参与抗病毒感染，故又称为干扰素产生细胞（,IPC,）。在连接固有免疫和适应性中起重要作用。,（三） 肿瘤Treg抑制作用的机制 pDC,25,pDC,的表型特征,mouse: CD45RAhiB220+CD11clowCD11b MHCIIlow ，CD8和 TLR7, TLR9.,human: CD4+ CD45RA+IL3R(CD123)+ CD11c, TLR7, TLR9.,pDC特异性表面标记有BDCA2(于成熟时消失), BDCA4可用于pDC的分离。,pDC的表型特征mouse: CD45RAhiB220+CD,26,Comparative features of pDC and mDCs,Comparative features of pDC a,27,pDC,对,T,细胞免疫功能的诱导与调控作用,未成熟,pDC,诱导特异性,CD4+T,细胞的失能,CD40L,刺激成熟的,pDC,诱导,CD8,+,Treg,细胞的产生,IL-3,或,/,和,CD40L,联合刺激的,pDC,能诱导,T,细胞向,Th2,分化,肿瘤组织及其引流淋巴结中的,pDC,可抑制,T,细胞,pDC,诱导成熟,B,细胞分化为浆细胞,病毒活化的,pDC,可调节,NK,细胞对病毒的杀伤活性,pDC,可诱导单核细胞向树突状细胞分化,pDC,的功能,pDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用pDC 的功能,28,成熟或活化的,pDC,的免疫激活功能,1,2,3,4,5,成熟或活化的pDC的免疫激活功能12345,29,未成熟的,pDC,诱导免疫耐受,1,2,3,4,未成熟的pDC诱导免疫耐受1234,30,pDC,在肿瘤免疫中的潜在作用,如果TA（tumor antigen）被iDC 摄入 诱导免疫耐受,如果TA被pDC摄入通过TLR9内吞抗原,MyD88信号转导途径,产生IL12、I型IFN,mDC成熟启动抗肿瘤免疫,尽管肿瘤局部的pDC具有免疫抑制作用，,但是，结合早期的全身的化疗，,大量肿瘤细胞凋亡, TLR9 MyD88信号转导通路,启动抗肿瘤免疫,pDC在肿瘤免疫中的潜在作用 如果TA（tumor anti,31,pDC,在肿瘤免疫中的潜在作用,pDC在肿瘤免疫中的潜在作用,32,主要内容,一、肿瘤免疫的概述,二、未成熟的树突状细胞（,iDC,）,三、肿瘤相关的巨噬细胞 （,TAM,）,四、髓样前体抑制细胞（,MDSC,）,五、调节性,T,细胞（,Treg,）,主要内容一、肿瘤免疫的概述,33,肿瘤相关的巨噬细胞,（,Tumor Associated Macrophage, TAM,）,巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。,肿瘤相关的巨噬细胞 巨噬细,34,（一）,M,表达丰富的表面分子,表面受体：,模式识别受体,(PRR): Toll,样受体、甘露糖受体、清道夫受体等,LPS/LBP,复合物受体即,CD14,免疫球蛋白的,Fc,受体（,FcR,、,FcR,、,FcR,）,补体受体（,CR1,、,CR3,）,多种细胞因子、激素、神经肽的受体等,表面抗原：,MHC,分子、黏附分子（,LFA-1,、,ICAM-1,）、共刺激分子（,B7,、,CD40,）等,特征标志分子,F4/80,和巨噬细胞集落刺激因子受体是小鼠,M,的表面标识,（一）M表达丰富的表面分子表面受体：,35,（二）,M,亚群,根据,M,活化方式、表面分子、分泌细胞因子及生物学功能不同将其分为两大类：,1.,经典活化的,M,（,classical activated macrophages,，,or M1,）,M1,由,IFN-,、,TNF-,，或,PAMPs (,如,LPS,、,dsRNA),以及一些内源性的危险信号（如,HSP),所诱导,。,2.,可选择活化的,M,(alternatively activated macrophages, AAMs or M2,）,其中,M2,又可细分为三群,M2a,（由,IL-4/IL-13,诱导）,M2b,（由免疫复合物 和,TLR,配体诱导）,M2c,（由,IL-10,、糖皮质激素诱导）,（二）M亚群 根据M活化方式、表面分子、分泌细胞因,36,巨噬细胞极化的一般概念,一般认为极化,M,是单核细胞活化后一系列功能状态两个极端。,M,分化受各种微环境信号的诱导与调节。,极化的,M,能够进一步影响局部免疫反应,与各种因子协同作用，调节病原体微生物感染结局、肿瘤免疫、参与免疫调节和组织修复过程。,巨噬细胞极化的一般概念一般认为极化M是单核细胞活化后一系列,37,（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征,（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征,38,反映,M1,与,M2,细胞表型和功能的指标及意义,表面分子,M2型高表达DECIN1、CD206、SRA，低表达CD16/32,M1型高表达CD16/32，低表达DECIN1、CD206、SRA,酶活性,M2型Arg1酶活性高， iNOS活性低，反映其杀瘤能力弱,M1型iNOS活性高， Arg1酶活性 低，反映其杀瘤能力强,吞噬指数,M2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱,M1型吞噬指数高，反映其吞噬功能强,反映M1与M2 细胞表型和功能的指标及意义表面分子,39,M1/M2,与免疫平衡,M1,主要抵抗胞内病原体、控制急性感染，然而，,M1,的过渡极化会引起多种病理损伤；,M2,多与感染性疾病的慢性进展有关。,巨噬细胞的极化与,Q,热病原体,（伯纳特立克次体 ）,M1/M2与免疫平衡巨噬细胞的极化与Q热病原体,40,M1/M2,与免疫平衡,Whipples disease,（,惠普尔病,）,is associated with an M2 macrophage profile,M1/M2与免疫平衡Whipples disease（惠,41,有研究表明，体内,M1,型巨噬细胞可以相当迅速地转变为,M2,型巨噬细胞,：,一群血液中巡逻的单核细胞，在李斯特菌感染的第,12,小时内，外渗入炎症组织并分化成巨噬细胞，释放促炎介质（,TNF-,、,IL-1,）；,但到感染的后期（,8,小时），这些巨噬细胞终止了相应的功能，开始表达,M2,表型标志，如,Arg-1,等。,(,四,),炎症过程中,M,的可塑性,有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅,42,Arg1和iNOS的抑制剂 如COX2抑制剂, TLR9 MyD88信号转导通路,Comparative features of pDC and mDCs,M2型高表达DECIN1、CD206、SRA，低表达CD16/32,Schematics of possible signaling pathway involved in MDSC expansion,mouse: CD45RAhiB220+CD11clowCD11b MHCIIlow ，CD8和 TLR7, TLR9.,补体受体（CR1、CR3）,Comparative features of pDC and mDCs,OX40拮抗剂等，阻断Treg的抑制作用，活化T细胞,树突状细胞的来源和分类,广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类,* 淋巴组织中DC括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC,五、调节性T细胞（Treg）,粒细胞样的MDSC亚群,二、未成熟的树突状细胞（iDC）,Before 2006,但是，结合早期的全身的化疗，,suppression at the site of a tumour,（二）肿瘤Treg的来源,MDSC 的免疫抑制功能,（五）肿瘤进程中巨噬细胞的可塑性,Arg1和iNOS的抑制剂 如COX2抑制剂,43,肿瘤组织中细胞因子参与,M,极化,肿瘤组织中细胞因子参与M极化,44,M1型高表达CD16/32，低表达DECIN1、CD206、SRA,树突状细胞的来源和分类,（一）T细胞亚群及Treg 概述,影响T细胞归巢到淋巴结或肿瘤组织 。,五、调节性T细胞（Treg）,三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM）,CD4+ CD25+FoxP3+Treg,四、髓样前体抑制细胞（MDSC）,（三） 肿瘤Treg抑制作用的机制,*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发育；,（二者均为浆细胞样iDC）,Comparative features of pDC and mDCs,有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：,M2多与感染性疾病的慢性进展有关。,pDC诱导成熟B细胞分化为浆细胞,肿瘤免疫监视学说（ Burnet in 1967 ）,M1型iNOS活性高， Arg1酶活性 低，反映其杀瘤能力强,Comparative features of pDC and mDCs,mDC成熟启动抗肿瘤免疫,广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类,TAM,就是肿瘤组织中的,M2,M1型高表达CD16/32，低表达DECIN1、CD206、,45,肿瘤微环境诱导,M1,细胞向,M2,细胞极化（分化）,肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）,46,广义的肿瘤相关巨噬细胞（,TAM,）分类,Classically activated, M1 macrophages with an antitumour function,Immunosuppressive macrophages: M2,Angiogenic Macrophages: Tie2expressing Mo/M,Invasive Macrophages : Which can help tumor cells invading the TEM,Metastatic Macrophages: Assisting the seeding of tumor cells at distant sites,广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类Classically,47,主要内容,一、肿瘤免疫的概述,二、未成熟的树突状细胞（,iDC,）,三、肿瘤相关的巨噬细胞 （,TAM,）,四、髓样前体抑制细胞（,MDSC,）,五、调节性,T,细胞（,Treg,）,主要内容一、肿瘤免疫的概述,48,Origin of Myeloidderived suppressor cells ( MDSC ),感染,外伤,肿瘤,Origin of Myeloidderived suppr,49,（一）,MDSC,的表型特征及亚群,MDSC,是一群异质性的细胞群体，它包括髓系细胞前体、未成熟的粒细胞、单核细胞和树突状细胞，由于其具有免疫抑制功能，所以，也曾被称为未成熟的免疫抑制细胞,.,小鼠的,MDSC,表型为,Gr-1,+,CD11b,+,根据其与,Gr-1,分子中不同表位,(,Ly6G,、,Ly6C),的,抗体结合特异性不同分两亚群,单核细胞样的,MDSC,亚群：,CD11b,+,Ly6G,Ly6C,hi,粒细胞样的,MDSC,亚群：,CD11b,+,Ly6G,+,Ly6C,low,人的,MDSC,表型为,Lin,-,HLA-DR,-,CD33,+,CD11b,+,或者,CD11b,+,CD14,-,CD33,+,（一）MDSC 的表型特征及亚群 MDSC 是一,50,MDSC,形态和细胞亚群,粒细胞样的,MDSC,单核细胞样,MDSC,MDSC形态和细胞亚群粒细胞样的MDSC单核细胞样MD,51,MDSC Expantion,MDSC Activition,MDSC ExpantionMDSC Activition,52,Schematics of possible signaling pathway involved in MDSC expansion,Schematics of possible signali,53,Schematics of possible signaling pathways involved in MDSC activation,Schematics of possible signali,54,MDSC,的免疫抑制功能,MDSC,既能抑制适应性免疫又能抑制固有免疫,抑制,CD4,+,T,细胞和,CD8,+,T,细胞增殖和归巢；,促进,M,就向促进肿瘤生长的,M2,转化；,阻断,NK,细胞分泌,IFN-,而抑制其胞毒活性。,MDSC 的免疫抑制功能MDSC既能抑制适应性免疫又能抑制固,55,MDSCs suppress acquired and innate antitumor immunity,MDSCs suppress acquired and,56,1. 产生iNOS和Argnase,消耗精氨酸，导致TCR CD3合成受阻；,精氨酸的短缺导致增殖的T细胞G0G1期阻滞 ；,通过NO直接抑制T细胞功能。,2. 产生ROS和ONOO（Peroxynitrite ，过氧化亚硝酸盐）,ONOO导致TCR、CD8硝基化，抑制CD8+T细胞增殖,ROS也可直接抑制T细胞增殖,MDSC,免疫抑制机制（,1,）,1. 产生iNOS和ArgnaseMDSC免疫抑制机制（1）,57,（四） 针对肿瘤Treg的免疫治疗策略,直到1997年由华人科学家刘永均发现这类细胞经 IL-3和CD40L活化后获得DC形态；,(alternatively activated macrophages, AAMs or M2）,四、髓样前体抑制细胞（MDSC）,三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM）,Before 2006,M2多与感染性疾病的慢性进展有关。,粒细胞样的MDSC亚群,human: CD4+ CD45RA+IL3R(CD123)+ CD11c, TLR7, TLR9.,pDC诱导成熟B细胞分化为浆细胞,- 表达共刺激分子(B7-1/B7-2),MDSC免疫抑制机制（2）,根据其与Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分两亚群,逃逸的肿瘤细胞无控制生长。,* 淋巴组织中DC括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC,Origin of Myeloidderived suppressor cells ( MDSC ),CD4+ CD25+FoxP3+Treg,三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM）,1999年被命名为浆细胞样DC。,有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞：,巨噬细胞的极化与Q热病原体,Suppressive mechanisms mediated by different subsets of MDSCs,ROS,Peroxynitrite,NO low,NO,ROS low,单核细胞样的,MDSC,亚群,粒细胞样的,MDSC,亚群,（四） 针对肿瘤Treg的免疫治疗策略Suppressive,58,The mechanisms of MDSCmediated immune suppression in peripheral lymphoid organs,ROS,Peroxynitrite,Arginase ,NO low,No Response,The mechanisms of MDSCmediate,59,The mechanisms of MDSC-mediated immunes,suppression at the site of a tumour,The mechanisms of MDSC-medi,60,MDSC,免疫抑制机制（,2,）,3.,诱导,Treg,产生；,4.,促进,M1,细胞向,M2,细胞转化；,5.,可分化为,TAM,和血管内皮细胞；,6.,隔绝胱氨酸，阻止,T,细胞获得半胱氨酸；,7.,影响,T,细胞归巢到淋巴结或肿瘤组织,。,MDSC免疫抑制机制（2）3. 诱导Treg产生；,61,MDSC prevent T cell activation by sequestering cystine,and,limiting the availability of cysteine,胱氨酸,MDSC prevent T cell activation,62,MDSC suppress antitumor immunity through a variety of di,verse,mechanisms,MDSC suppress antitumor immuni,63,针对,MDSC,的靶向性治疗策略,促进,MDSC,分化,如,ATRA,、,VitD3,诱导,MDSC,向,DC,和,M,分化,抑制,MDSC,扩增,如阻断,VEGF,、,MMP,等炎症因子、,Stat3,抑制剂等,抑制,MDSC,的功能,Arg1,和,iNOS,的抑制剂,如,COX2,抑制剂,清除,MDSC,如吉西他滨,（,gemcitabines,）,似乎能特异性清除,MDSC,针对MDSC的靶向性治疗策略促进MDSC分化,64,Therapeutic Strategies to Target MDSC,Therapeutic Strategies to Targ,65,Therapeutic Strategies to Target MDSC,Therapeutic Strategies to Targ,66,主要内容,一、肿瘤免疫的概述,二、未成熟的树突状细胞（,iDC,）,三、肿瘤相关的巨噬细胞 （,TAM,）,四、髓样前体抑制细胞（,MDSC,）,五、调节性,T,细胞（,Treg,）,主要内容一、肿瘤免疫的概述,67,CD4,+,CD25,+,调节性,T,细胞（,Treg,）,（一）,T,细胞亚群及,Treg,概述,（二）肿瘤,Treg,的来源,（三） 肿瘤,Treg,抑制作用的机制,（四） 针对肿瘤,Treg,的免疫治疗策略,CD4+CD25+ 调节性T细胞（Treg） （一）T细胞亚,68,Annual Reviews,1999年被命名为浆细胞样DC。,Th3 (口服低剂量抗原诱导产生, 分泌更多TGF),Annual Reviews,*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发育；,自然选择肿瘤逃逸,* 循环DC外周血DC和隐蔽细胞,抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等）,M2多与感染性疾病的慢性进展有关。,mouse: CD45RAhiB220+CD11clowCD11b MHCIIlow ，CD8和 TLR7, TLR9.,* 循环DC外周血DC和隐蔽细胞,M1型iNOS活性高， Arg1酶活性 低，反映其杀瘤能力强,Arginase ,1)天然调节性T细胞（nTreg）,在连接固有免疫和适应性中起重要作用。,mouse: CD45RAhiB220+CD11clowCD11b MHCIIlow ，CD8和 TLR7, TLR9.,Th3 (口服低剂量抗原诱导产生, 分泌更多TGF),M2型高表达DECIN1、CD206、SRA，低表达CD16/32,如吉西他滨（gemcitabines）似乎能特异性清除MDSC,（一）,T,细胞亚群及,Treg,概述,Annual Reviews（一）T细胞亚群及Treg 概述,69,（一）,调节性,T,细胞,(,Treg,）,包括CD4+Treg，CD8+Treg和CD4CD8Treg,CD4+ CD25+FoxP3+Treg,1)天然调节性T细胞（nTreg）,2)诱导性T细胞(iTreg),Tr1 (由IL10诱导产生，分泌更多IL10),Th3 (口服低剂量抗原诱导产生, 分泌更多TGF),（一）调节性T细胞(Treg） 包括CD4+Treg，CD8,70,（二）肿瘤局部,Treg,的产生机制,COX-2,、,CD70,、,Galectin-1,、,IDO,（二）肿瘤局部Treg的产生机制COX-2、CD70、Gal,71,（三）,Treg,抑制肿瘤免疫的机制,（三）Treg 抑制肿瘤免疫的机制,72,（四）针对肿瘤,Treg,的免疫治疗,Depleting,Before 2006,Managing,After 2006,（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗DepletingManag,73,非特异性,Treg,的清除,（,CD25 mAb,、,IL-2+,白喉毒素、,foxp3 mRNA,转染,DC,等）,特异性,Treg,的清除,提高效应,T,细胞抗,Treg,的抑制作用的能力,阻断,Treg,的趋化和聚集,抑制,Treg,的功能（针对,STAT3,、,IL-10,等）,控制,Treg,的分化,控制,Treg,的功能联合生物治疗,非特异性Treg的清除（CD25 mAb、IL-2+白喉毒素,74,激发机体肿瘤免疫的综合措施,激发机体肿瘤免疫的综合措施,75,激发机体肿瘤免疫的综合措施,1. SATA3抑制剂抑制MDSC、TAM 的产生；,2. 低剂量化疗,肿瘤细胞凋亡,活化DC、TA被DC交叉提呈给T细胞,清除Treg、 TAM 、MDSC等,3. CD40拮抗剂和TLR配体（CpG ODN）活化DC,4. CTLA4、PD1等的封闭抗体促共刺激分子表达,5. OX40拮抗剂等，阻断Treg的抑制作用，活化T细胞,激发机体肿瘤免疫的综合措施1. SATA3抑制剂抑制MDS,76,总结肿瘤微环境中免疫抑制因素,肿瘤相关的髓系抑制细胞 (TAMCs),TAM、MDSC、Tie 2+(TEM)、TANs,肿瘤相关的淋巴系抑制细胞 Treg,肿瘤相关的免疫抑制因子,1）TGF、IL10 、VEGF、 CCL2、 IL1、TNF等,2）CTLA4、 PDL1等,3）Arg 1/iNOS、 IDO、 COX2/PEG2,总结肿瘤微环境中免疫抑制因素肿瘤相关的髓系抑制细胞 (TA,77,肿瘤相关的免疫抑制细胞ppt课件,78,