细菌的感染与致病机理课件

第四章第四章 细菌的感染与致病机理细菌的感染与致病机理v感感染染(infection)：是是指指病病原原微微生生物物在在宿宿主主体内持续存在或增殖。体内持续存在或增殖。v发发病病(disease)：表表示示病病原原微微生生物物感感染染之之后后，对宿主造成明显的损害。对宿主造成明显的损害。v病病原原菌菌(pathogenic bacteria)：指指那那些些导导致致机机体体发发病病的的细细菌菌。是是一一群群高高度度特特化化了了的的微微生生物物，为为了了自自身身的的生生存存，已已适适应应而而且且必必须须在在宿宿主主体体内内持持续续存存在在或或增增殖殖，有有时时可可造造成成宿主发病。宿主发病。第四章 细菌的感染与致病机理感染(infection)：是1第一节第一节 细菌的致病性与毒力细菌的致病性与毒力l致病性致病性(病原性病原性)：病病原原菌菌在在特特定定寄寄主主体体内内定定居居、增增殖殖并并引引起起感感染染的能力。它是病原菌的能力。它是病原菌种种的特征。的特征。l要点：要点：l 病原菌的致病性是对特定的宿主而言的。病原菌的致病性是对特定的宿主而言的。l 不同的不同的病原体对宿主机体可引起不同的病理病原体对宿主机体可引起不同的病理过程。过程。第一节 细菌的致病性与毒力致病性(病原性)：2毒力毒力(virulent)l病原菌致病力的强弱程度称为病原菌致病力的强弱程度称为。l同同一一细细菌菌的的不不同同菌菌株株，其其毒毒力力不不一一样样，同同一种细菌也有强毒、弱毒及无毒株之分。一种细菌也有强毒、弱毒及无毒株之分。l毒力是毒力是菌株菌株的特征。的特征。毒力(virulent)病原菌致病力的强弱程度称为。3细菌致病性的确定细菌致病性的确定 柯赫法则要点：柯赫法则要点：第一，特殊的病原菌应在同一疾病中查见，在第一，特殊的病原菌应在同一疾病中查见，在健康者不存在；健康者不存在；第二，此病原菌能被分离培养而得到纯种；第二，此病原菌能被分离培养而得到纯种；第三，此纯培养物接种易感动物，能导致同样第三，此纯培养物接种易感动物，能导致同样病症；病症；第四，自实验感染的动物体内能重新获得该病第四，自实验感染的动物体内能重新获得该病原菌的纯培养。原菌的纯培养。细菌致病性的确定 柯赫法则要点：4基因水平的柯赫法则基因水平的柯赫法则要点：要点：1、应应在在致致病病菌菌株株中中检检出出某某些些基基因因或或其其产产物物，而而无毒力菌株中无。无毒力菌株中无。2、如如有有毒毒力力菌菌株株的的某某个个基基因因被被破破坏坏，则则菌菌株株的的毒毒力力应应减减弱弱或或消消除除。若若将将此此基基因因克克隆隆到到无无毒毒菌菌株内，后者成为有毒力菌株。株内，后者成为有毒力菌株。3、将将细细菌菌接接种种动动物物时时，这这个个基基因因应应在在感感染染的的过过程中表达。程中表达。4、在在接接种种动动物物检检测测到到这这个个基基因因产产物物的的抗抗体体，或或产生免疫保护。产生免疫保护。基因水平的柯赫法则要点：5细菌毒力的测定细菌毒力的测定l半数致死量半数致死量(median lethal dose,LD50)能使接种的实验动物在感染后一定时限内死能使接种的实验动物在感染后一定时限内死亡一半所需的亡一半所需的活微生物量活微生物量或或毒素量毒素量。l半数感染量半数感染量(median infectious dose,ID50)能能引引起起接接种种的的特特定定实实验验动动物物、鸡鸡胚胚或或细细胞胞在在一一定定时时限限内内半半数数发发生生感感染染发发病病所所需需的的微微生生物物量量。细菌毒力的测定半数致死量(median lethal dos6第二节第二节 细菌的毒力因子细菌的毒力因子l毒力因子毒力因子(virulent factor)：构成细：构成细菌毒力的物质称为菌毒力的物质称为。l主要有侵袭力和毒素。主要有侵袭力和毒素。第二节 细菌的毒力因子毒力因子(virulent fact7（一）侵袭力（一）侵袭力(invasiveness)l病病原原菌菌在在机机体体内内定定殖殖，突突破破机机体体的的防防御御屏屏障障，内内化化作作用用，繁繁殖殖和和扩扩散散，这种能力称为侵袭力。这种能力称为侵袭力。（一）侵袭力(invasiveness)病原菌在机体内定殖81 定殖定殖(colonization)细菌感染第一步就是在体内定殖细菌感染第一步就是在体内定殖(定居定居)。粘粘附附素素(adhesin)：凡凡具具有有粘粘附附作作用用的的细细菌结构成分，统称为菌结构成分，统称为。主主要要是是G-菌菌的的菌菌毛毛，其其次次是是非非菌菌毛毛粘粘附附素素，如如某某些些外外膜膜蛋蛋白白(OMP)以以及及G+菌菌的的脂脂磷磷壁壁酸等。酸等。1 定殖(colonization)细菌感染第一步就是在9粘附素受体粘附素受体(receptor)l细胞或组织表面与粘附素相互作用的成份称细胞或组织表面与粘附素相互作用的成份称为受体，多为为受体，多为细胞表面糖蛋白细胞表面糖蛋白，其中的糖残，其中的糖残基往往是粘附素直接结合部位，如大肠杆菌基往往是粘附素直接结合部位，如大肠杆菌F1结合结合D甘露糖、甘露糖、F5(K99)结合唾液酸和半乳结合唾液酸和半乳糖。糖。l部分受体为部分受体为蛋白质蛋白质，最有代表性的是细胞外，最有代表性的是细胞外基质基质(ECM)等。等。粘附素受体(receptor)细胞或组织表面与粘附素相互作用10l某些粘附素无宿主特异性及组织嗜性。某些粘附素无宿主特异性及组织嗜性。例如例如F1(1型菌毛型菌毛)能与细胞表面的能与细胞表面的D甘露甘露糖残基结合，糖残基结合，l大多数细菌的粘附素具有宿主特异性及大多数细菌的粘附素具有宿主特异性及组织嗜性组织嗜性，如大肠杆菌的，如大肠杆菌的F4(K88)和和F6(987P)菌毛分别粘附于猪的小肠前段菌毛分别粘附于猪的小肠前段和后段，而和后段，而F2及及F3仅粘附于人的小肠，仅粘附于人的小肠，P菌毛仅粘附于人的尿道上段。菌毛仅粘附于人的尿道上段。某些粘附素无宿主特异性及组织嗜性。例如F1(1型菌毛)能与细11E.coli with fimbriaeE.coli with fimbriae12AdhesionadhesinadhesinEPITHELIUMEPITHELIUMreceptorreceptorBACTERIUMBACTERIUMAdhesionadhesinEPITHELIUMrecep13S.pyogenes化脓链球菌化脓链球菌FibronectinFibronectin纤粘蛋白纤粘蛋白纤粘蛋白纤粘蛋白lipoteichoic acidlipoteichoic acidF-proteinF-proteinS.pyogenes化脓链球菌Fibronectinlip142.干扰或逃避宿主的防御机制干扰或逃避宿主的防御机制v抗吞噬作用抗吞噬作用v抗体液免疫机制抗体液免疫机制2.干扰或逃避宿主的防御机制抗吞噬作用15抗吞噬作用1.不与吞噬细胞接触而抑制吞噬细胞的作用，如链球菌溶血素等。2.抑制吞噬细胞的摄取，如荚膜、菌毛和链球菌的M蛋白。3.在吞噬细胞内生存。4.杀死或损伤吞噬细胞，细菌通过分泌外毒素或蛋白酶来破坏吞噬细胞的细胞膜，或诱导细胞凋亡，或直接杀死吞噬细胞。抗吞噬作用 16抗体液免疫机制细菌逃避体液免疫主要通过：l抗原伪装或抗原变异；l分泌蛋白酶降解免疫球蛋白；l通过LPS、OMP、荚膜及S层等的作用，逃避补体，抑制抗体产生。抗体液免疫机制 细菌逃避体液免疫主要通过：173、内化作用、内化作用(internalization)l指指某某些些细细菌菌粘粘附附于于细细胞胞表表面面之之后后，能能进进入入吞吞噬噬细胞或非吞噬细胞内部的过程。细胞或非吞噬细胞内部的过程。l内化作用对细菌的意义内化作用对细菌的意义:细菌通过内化作用进入深层组织，或进入血液细菌通过内化作用进入深层组织，或进入血液循环，借以从感染的原发病灶扩散至较远或全循环，借以从感染的原发病灶扩散至较远或全身的靶器官。宿主细胞为进入其内的细菌提供身的靶器官。宿主细胞为进入其内的细菌提供了一个增殖的小环境和庇护所，从而使细菌逃了一个增殖的小环境和庇护所，从而使细菌逃避宿主免疫机制的杀灭作用。避宿主免疫机制的杀灭作用。3、内化作用(internalization)指某些细菌粘附184、在体内增殖、在体内增殖l细菌如果在宿主体内增殖较快，在细菌如果在宿主体内增殖较快，在感染初期就能克服机体的防御机制，感染初期就能克服机体的防御机制，易在体内生存。反之，若增殖较慢，易在体内生存。反之，若增殖较慢，则易被机体清除。则易被机体清除。4、在体内增殖细菌如果在宿主体内增殖较快，在感染初期就能克服195、在体内扩散、在体内扩散l细菌分泌的胞外蛋白酶，最主要的作细菌分泌的胞外蛋白酶，最主要的作用是作用于组织基质或细胞膜，造成用是作用于组织基质或细胞膜，造成它们的损伤，增加其通透性，有利于它们的损伤，增加其通透性，有利于细菌在体内的扩散性。细菌在体内的扩散性。5、在体内扩散细菌分泌的胞外蛋白酶，最主要的作用是作用于组织20胞外蛋白酶的种类1.透明质酸酶（hyaluronidase）2.胶原酶(collagenase)3.神经氨酸酶(neuraminidase)4.磷脂酶(phospholipase)5.卵磷脂酶（lecithinase）6.激酶（kinase）7.凝固酶（coagulase）胞外蛋白酶的种类1.透明质酸酶（hyaluronidase）21二、毒素二、毒素(toxin)l外毒素l内毒素二、毒素(toxin)外毒素22外毒素外毒素(exotoxin)l某某些些病病原原菌菌在在生生长长繁繁殖殖过过程程中中所所产产生生的的对对宿宿主细胞有毒性的可溶性蛋白质。主细胞有毒性的可溶性蛋白质。l大大多多数数外外毒毒素素在在菌菌体体内内合合成成后后必必须须分分泌泌至至胞胞外。外。l少少数数外外毒毒素素存存在在于于菌菌体体细细胞胞的的胞胞周周间间隙隙，只只有当菌细胞裂解后才释放至胞外。有当菌细胞裂解后才释放至胞外。外毒素(exotoxin)某些病原菌在生长繁殖过程中所产生的23l特性：特性：外毒素通常具有菌种特异性；外毒素通常具有菌种特异性；外毒素的毒性作用极强；外毒素的毒性作用极强；外毒素的外毒素的毒性具有高度的特异性；毒性具有高度的特异性；外毒素具有外毒素具有良好的免疫原性；良好的免疫原性；多数外毒素不耐热；多数外毒素不耐热；外毒素都是蛋白质，具有酶的催化作外毒素都是蛋白质，具有酶的催化作用。用。特性：外毒素通常具有菌种特异性；外毒素的毒性作用极强；24l不同细菌产生种特异性的外毒素不同细菌产生种特异性的外毒素，如破伤，如破伤风梭菌产生破伤风毒素、炭疽杆菌产生炭风梭菌产生破伤风毒素、炭疽杆菌产生炭疽毒素、霍乱弧菌产生霍乱毒素等。疽毒素、霍乱弧菌产生霍乱毒素等。l不同细菌产生的外毒素，对机体的组织器不同细菌产生的外毒素，对机体的组织器官有一定的选择作用，引起特征性的病症。官有一定的选择作用，引起特征性的病症。如破伤风毒素作用于脊髓前角运动神经细如破伤风毒素作用于脊髓前角运动神经细胞，引起肌肉的强直性痉挛；但霍乱弧菌、胞，引起肌肉的强直性痉挛；但霍乱弧菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等许多细菌均大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等许多细菌均可产生作用类似的肠毒素。可产生作用类似的肠毒素。不同细菌产生种特异性的外毒素，如破伤风梭菌产生破伤风毒素、炭25l抗毒素抗毒素(antitoxin)：外毒素具有良：外毒素具有良好的抗原性，可刺激动物机体产生特好的抗原性，可刺激动物机体产生特异性抗体，使机体具有免疫保护作用。异性抗体，使机体具有免疫保护作用。l类毒素类毒素(toxoid)：外毒素可用：外毒素可用0.3-0.4%甲醛溶液处理，使其毒性减弱或甲醛溶液处理，使其毒性减弱或完全丧失，而保留其抗原性完全丧失，而保留其抗原性。抗毒素(antitoxin)：外毒素具有良好的抗原性，可刺激26外毒素的组成外毒素的组成l大多数由大多数由A、B亚单位组成：亚单位组成：l A亚单位为毒素的活性中心（活性亚亚单位为毒素的活性中心（活性亚单位）；单位）；B亚单位（结合单位），能使亚单位（结合单位），能使毒素分子特异性地结合在宿主易感组织毒素分子特异性地结合在宿主易感组织的细胞膜受体上，并协助的细胞膜受体上，并协助A亚单位穿过亚单位穿过细胞膜。细胞膜。外毒素的组成大多数由A、B亚单位组成：27A、B亚单位单独均无毒性，其毒素结亚单位单独均无毒性，其毒素结构的完整性是其致病的必备条件。构的完整性是其致病的必备条件。B亚单位可作为良好的亚单位疫苗。亚单位可作为良好的亚单位疫苗。B亚单位可单独与细胞膜受体结合，亚单位可单独与细胞膜受体结合，刺激机体产生相应的抗体，并阻断完刺激机体产生相应的抗体，并阻断完整毒素的结合。整毒素的结合。A、B亚单位单独均无毒性，其毒素结构的完整性是其致病的必备条28内毒素内毒素(endotoxin)l指指G-菌菌外外膜膜中中的的脂脂多多糖糖(LPS)成成分分，细细菌菌在在死死亡亡后后破破裂裂或或用用人人工工方方法法裂裂解解菌菌体体后后才释放。才释放。lG+菌菌细细胞胞壁壁中中的的脂脂磷磷壁壁酸酸(LTA)具具有有LPS的绝大多数活性，但无致热功能。的绝大多数活性，但无致热功能。内毒素(endotoxin)指G-菌外膜中的脂多糖(LPS)29特性外毒素内毒素化学本质蛋白质脂多糖来源由某些革兰氏阳性菌或阴性菌分泌由革兰氏阴性菌菌体裂解产生耐热性不耐热耐热毒性作用特异性。为细胞毒素、肠毒素或神经毒素，对特定的细胞或组织发挥特定作用无特异性，全身性。致发热、腹泻、呕吐毒性强弱强，往往致死弱，很少致死致热性对宿主不致热常致宿主发热免疫原性强，较弱，能否产生类毒素能不能 细菌外毒素和内毒素的特性比较细菌外毒素和内毒素的特性比较特 性外 毒 素内 毒 素化学本质蛋白质脂多糖来源由某些革30第三节第三节 细菌毒力的增强与减弱细菌毒力的增强与减弱v细菌毒力增强的方法细菌毒力增强的方法 在自然条件下，回归易感动物（本在自然条件下，回归易感动物（本动物或实验动物）是增强细菌毒力动物或实验动物）是增强细菌毒力的最佳方法。的最佳方法。第三节 细菌毒力的增强与减弱细菌毒力增强的方法31v细菌毒力减弱的方法细菌毒力减弱的方法在体外连续培养传代在高于最适生长温度下培养在含有特殊化学物质的培养基中培养在特殊气体条件下培养通过非易感动物通过基因工程的方法去除基因或用点突变的方法使毒力基因失活，可获得无毒力菌株或弱毒菌株。细菌毒力减弱的方法32补充内容补充内容l菌血症菌血症：病原菌由局部侵入血流，但未在血流中生：病原菌由局部侵入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过血循环到达体内适长繁殖，只是短暂的一过性通过血循环到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病，称宜部位后再进行繁殖而致病，称。l败血症败血症：病原菌进入血流后，并在血流和全身组织：病原菌进入血流后，并在血流和全身组织器官中大量生长繁殖，引起显著的全身症状。器官中大量生长繁殖，引起显著的全身症状。l毒血症毒血症：病原菌只在侵入的局部组织中生长繁殖且：病原菌只在侵入的局部组织中生长繁殖且不进入血流，但其有毒产物（外毒素）进入血流引不进入血流，但其有毒产物（外毒素）进入血流引起全身症状。起全身症状。l脓毒血症脓毒血症：化脓性病原菌进入血流，在血流中生长：化脓性病原菌进入血流，在血流中生长繁殖，引起多个组织器官形成化脓病灶，称繁殖，引起多个组织器官形成化脓病灶，称。补充内容33