脑卒中急性期药物治疗ppt课件

脑卒中急性期药物治疗李小刚李小刚北京大学第三医院神经科北京大学第三医院神经科1 1脑卒中急性期药物治疗李小刚1治疗脑卒中时有三种最尴尬的情况治疗脑卒中时有三种最尴尬的情况控制不住的控制不住的TIATIA无法控制的卒中进行加重无法控制的卒中进行加重 将脑梗死治疗成将脑梗死治疗成“脑出血脑出血”2 2治疗脑卒中时有三种最尴尬的情况控制不住的TIA无法控制的卒中循证医学证明的有效治疗方法循证医学证明的有效治疗方法3 3循证医学证明的有效治疗方法3提要提要1.概况概况2.溶栓治疗溶栓治疗3.各国指南各国指南4.其他药物治疗其他药物治疗5.总结总结4 4提要概况4提要提要1.概况概况2.溶栓治疗溶栓治疗3.各国指南各国指南4.其他药物治疗其他药物治疗5.总结总结5 5提要概况5 卒中卒中危害严重的全球性问题危害严重的全球性问题Lancet Neurol.2009;8(4):345-54.死亡率：6 6 卒中危害严重的全球性问题Lancet Neurol.我国是全球卒中的第一大国中国中国3 3个城市的卒中发病率个城市的卒中发病率我国每年新发脑卒中我国每年新发脑卒中200200万人万人 ，卒中死亡人数，卒中死亡人数165165万人万人World Health Organization.Atlas of Heart Disease and Stroke.Stroke,2006,37:63-68.3 3个国家每年卒中死亡人数个国家每年卒中死亡人数13576.1150020406080100120140160北京北京上海上海长沙长沙0165775120406080100120140160180中国中国印度印度俄罗斯俄罗斯7 7我国是全球卒中的第一大国中国3个城市的卒中发病率我国每年新发急性缺血性脑卒中的诊断标准1.1.1.1.急性起病；急性起病；急性起病；急性起病；2.2.2.2.局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；3.3.3.3.症状和体征持续症状和体征持续症状和体征持续症状和体征持续数小时数小时数小时数小时以上以上以上以上(溶栓可参照适应症选择患者溶栓可参照适应症选择患者溶栓可参照适应症选择患者溶栓可参照适应症选择患者)4.4.4.4.排除非血管性脑部病变；排除非血管性脑部病变；排除非血管性脑部病变；排除非血管性脑部病变；5.5.5.5.脑脑脑脑CTCTCTCT或或或或MRIMRIMRIMRI排除脑出血和其他病变，有责任缺血病灶排除脑出血和其他病变，有责任缺血病灶排除脑出血和其他病变，有责任缺血病灶排除脑出血和其他病变，有责任缺血病灶 1,2,3,41,2,3,41,2,3,41,2,3,4同时满足为同时满足为同时满足为同时满足为可能可能可能可能的缺血性卒中，的缺血性卒中，的缺血性卒中，的缺血性卒中，24242424小时以上可能性更大小时以上可能性更大小时以上可能性更大小时以上可能性更大1,2,3,4.51,2,3,4.51,2,3,4.51,2,3,4.5同时满足为同时满足为同时满足为同时满足为肯定肯定肯定肯定的缺血性卒中的缺血性卒中的缺血性卒中的缺血性卒中1 1 狭窄的溶栓治疗时间窗狭窄的溶栓治疗时间窗2 TIA2 TIA取消了时间的限制取消了时间的限制?8 8急性缺血性脑卒中的诊断标准1 狭窄的溶栓治疗时间窗8如何诊断急性缺血性脑卒中?主要是与主要是与主要是与主要是与TIATIATIATIA鉴别鉴别鉴别鉴别 以往观点：以往观点：以往观点：以往观点：24242424小时。但溶栓治疗的时间窗有限，急性缺血性卒中及时小时。但溶栓治疗的时间窗有限，急性缺血性卒中及时小时。但溶栓治疗的时间窗有限，急性缺血性卒中及时小时。但溶栓治疗的时间窗有限，急性缺血性卒中及时诊断尤为重要诊断尤为重要诊断尤为重要诊断尤为重要,有影像学责任病灶时不必等有影像学责任病灶时不必等有影像学责任病灶时不必等有影像学责任病灶时不必等 新的新的新的新的TIATIATIATIA定义取消了时间限定，而是基于组织学定义，如何区别脑梗死定义取消了时间限定，而是基于组织学定义，如何区别脑梗死定义取消了时间限定，而是基于组织学定义，如何区别脑梗死定义取消了时间限定，而是基于组织学定义，如何区别脑梗死还是还是还是还是TIATIATIATIA关键是看影像上是否存在组织学病变，如关键是看影像上是否存在组织学病变，如关键是看影像上是否存在组织学病变，如关键是看影像上是否存在组织学病变，如DWIDWIDWIDWI异常异常异常异常;(Stroke,2009;40:2276-2293)(Stroke,2009;40:2276-2293)(Stroke,2009;40:2276-2293)(Stroke,2009;40:2276-2293)没有影像学资料时还可用没有影像学资料时还可用没有影像学资料时还可用没有影像学资料时还可用24242424小时界定小时界定小时界定小时界定 目前对于缺血性卒中的诊断尚无统一标准，多是基于目前对于缺血性卒中的诊断尚无统一标准，多是基于目前对于缺血性卒中的诊断尚无统一标准，多是基于目前对于缺血性卒中的诊断尚无统一标准，多是基于临床表现临床表现临床表现临床表现，同时影像学证实，同时影像学证实，同时影像学证实，同时影像学证实责任病灶责任病灶责任病灶责任病灶 (Cochrane Database of Systematic Reviews 2008,Issue 4)(Cochrane Database of Systematic Reviews 2008,Issue 4)(Cochrane Database of Systematic Reviews 2008,Issue 4)(Cochrane Database of Systematic Reviews 2008,Issue 4)理想：有影像学证实理想：有影像学证实理想：有影像学证实理想：有影像学证实 现实：溶栓时间窗短暂，影像学检查耗时现实：溶栓时间窗短暂，影像学检查耗时现实：溶栓时间窗短暂，影像学检查耗时现实：溶栓时间窗短暂，影像学检查耗时 9 9如何诊断急性缺血性脑卒中?主要是与TIA鉴别9按照病理生理演变过程，临床上将缺按照病理生理演变过程，临床上将缺血性卒中分为血性卒中分为u超早期超早期，为发病的，为发病的小时小时内；内；u早期，为发病的早期，为发病的6 67272小时内；小时内；u急性后期，为发病的急性后期，为发病的7272小时小时1 1周内；周内；u恢复期，发病的一周后。恢复期，发病的一周后。1010按照病理生理演变过程，临床上将缺血性卒中分为10缺血缺血时间时间6 6小时小时半暗带半暗带(可挽救可挽救的组织的组织)坏死区坏死区超早期超早期1111缺血时间6小时半暗带(可挽救的组织)坏死区超早期11时间就是大脑时间就是大脑“The typical patient loses 1.9 million neurons each minute in which stroke is untreated”1212时间就是大脑“The typical patient losRF（危险因素）ASAS斑块破裂凝血系统血小板血栓或栓塞缺血性卒中炎症再灌注疗法(溶栓、支架术等)抗凝、抗血小板（抗血栓）抗缺血狭窄70%动脉支架/CEA 抗RF1313RF（危险因素）AS斑块破裂凝血系统血小板血栓或栓塞缺血性卒按不同时间分期来确定治疗方针按不同时间分期来确定治疗方针卒中分类卒中分类 定义定义 治疗方针治疗方针超早期超早期指发病6小时之内,此时半暗带还存在，为治疗的最关键时期溶栓、降纤、抗凝、抗血小板聚集剂、血液稀释疗法、脑保护剂等早期早期指发病后6-72小时，此时半暗带已消失此期溶栓治疗已无意义。降纤可试用，但时间不宜过长。抗凝也可试用，但效果不一定。抗血小板聚集剂可用。脑保护剂应在此时使用。急性期后急性期后期期指发病后72小时到1周，仍然处于急性期，但病期相对延长此期主要控制感染和其他并发症。治疗以抗血小板聚集剂为主。溶栓、降纤意义不大。抗凝可试用，但效果不肯定。脑保护剂应在此期用。恢复期恢复期指发病1周以后，此期病情稳定，肢体功能逐步恢复治疗以抗血小板聚集剂为主。脑保护剂也重要。应积极配合康复治疗。1414按不同时间分期来确定治疗方针卒中分类 提要提要1.概况概况2.溶栓治疗溶栓治疗3.各国指南各国指南4.其他药物治疗其他药物治疗5.总结总结1515提要概况15溶栓治疗溶栓治疗80年代以来已成为缺血性脑血管病的首选方法。分为静脉溶栓、动脉溶栓和动静脉溶栓静脉溶栓时间窗是发病后3-4.5小时内动脉溶栓时间窗是发病后6小时内1616溶栓治疗80年代以来已成为缺血性脑血管病的首选方法。分为静脉药物的选择药物的选择溶栓药：溶栓药：溶栓药：溶栓药：通过酶促反应裂解血栓中的纤维蛋白支架而使血通过酶促反应裂解血栓中的纤维蛋白支架而使血通过酶促反应裂解血栓中的纤维蛋白支架而使血通过酶促反应裂解血栓中的纤维蛋白支架而使血栓溶解的药物。栓溶解的药物。栓溶解的药物。栓溶解的药物。人体内有人体内有人体内有人体内有纤溶和凝血纤溶和凝血纤溶和凝血纤溶和凝血两大系统。纤溶系统主要由纤溶酶原、两大系统。纤溶系统主要由纤溶酶原、两大系统。纤溶系统主要由纤溶酶原、两大系统。纤溶系统主要由纤溶酶原、纤溶酶原激活物（纤溶酶原激活物（纤溶酶原激活物（纤溶酶原激活物（PAPAPAPA）、纤溶酶以及纤溶酶原激活物抑制）、纤溶酶以及纤溶酶原激活物抑制）、纤溶酶以及纤溶酶原激活物抑制）、纤溶酶以及纤溶酶原激活物抑制剂组成，是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统。剂组成，是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统。剂组成，是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统。剂组成，是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统。溶栓治疗溶栓治疗溶栓治疗溶栓治疗即通过人为输入大量纤溶酶原激活物，激活纤溶即通过人为输入大量纤溶酶原激活物，激活纤溶即通过人为输入大量纤溶酶原激活物，激活纤溶即通过人为输入大量纤溶酶原激活物，激活纤溶酶原，启动纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶酶原，启动纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶酶原，启动纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶酶原，启动纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶使血栓或栓塞内纤维蛋白降解为纤维蛋白降解产物，从而使血栓或栓塞内纤维蛋白降解为纤维蛋白降解产物，从而使血栓或栓塞内纤维蛋白降解为纤维蛋白降解产物，从而使血栓或栓塞内纤维蛋白降解为纤维蛋白降解产物，从而使血栓或栓塞溶解。使血栓或栓塞溶解。使血栓或栓塞溶解。使血栓或栓塞溶解。溶栓治疗的药物溶栓治疗的药物溶栓治疗的药物溶栓治疗的药物无定向性纤溶药，如链激酶、尿激酶、重组链激酶等无定向性纤溶药，如链激酶、尿激酶、重组链激酶等无定向性纤溶药，如链激酶、尿激酶、重组链激酶等无定向性纤溶药，如链激酶、尿激酶、重组链激酶等有有有有定定定定向向向向性性性性纤纤纤纤溶溶溶溶药药药药，如如如如组组组组织织织织型型型型纤纤纤纤溶溶溶溶酶酶酶酶原原原原激激激激活活活活剂剂剂剂（t-PAt-PAt-PAt-PA）和和和和重重重重组组组组t t t tPAPAPAPA等。等。等。等。1717药物的选择溶栓药：通过酶促反应裂解血栓中的纤维蛋白支架而使血链激酶链激酶 streptokinase SK streptokinase SK 第一代第一代尿激酶尿激酶 urokinase UK urokinase UK 第一代第一代沙芦普酶沙芦普酶 saruplase or scu-PA saruplase or scu-PA 第二代第二代阿尼普酶阿尼普酶 anistreplase or APSAC anistreplase or APSAC 第二代第二代阿替普酶阿替普酶 alteplase alteplase 第二代第二代西替普酶西替普酶 silteplase silteplase 第二代第二代那替普酶那替普酶 nalteplase nalteplase 第二代第二代雷特普酶雷特普酶 reteplase reteplase 第三代第三代1818链激酶 streptokinase SK 静脉溶栓静脉溶栓 链激酶链激酶:共三个报告。美国、欧洲（共三个报告。美国、欧洲（MAST-MAST-E E）、意大利（）、意大利（MAST-IMAST-I）起病）起病6 6小时之内随机、双小时之内随机、双盲、安慰剂对照临床试验失败，由于治疗组症状盲、安慰剂对照临床试验失败，由于治疗组症状性脑出血和死亡率增多，试验提前终止。性脑出血和死亡率增多，试验提前终止。1919静脉溶栓 链激酶:19尿激酶尿激酶Urokinase,UKUrokinase,UK1951年由Wiuiams发现由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸蛋白酶，由二条多肽链组成，对纤维蛋白原为非选择性，可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的精氨酸560-颉氨酸561的肽键断裂转变为纤溶酶，产生纤溶作用。2020尿激酶Urokinase,UK1951年由Wiuiams发现低分子量激活全身性纤溶的作用较激活低分子量激活全身性纤溶的作用较激活纤维蛋白上的纤溶酶原强，易引起出血纤维蛋白上的纤溶酶原强，易引起出血半衰期分钟半衰期分钟优点：对新鲜血栓溶解迅速优点：对新鲜血栓溶解迅速 对人体无抗原性对人体无抗原性注意：较大剂量可出现不同程度的出血注意：较大剂量可出现不同程度的出血2121低分子量激活全身性纤溶的作用较激活纤维蛋白上的纤溶酶原强，易组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂（tissue type plasminogen activator t-PAtissue type plasminogen activator t-PA）重组组织型纤溶酶原激活剂重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant t-PA:rt-PA(recombinant t-PA:rt-PA）2222组织型纤溶酶原激活剂（tissue type plasmit-PAt-PA第二代溶栓药物第二代溶栓药物人体纤溶系统生理性激活剂人体纤溶系统生理性激活剂无抗原性无抗原性具有纤维蛋白特异性的溶栓剂具有纤维蛋白特异性的溶栓剂对血压无影响对血压无影响再闭塞率低再闭塞率低颅内出血率低颅内出血率低2323t-PA第二代溶栓药物人体纤溶系统生理性激活剂23rt-PArt-PA溶栓机理溶栓机理选择性纤溶酶原激活物选择性纤溶酶原激活物r tPAr tPA对血栓表面的纤维蛋白具有较高的亲和力对血栓表面的纤维蛋白具有较高的亲和力和专一的定向作用，其分子有一个纤维蛋白结合和专一的定向作用，其分子有一个纤维蛋白结合点，当与纤维蛋白结合时其触媒活性可增加点，当与纤维蛋白结合时其触媒活性可增加1000100018001800倍，使纤溶酶原迅速转化为纤溶酶来溶解倍，使纤溶酶原迅速转化为纤溶酶来溶解血栓。血栓。rtPArtPA不易于循环中的纤溶酶原结合，当血栓表不易于循环中的纤溶酶原结合，当血栓表面的纤溶酶释放入血循环后，可被血中的抗纤溶面的纤溶酶释放入血循环后，可被血中的抗纤溶酶迅速灭活，一般不会引起全身性纤溶状态，所酶迅速灭活，一般不会引起全身性纤溶状态，所以出血副作用比较少。以出血副作用比较少。2424rt-PA溶栓机理选择性纤溶酶原激活物24药药 物物 特特 点点SKSK、UKUK：非选择性溶栓药物，非选择性溶栓药物，非选择性溶栓药物，非选择性溶栓药物，无纤溶特异性。无纤溶特异性。无纤溶特异性。无纤溶特异性。血栓及血浆内纤溶血栓及血浆内纤溶血栓及血浆内纤溶血栓及血浆内纤溶酶原全部激活。酶原全部激活。酶原全部激活。酶原全部激活。作用时间长。作用时间长。作用时间长。作用时间长。有引起全身器官出有引起全身器官出有引起全身器官出有引起全身器官出血的潜在危险血的潜在危险血的潜在危险血的潜在危险t-PAt-PA：具有纤溶特异性。具有纤溶特异性。具有纤溶特异性。具有纤溶特异性。仅与血栓中纤维蛋白仅与血栓中纤维蛋白仅与血栓中纤维蛋白仅与血栓中纤维蛋白结合。结合。结合。结合。出血发生率出血发生率出血发生率出血发生率7.9%7.9%7.9%7.9%，纤，纤，纤，纤溶活性增加溶活性增加溶活性增加溶活性增加400400400400倍。倍。倍。倍。半衰期短，作用时间半衰期短，作用时间半衰期短，作用时间半衰期短，作用时间更短。更短。更短。更短。价格昂贵。价格昂贵。价格昂贵。价格昂贵。2525药 物 特 点SK、UK：t-PA：25急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的发展急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的发展First uncontrolled and not CT-based series in the 1960sFirst uncontrolled and not CT-based series in the 1960sStreptokinaseStreptokinase(链激酶链激酶)First small-size Japanese randomised-controlled trials(RCTs)in First small-size Japanese randomised-controlled trials(RCTs)in the early 1990sthe early 1990s ASK,MAST-E,MAST-IASK,MAST-E,MAST-ISome efficacy signal 3 hoursSome efficacy signal 60606060分钟分钟分钟分钟观察终点观察终点观察终点观察终点有效性有效性有效性有效性:3:3:3:3个月良好预后（个月良好预后（个月良好预后（个月良好预后（mRS=0-1mRS=0-1mRS=0-1mRS=0-1）安全性：治疗安全性：治疗安全性：治疗安全性：治疗36363636小时的小时的小时的小时的s-ICHs-ICHs-ICHs-ICH比例比例比例比例3939研究背景rt-PA静脉溶栓治疗已被全世界40国家批准39基本情况的比较（与基本情况的比较（与基本情况的比较（与基本情况的比较（与NINDSNINDSNINDSNINDS试验比较）试验比较）试验比较）试验比较）J-ACTJ-ACTJ-ACTJ-ACTNINDS part2NINDS part2NINDS part2NINDS part2rt-PArt-PArt-PArt-PAn=103n=103n=103n=103rt-PArt-PArt-PArt-PAn=168n=168n=168n=168placeboplaceboplaceboplacebon=165n=165n=165n=165平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄/年年年年711071107110711069126912691269126613661366136613女性女性女性女性%38%38%38%38%43%43%43%43%42%42%42%42%基线基线基线基线NIHSSNIHSSNIHSSNIHSS中位数中位数中位数中位数151515151414141415151515最小最小最小最小5 5 5 52 2 2 22 2 2 2最大最大最大最大303030303737373733333333卒中亚型卒中亚型卒中亚型卒中亚型%CE/At/Lac/otherCE/At/Lac/otherCE/At/Lac/otherCE/At/Lac/other78/12/2/978/12/2/978/12/2/978/12/2/945/39/14/245/39/14/245/39/14/245/39/14/244/45/9/344/45/9/344/45/9/344/45/9/3BP(mmHg)BP(mmHg)BP(mmHg)BP(mmHg)SBPSBPSBPSBP151191511915119151191532215322153221532215221152211522115221DBPDBPDBPDBP821282128212821285148514851485148615861586158615纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原(mg/dL)(mg/dL)(mg/dL)(mg/dL)3108931089310893108931110231110231110231110231686316863168631686血糖血糖血糖血糖(mg/dL)(mg/dL)(mg/dL)(mg/dL)141481414814148141481496614966149661496614978149781497814978治疗时间治疗时间治疗时间治疗时间(min)(min)(min)(min)151231512315123151231201201201201201201201204040基本情况的比较（与NINDS试验比较）J-ACTNINDS 3 3个月预后评价个月预后评价Modified Rankin ScaleBarthel IndexNIHSS41413个月预后评价Modified Rankin ScaleBa治疗后治疗后3636小时的小时的ICHICH发生率发生率J-ACTJ-ACTJ-ACTJ-ACTNINDS trialNINDS trialNINDS trialNINDS trialrt-PArt-PArt-PArt-PArt-PArt-PArt-PArt-PAplaceboplaceboplaceboplacebo（n=103n=103n=103n=103）（n=312n=312n=312n=312）（n=312n=312n=312n=312）Symptomatic ICHSymptomatic ICHSymptomatic ICHSymptomatic ICH6 6 6 6（5.8%5.8%5.8%5.8%）20202020（6.4%6.4%6.4%6.4%）2 2 2 2（0.6%0.6%0.6%0.6%）FatalFatalFatalFatal1 1 1 1（1%1%1%1%）9 9 9 9（2.9%2.9%2.9%2.9%）1 1 1 1（0.3%0.3%0.3%0.3%）Asymptomatic ICHAsymptomatic ICHAsymptomatic ICHAsymptomatic ICH26262626（25.2%25.2%25.2%25.2%）14141414（4.2%4.2%4.2%4.2%）9 9 9 9（2.6%2.6%2.6%2.6%）Total ICHTotal ICHTotal ICHTotal ICH32323232（31.1%31.1%31.1%31.1%）34343434（10.6%10.6%10.6%10.6%）11111111（3.2%3.2%3.2%3.2%）4242治疗后36小时的ICH发生率J-ACTNINDS trial4343Alteplase just approved in Jap指指 南南美国美国卒中协会（美国美国卒中协会（美国美国卒中协会（美国美国卒中协会（ASAASAASAASA）2003200320032003、2005200520052005、2007200720072007年、年、年、年、加拿大加拿大加拿大加拿大2006200620062006年、澳大利亚年、澳大利亚年、澳大利亚年、澳大利亚2007200720072007年的指南均指出年的指南均指出年的指南均指出年的指南均指出应在应在应在应在3 3 3 3小时内溶栓：小时内溶栓：小时内溶栓：小时内溶栓：建议给缺血性卒中发病建议给缺血性卒中发病建议给缺血性卒中发病建议给缺血性卒中发病3 h3 h3 h3 h内的入选患者应用内的入选患者应用内的入选患者应用内的入选患者应用静脉静脉静脉静脉r-tPAr-tPAr-tPAr-tPA治疗（治疗（治疗（治疗（0.9 mg/kg0.9 mg/kg0.9 mg/kg0.9 mg/kg，最大剂量，最大剂量，最大剂量，最大剂量90 mg90 mg90 mg90 mg）（类，类，类，类，A A A A级）。级）。级）。级）。（1 1 1 1）不推荐静脉链激酶治疗卒中（）不推荐静脉链激酶治疗卒中（）不推荐静脉链激酶治疗卒中（）不推荐静脉链激酶治疗卒中（类，类，类，类，A A A A级）。级）。级）。级）。（2 2 2 2）不推荐在临床试验之外静脉给予安克洛酶、替）不推荐在临床试验之外静脉给予安克洛酶、替）不推荐在临床试验之外静脉给予安克洛酶、替）不推荐在临床试验之外静脉给予安克洛酶、替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血栓溶解剂（栓溶解剂（栓溶解剂（栓溶解剂（类，类，类，类，C C C C级）。级）。级）。级）。日本：日本：日本本国的指南推荐日本本国的指南推荐日本本国的指南推荐日本本国的指南推荐rt-PArt-PArt-PArt-PA剂量为剂量为剂量为剂量为0.6mg/kg0.6mg/kg0.6mg/kg0.6mg/kg体体体体重，最大量重，最大量重，最大量重，最大量60mg60mg60mg60mg。4444指 南美国美国卒中协会（ASA）2003、2005、20指指 南南n欧洲卒中协会（欧洲卒中协会（ESOESO）20082008年指南：年指南：n发病发病发病发病3 3 3 3小时以外小时以外小时以外小时以外的急性缺血性卒中患者静脉使的急性缺血性卒中患者静脉使的急性缺血性卒中患者静脉使的急性缺血性卒中患者静脉使用用用用rtPArtPArtPArtPA溶栓可能是有益的（溶栓可能是有益的（溶栓可能是有益的（溶栓可能是有益的（I I I I级推荐，级推荐，级推荐，级推荐，B B B B级证据级证据级证据级证据），但不推荐为常规临床实践，但不推荐为常规临床实践，但不推荐为常规临床实践，但不推荐为常规临床实践;n多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择可能有帮助，但不推荐为常规（可能有帮助，但不推荐为常规（可能有帮助，但不推荐为常规（可能有帮助，但不推荐为常规（IIIIIIIIIIII级推荐，级推荐，级推荐，级推荐，C C C C级证据）；级证据）；级证据）；级证据）；n在经过选择的在经过选择的在经过选择的在经过选择的18181818岁以下或岁以下或岁以下或岁以下或80808080岁以上患者中也可岁以上患者中也可岁以上患者中也可岁以上患者中也可用（用（用（用（IIIIIIIIIIII级推荐，级推荐，级推荐，级推荐，C C C C级证据）级证据）级证据）级证据）4545指 南欧洲卒中协会（ESO）2008年指南：4520082008年年AHA/ASAAHA/ASA放宽脑卒中溶栓时间窗放宽脑卒中溶栓时间窗适合卒中适合卒中3 3小时内用小时内用rt-PArt-PA治疗的患者应按治疗的患者应按20072007年指南的推荐治疗。年指南的推荐治疗。应给予符合卒中后应给予符合卒中后3 34.5h4.5h rt-PA rt-PA治疗条件治疗条件的患者溶栓治疗（的患者溶栓治疗（I I类建议，类建议，B B级证据级证据）。）。虽然虽然rt-PArt-PA治疗的更长的时间窗已正式完成治疗的更长的时间窗已正式完成测试，应避免评估和开始治疗的延误，因测试，应避免评估和开始治疗的延误，因为越早治疗改善的机会越大。为越早治疗改善的机会越大。del Zoppo:Stroke,Volume 40(8).August 2009.2945-2948 46462008年AHA/ASA放宽脑卒中溶栓时间窗适合卒中3小时内以下任何一种额外排除标准：以下任何一种额外排除标准：患者年龄超过患者年龄超过患者年龄超过患者年龄超过80808080岁，岁，岁，岁，口服抗凝剂且国际标准化比值（口服抗凝剂且国际标准化比值（口服抗凝剂且国际标准化比值（口服抗凝剂且国际标准化比值（INRINRINRINR）1.71.71.71.7，基线基线基线基线NIHSSNIHSSNIHSSNIHSS评分评分评分评分25252525，同时有卒中史和糖尿病。同时有卒中史和糖尿病。同时有卒中史和糖尿病。同时有卒中史和糖尿病。这些排除标准的患者在卒中后这些排除标准的患者在卒中后3 34.5h4.5h时间时间窗用窗用rt-PArt-PA静脉注射治疗疗效没有很好地建静脉注射治疗疗效没有很好地建立起来（立起来（IIbIIb类建议，类建议，C C级证据级证据）,需要进一需要进一步研究。步研究。del Zoppo:Stroke,Volume 40(8).August 2009.2945-2948 4747以下任何一种额外排除标准：del Zoppo:Stroke中国溶栓治疗中国溶栓治疗“九五九五九五九五”公关课题协作组公关课题协作组公关课题协作组公关课题协作组52525252个医疗单位观察个医疗单位观察个医疗单位观察个医疗单位观察UKUKUKUK治疗急性脑治疗急性脑治疗急性脑治疗急性脑梗死（发病梗死（发病梗死（发病梗死（发病6 6 6 6小时内）。小时内）。小时内）。小时内）。多中心随机双盲安慰剂对照临床研究多中心随机双盲安慰剂对照临床研究多中心随机双盲安慰剂对照临床研究多中心随机双盲安慰剂对照临床研究A A A A组组组组155155155155例，接受例，接受例，接受例，接受UK150UK150UK150UK150万万万万IUIUIUIU；B B B B组组组组162162162162例，接受例，接受例，接受例，接受UK100UK100UK100UK100万万万万IUIUIUIU；C C C C组组组组148148148148例，接受安慰剂。例，接受安慰剂。例，接受安慰剂。例，接受安慰剂。采用欧洲卒中量表（采用欧洲卒中量表（采用欧洲卒中量表（采用欧洲卒中量表（ESSESSESSESS）、）、）、）、BarthelBarthelBarthelBarthel指数（指数（指数（指数（BIBIBIBI）及改良）及改良）及改良）及改良RankinRankinRankinRankin量表量表量表量表（MRSMRSMRSMRS）评价神经功能状况。）评价神经功能状况。）评价神经功能状况。）评价神经功能状况。90909090天的致残率及恢复率天的致残率及恢复率天的致残率及恢复率天的致残率及恢复率3 3 3 3组有明显差异，组有明显差异，组有明显差异，组有明显差异，A A A A组、组、组、组、B B B B组优于组优于组优于组优于C C C C组，组，组，组，A A A A组与组与组与组与B B B B组之间无明显差异，组之间无明显差异，组之间无明显差异，组之间无明显差异，总死亡率总死亡率总死亡率总死亡率3 3 3 3组之间无明显差异，脑内出血发生组之间无明显差异，脑内出血发生组之间无明显差异，脑内出血发生组之间无明显差异，脑内出血发生率无明显差异率无明显差异率无明显差异率无明显差异。结论认为静脉应用结论认为静脉应用结论认为静脉应用结论认为静脉应用UKUKUKUK对急性脑梗死有效且相对安全对急性脑梗死有效且相对安全对急性脑梗死有效且相对安全对急性脑梗死有效且相对安全?国家”九五”公关课题协作组.急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗.中华神经科杂志 2002,35:210-2134848中国溶栓治疗“九五”公关课题协作组52个医疗单位观察UK治疗溶栓药物选择溶栓药物选择rt-PArt-PArt-PArt-PA美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A A A A级级级级推荐的首选溶栓药物。推荐的首选溶栓药物。推荐的首选溶栓药物。推荐的首选溶栓药物。链激酶链激酶链激酶链激酶高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。尿激酶尿激酶尿激酶尿激酶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPArtPArtPArtPA*2007*2007*2007*2007美国缺血性卒中早期治疗指南美国缺血性卒中早期治疗指南美国缺血性卒中早期治疗指南美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用不推荐临床试验之外使用不推荐临床试验之外使用不推荐临床试验之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗（治疗（治疗（治疗（IIIIIIIIIIII类建议，证据水平类建议，证据水平类建议，证据水平类建议，证据水平C)C)C)C)。中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南经过严格选择的经过严格选择的经过严格选择的经过严格选择的3H3H3H3H的的的的AIS,AIS,AIS,AIS,应积极采用应积极采用应积极采用应积极采用溶栓治疗溶栓治疗溶栓治疗溶栓治疗,首选首选首选首选rtPA,rtPA,rtPA,rtPA,在无条件采用在无条件采用在无条件采用在无条件采用rtPArtPArtPArtPA时可采用尿激酶替代时可采用尿激酶替代时可采用尿激酶替代时可采用尿激酶替代4949溶栓药物选择rt-PA美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以发病发病发病发病3 3 3 3小时和小时和小时和小时和3 3 3 34.54.54.54.5小时内静脉溶栓的指南推荐小时内静脉溶栓的指南推荐小时内静脉溶栓的指南推荐小时内静脉溶栓的指南推荐指南指南指南指南推荐推荐推荐推荐2007ASA/AHA2007ASA/AHA2007ASA/AHA2007ASA/AHA2008ESO2008ESO2008ESO2008ESO发病发病发病发病3 3 3 3小时内缺血性卒中患者，小时内缺血性卒中患者，小时内缺血性卒中患者，小时内缺血性卒中患者，静脉应用静脉应用静脉应用静脉应用rt-PA(0.9mg/kgrt-PA(0.9mg/kgrt-PA(0.9mg/kgrt-PA(0.9mg/kg，最大，最大，最大，最大剂量剂量剂量剂量90mg)90mg)90mg)90mg)，其，其，其，其10101010剂量推注，余量持续剂量推注，余量持续剂量推注，余量持续剂量推注，余量持续60606060分钟输注完（分钟输注完（分钟输注完（分钟输注完（I I I I类证据，类证据，类证据，类证据，A A A A级推荐）级推荐）级推荐）级推荐）2008 ESO 2008 ESO 2008 ESO 2008 ESO updateupdateupdateupdate推荐在缺血性卒中推荐在缺血性卒中推荐在缺血性卒中推荐在缺血性卒中 症状发作症状发作症状发作症状发作4.54.54.54.5小时内小时内小时内小时内 给予静脉给予静脉给予静脉给予静脉rt-PA(0.9 rt-PA(0.9 rt-PA(0.9 rt-PA(0.9 毫毫毫毫克克克克/公斤公斤公斤公斤 体重体重体重体重,最大剂量最大剂量最大剂量最大剂量90 90 90 90 毫克毫克毫克毫克)，其中，其中，其中，其中10%10%10%10%静脉注射，剩余药静脉注射，剩余药静脉注射，剩余药静脉注射，剩余药物物物物60606060分钟静脉点滴分钟静脉点滴分钟静脉点滴分钟静脉点滴(I(I(I(I级推荐级推荐级推荐级推荐,A,A,A,A级证据级证据级证据级证据)，尽管，尽管，尽管，尽管34.534.534.534.5小时的使用小时的使用小时的使用小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。超出目前欧洲适应症的使用范围。超出目前欧洲适应症的使用范围。超出目前欧洲适应症的使用范围。2009 ASA/AHA 2009 ASA/AHA 2009 ASA/AHA 2009 ASA/AHA updateupdateupdateupdate卒中后卒中后卒中后卒中后3 3 3 34.54.54.54.5小时内用小时内用小时内用小时内用rt-PArt-PArt-PArt-PA溶栓治疗应该在合适的病人中实施。溶栓治疗应该在合适的病人中实施。溶栓治疗应该在合适的病人中实施。溶栓治疗应该在合适的病人中实施。（I I I I类建议，类建议，类建议，类建议，B B B B级证据）级证据）级证据）级证据）2010 2010 2010 2010 中国指南中国指南中国指南中国指南对缺血性脑卒中发病对缺血性脑卒中发病对缺血性脑卒中发病对缺血性脑卒中发病3h3h3h3h内内内内（I I I I级推荐，级推荐，级推荐，级推荐，A A A A级证据）级证据）级证据）级证据）和和和和3 3 3 34.5h4.5h4.5h4.5h（I I I I级级级级推荐，推荐，推荐，推荐，B B B B级证据）级证据）级证据）级证据）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予脉给予脉给予脉给予rt-PArt-PArt-PArt-PA溶栓治疗。溶栓治疗。溶栓治疗。溶栓治疗。5050发病3小时和34.5小时内静脉溶栓的指南推荐指南推荐200动脉溶栓动脉溶栓尿激酶原（尿激酶原（尿激酶原（尿激酶原（prourokinaseprourokinaseprourokinaseprourokinase）为尿激酶无活性单链）为尿激酶无活性单链）为尿激酶无活性单链）为尿激酶无活性单链的前体，具明显的纤溶特性。的前体，具明显的纤溶特性。的前体，具明显的纤溶特性。的前体，具明显的纤溶特性。PROACTPROACTPROACTPROACT试验为用尿激酶原（试验为用尿激酶原（试验为用尿激酶原（试验为用尿激酶原（P-UKP-UKP-UKP-UK）进行溶栓的临）进行溶栓的临）进行溶栓的临）进行溶栓的临床研究，发病床研究，发病床研究，发病床研究，发病6 6 6 6小时之内，小时之内，小时之内，小时之内，MCAMCAMCAMCA阻塞。阻塞。阻塞。阻塞。PROACT IIPROACT IIPROACT IIPROACT II试验是在上述基础上进行的。共试验是在上述基础上进行的。共试验是在上述基础上进行的。共试验是在上述基础上进行的。共180180180180例，例，例，例，平均平均平均平均NIHSS17NIHSS17NIHSS17NIHSS17分，平均起病时间分，平均起病时间分，平均起病时间分，平均起病时间5.35.35.35.3小时，小时，小时，小时，90909090天后天后天后天后观察观察观察观察选择合适的病人在发病选择合适的病人在发病选择合适的病人在发病选择合适的病人在发病6 6 6 6小时内做动脉溶栓是安全小时内做动脉溶栓是安全小时内做动脉溶栓是安全小时内做动脉溶栓是安全有效的。有效的。有效的。有效的。del Zoppo G et al:PROACT Stroke 1998;29:4-11Furlan AJ et al:PROACT II Stroke 1999;30:234(abstr)5151动脉溶栓尿激酶原（prourokinase）为尿激酶无活性单动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比，动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比，风险效益优势尚待确定风险效益优势尚待确定CochraneCochraneCochraneCochrane汇总分析，动脉溶栓成本效益比和风险汇总分析，动脉溶栓成本效益比和风险汇总分析，动脉溶栓成本效益比和风险汇总分析，动脉溶栓成本效益比和风险效益比评价中的可信区间过宽，显著增加了风险效益比评价中的可信区间过宽，显著增加了风险效益比评价中的可信区间过宽，显著增加了风险效益比评价中的可信区间过宽，显著增加了风险效益比的不确定性效益比的不确定性效益比的不确定性效益比的不确定性动脉溶栓并未使得出血风险降低动脉溶栓并未使得出血风险降低动脉溶栓并未使得出血风险降低动脉溶栓并未使得出血风险降低静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治疗手段。静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治疗手段。静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治疗手段。静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治疗手段。目前在全世界，静脉溶栓率尚较低，尚待进一步目前在全世界，静脉溶栓率尚较低，尚待进一步目前在全世界，静脉溶栓率尚较低，尚待进一步目前在全世界，静脉溶栓率尚较低，尚待进一步推广和普及，在这种情况下，盲目开展更加昂贵推广和普及，在这种情况下，盲目开展更加昂贵推广和普及，在这种情况下，盲目开展更加昂贵推广和普及，在这种情况下，盲目开展更加昂贵和复杂的动脉溶栓无异于浪费医疗资源和复杂的动脉溶栓无异于浪费医疗资源和复杂的动脉溶栓无异于浪费医疗资源和复杂的动脉溶栓无异于浪费医疗资源5252动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比，风险效益优势尚待确定Co提要提要1.概况概况2.溶栓治疗溶栓治疗3.各国指南各国指南4.其他药物治疗其他药物治疗5.总结总结5353提要概况53急性期治疗-一般处理如何调控血压？如何调控血压？早期是否降压？早期是否降压？早期是否降压？早期是否降压？降压目标值是多少？降压目标值是多少？降压目标值是多少？降压目标值是多少？何时开始恢复原用降压药物？何时开始恢复原用降压药物？何时开始恢复原用降压药物？何时开始恢复原用降压药物？选用何种药物？选用何种药物？选用何种药物？选用何种药物？仍然缺乏仍然缺乏研究证据研究证据5454急性期治疗-一般处理如何调控血压？仍然缺乏研究证据54研究表明：多数患者在卒中后研究表明：多数患者在卒中后2424小时内血小时内血压自发降低，压自发降低，病情稳定而无颅内高压或其病情稳定而无颅内高压或其他严重并发症的患者，他严重并发症的患者，2424小时后血压水平小时后血压水平基本可反映其病前水平基本可反映其病前水平 Lancet Neurol.2009,8(10):938-48.中华神经科杂志中华神经科杂志,2006,39:10-155555研究表明：多数患者在卒中后24小时内血压自发降低，病情稳定而(1)(1)(1)(1)缺血性脑卒中后缺血性脑卒中后缺血性脑卒中后缺血性脑卒中后24242424小时内血压升高的患者应谨慎小时内血压升高的患者应谨慎小时内血压升高的患者应谨慎小时内血压升高的患者应谨慎处理。应先处理紧张焦虑、疼痛、恶心呕吐及颅内处理。应先处理紧张焦虑、疼痛、恶心呕吐及颅内处理。应先处理紧张焦虑、疼痛、恶心呕吐及颅内处理。应先处理紧张焦虑、疼痛、恶心呕吐及颅内压增高等情况。血压持续升高，收缩压压增高等情况。血压持续升高，收缩压压增高等情况。血压持续升高，收缩压压增高等情况。血压持续升高，收缩压200 mmHg200 mmHg200 mmHg200 mmHg或舒张压或舒张压或舒张压或舒张压110 mmHg110 mmHg110 mmHg110 mmHg，或伴有严重心功能不全、主，或伴有严重心功能不全、主，或伴有严重心功能不全、主，或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病，可予谨慎降压治疗，并严动脉夹层、高血压脑病，可予谨慎降压治疗，并严动脉夹层、高血压脑病，可予谨慎降压治疗，并严动脉夹层、高血压脑病，可予谨慎降压治疗，并严密观察血压变化，必要时可静脉使用短效药物密观察血压变化，必要时可静脉使用短效药物密观察血压变化，必要时可静脉使用短效药物密观察血压变化，必要时可静脉使用短效药物(如如如如拉贝洛尔、尼卡地平等拉贝洛尔、尼卡地平等拉贝洛尔、尼卡地平等拉贝洛尔、尼卡地平等)，最好应用微量输液泵，最好应用微量输液泵，最好应用微量输液泵，最好应用微量输液泵，避免血压降得过低避免血压降得过低避免血压降得过低避免血压降得过低5656(1)缺血性脑卒中后24小时内血压升高的患者应谨慎处理。应(2)(2)(2)(2)有高血压病史且正在服用降压药者，如病情平有高血压病史且正在服用降压药者，如病情平有高血压病史且正在服用降压药者，如病情平有高血压病史且正在服用降压药者，如病情平稳，可于卒中后稳，可于卒中后稳，可于卒中后稳，可于卒中后24242424小时开始恢复使用降压药物小时开始恢复使用降压药物小时开始恢复使用降压药物小时开始恢复使用降压药物(3)(3)(3)(3)准备溶栓者，血压应控制在准备溶栓者，血压应控制在准备溶栓者，血压应控制在准备溶栓者，血压应控制在收缩压收缩压收缩压收缩压180 mmHg180 mmHg180 mmHg180 mmHg、舒张压舒张压舒张压舒张压100 mmHg100 mmHg100 mmHg100 mmHg(4)(4)(4)(4)卒中后低血压的患者应积极寻找和处理原因，卒中后低血压的患者应积极寻找和处理原因，卒中后低血压的患者应积极寻找和处理原因，卒中后低血压的患者应积极寻找和处理原因，必要时可采用扩容升压措施必要时可采用扩容升压措施必要时可采用扩容升压措施必要时可采用扩容升压措施5757(2)有高血压病史且正在服用降压药者，如病情平稳，可于卒中Selweyn AP.Am J Cardiol.2003.抗栓药物及作用机制抗栓药物及作用机制FondaparinuxFondaparinuxVKAVKA血小板血小板胶原白细胞血小板血栓素A2vWFADP阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷 激 活 的 血 小 板GP b/a GP b/a 抑制剂抑制剂血小板聚集纤维蛋白原交联纤维蛋白血 栓纤维蛋白降解纤溶酶 组织因子途径抑制物抗凝血酶 抗凝血酶 纤维蛋白原直接凝血酶直接凝血酶抑制剂抑制剂 凝血级联反应凝血级联反应组织因子Xa因子凝血酶 凝血酶原 低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 溶栓剂溶栓剂5858Selweyn AP.Am J Cardiol.2003.抗抗凝治疗抗凝治疗尽管指南没有推荐,抗凝治疗急性脑梗死在国外仍然十分普遍.常用药物：低分子肝素、华法令；监测：凝血酶原时间、凝血时间等。5959抗凝治疗尽管指南没有推荐,抗凝治疗急性脑梗死在国外仍然十分血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗凝抗凝抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂抗凝治疗抗凝治疗:能十分有效的防治血栓形成能十分有效的防治血栓形成6060血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白急性期患者可以使用抗凝药物吗？急性期患者可以使用抗凝药物吗？CochraneCochraneCochraneCochrane系统评价纳入系统评价纳入系统评价纳入系统评价纳入24242424项随机对照试验，共项随机对照试验，共项随机对照试验，共项随机对照试验，共23,74823,74823,74823,748例患者，结果显示：例患者，结果显示：例患者，结果显示：例患者，结果显示：抗凝药治疗不能降低随访期末病死率抗凝药治疗不能降低随访期末病死率抗凝药治疗不能降低随访期末病死率抗凝药治疗不能降低随访期末病死率随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率，但被症状性颅内出血率增加抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率，但被症状性颅内出血率增加抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率，但被症状性颅内出血率增加抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率，但被症状性颅内出血率增加抵消抵消抵消抵消 抗凝治疗可以降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但也被颅外出血抗凝治疗可以降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但也被颅外出血抗凝治疗