细胞间通讯和疾病优质课件

细胞间通讯细胞间通讯和疾病和疾病细胞间通讯和疾病1内 容第一部分 细胞间通讯的基本原理第二部分 细胞间通讯异常所导致的疾病专题 间隙连接类疾病总结内 容第一部分 细胞间通讯的基本原理2第一部分 细胞间通讯的基本原理参考书：Molecular Biology of The Cell第一部分 细胞间通讯的基本原理参考书：Molecular 3一 参与细胞间通讯的分子细胞外信号分子 Extracellular Signal molecules受体蛋白 Receptor proteins 细胞内信号蛋白 Intracellular Signaling proteins Kinases（激酶）Phosphatases（磷酸酶）GTP-binding proteins（GTP结合蛋白）Many proteins with which they interact第二信使 Small intracellular mediators,or Second Messengers 靶蛋白 Target proteins一 参与细胞间通讯的分子细胞外信号分子 Extracell4代谢酶基因表达调控蛋白细胞骨架蛋白改变细胞代谢改变基因表达改变细胞形态与运动细胞外信号分子受体蛋白细胞内信号蛋白靶蛋白代谢酶基因表达调控蛋白细胞骨架蛋白改变细胞代谢改变基因表达改5二 细胞间通讯的类型临分泌 contact-dependent signaling 旁分泌 paracrine signaling 突触传递 synaptic signaling 内分泌 endocrine signaling二 细胞间通讯的类型临分泌 contact-dependen6两种特殊的细胞间通讯两种特殊的细胞间通讯自分泌间隙连接 通过间隙连接相连的细胞可进行水溶性小分子的交换，包括细胞内信号分子，从而使它们对细胞外信号作出一至反应两种特殊的细胞间通讯7三 细胞外的信号分子与受体结合信号分子与受体结合具有特异性和高亲和力的特点信号分子和受体结合发生的位置 细胞表面：水溶性的信号分子和分布在细胞膜上的受体结合，这些受体多为跨膜蛋白 细胞内部：脂溶性的小分子信号分子通过自由扩散的方式通过细胞膜与细胞内的受体结合细胞质膜细胞核膜受体水溶性信号分子细胞质膜细胞核脂溶性信号分子运载蛋白三 细胞外的信号分子与受体结合信号分子与受体结合具有特异性和8四 受体细胞表面受体（膜受体）细胞表面受体（膜受体）主要为以下三类主要为以下三类1.离子通道型受体（Ion-channel-linked receptors）2.G蛋白偶联型受体（G-protein-coupled receptors）3.酶偶联型受体（enzyme-linked-receptors）离子通道型受体G蛋白偶联型受体G蛋白酶酶偶联型受体没有催化活性有催化活性四 受体细胞表面受体（膜受体）主要为以下三类离子通道型受体G9核受体核受体 核受体家族是一类具有DNA结合结构域，在和信号分子结合后被激活，调节基因转录的蛋白质。脂溶性的小分子细胞外信号分子通过扩散的方式进入细胞内与受体结合。这类信号分子包括类固醇、甲状腺激素、类视黄醇等。虽然这些分子在化学结构和功能上存在很大差异，但作用机制却相同。它们的受体都属于核受体家族，通过直接激活核受体调节基因的表达。其他其他 如NO的受体是胞浆中的酶核受体10五 膜受体后信号的传递（G蛋白偶联型受体和酶偶联型受体）第二信使 Small intracellular mediator,second messengers：大量地在受体被激活后产生，传递信号。如Ca2+，cAMP细胞内信号蛋白 Large intracellular signaling molecules,intracellular signaling proteins：作用方式是将信号传递给其它信号蛋白或产生第二信使。根据其功能将其分为下述类别。五 膜受体后信号的传递（G蛋白偶联型受体和酶偶联型受体）第11Scaffold proteinRelay proteinModulator proteinAdaptor proteinAmplifier and transducer proteinBifurcation proteinIntegrator proteinAnchoring proteinMessenger proteinLatent gene regulatory protein各类信号传导分子 Scaffold proteinRelay proteinM12Relay proteins simply pass the message to the next signaling component in the chain.Messenger proteins carry the signal from one part of the cell to another,such as from the cytosol to the nucleus.Adaptor proteins link one signaling protein to another,without themselves conveying a signal.Amplifier proteins,which are usually either enzymes or ion channels,greatly increase the signal they receive,either by producing large amounts of small intracellular mediators or by activating large numbers of downstream intracellular signaling proteins.When there are multiple amplification steps in a relay chain,the chain is often referred to as a signaling cascade.Transducer proteins convert the signal into a different form.The enzyme that makes cyclic AMP is an example:it both converts the signal and amplifies it.Thus acting as both a transducer and an amplifier.Bifurcation proteins spread the signal from one signaling pathway to another.Integrator proteins receive signals from two or more signaling pathways and integrate them before relaying a signal onward.Latent gene regulatory proteins are activated at the cell surface by activated by receptors and then migrate to the nucleus to simulate gene transcription.Modulator proteins modify intracellular signaling proteins and thereby regulate the strength of signaling along the pathway.Anchoring proteins maintain specific signaling protein at a precise location in the cell by tethering them to a membrane or the cytoskeleton.Scaffold proteins are adaptor and/or anchoring proteins that bind multiple signaling proteins together in a functional complex and often hold them at a specific location.信号传导分子的功能定义 Relay proteins simply pass the13第二信使核膜DNA信号反应元件基因转录细胞质膜受体与细胞外信号分子结合第二信使核膜DNA信号反应元件基因转录细胞质膜受体与细胞外信14六 细胞内信号蛋白传递信号的方式信号蛋白通过蛋白质中的结合结构域发生蛋白间的相互作用：如PTB（phosphotyrosine-binding domain,磷酸化酪氨酸结合结构域），SH2，SH3信号蛋白的激活和灭活1.磷酸化和去磷酸化2.结合与水解GTP（对于GTP结合蛋白）3.其他，如蛋白质的水解六 细胞内信号蛋白传递信号的方式信号蛋白通过蛋白质中的结合结15信号蛋白复合体：脚手架蛋白（scaffold protein）与多个信号蛋白分子结合，组装成信号分子复合体，起到加速信号传递和保证信号传递的特异性的作用。信号级联反应：一些信号蛋白（通常是酶或者离子通道）活化后可以通过产生大量的第二信使或者激活大量的下游信号蛋白而使信号得以放大，如果一条信号传导途径包含多个信号放大的步骤，则称之为信号级联反应。信号蛋白复合体：脚手架蛋白（scaffold protein16七 每个细胞对不同细胞外信号分子的组合发生不同的反应这一点具有重要的生理意义，因为借此生物体可以以种类有限的信号分子对种类繁多的细胞的各种生物学过程进行精确的调节存活分裂分化死亡ABCABCDEABCFF七 每个细胞对不同细胞外信号分子的组合发生不同的反应这一点具17八 不同细胞对同一种细胞外信号分子会发生不同的反应这一点具有重要的生理意义，因为借此生物体可以以种类有限的信号分子对种类繁多的细胞的各种生物学过程进行精确的调节乙酰胆碱作用于心肌细胞上的受体引起心肌细胞的舒张乙酰胆碱作用于骨骼肌细胞上的受体引起骨骼肌细胞的舒张八 不同细胞对同一种细胞外信号分子会发生不同的反应这一点具有18九 参与细胞间通讯的分子的半衰期一般较短这一点具有重要的生理意义，因为半衰期短的分子的浓度可以被快速的调节，参与细胞间通讯的分子半衰期短可以保证细胞对刺激发生快速的反应。九 参与细胞间通讯的分子的半衰期一般较短这一点具有重要的生19十 细胞可以对某些信号产生记忆细胞对暂时性的细胞外信号产生持久性的反应，在细胞外信号去除的条件下，反应仍然继续。正反馈机制可以解释部分细胞对信号的记忆的产生十 细胞可以对某些信号产生记忆细胞对暂时性的细胞外信号产生持20十一 细胞可以调节自身对信号的反应细胞降低对信号的反应性的五种方式：受体的隔离（左一）；受体的降解（左二）；受体失活（中）；细胞内信号分子的失活（右二）；抑制因子的产生（右一）。十一 细胞可以调节自身对信号的反应细胞降低对信号的反应性的五21第二部分 细胞间通讯异常所导致的疾病第二部分 细胞间通讯异常所导致的疾病22一 信号异常细胞外信号分子缺失 eg.I 型糖尿病（Type I Diabetes）I 型糖尿病由胰岛素水平下降所导致，所以有关于其发病机制的研究集中在对分泌胰岛素的胰岛B细胞的研究上，而相应的治疗措施为注射胰岛素。一 信号异常细胞外信号分子缺失 eg.I 型糖尿病（23信号不能够到达靶细胞 eg.多发性硬化Multiple Sclerosis 多发性硬化主要表现为慢性、炎症性脱髓鞘。神经元胞体发出的信号因此不能到达轴突末端的突触部位。目前的研究认为它是一种自身免疫性疾病。信号不能够到达靶细胞 eg.多发性硬化Multiple24二 信号转导异常如 II型糖尿病（Type II Diabetes）II 型糖尿病又称胰岛素抵抗性糖尿病，多数患者胰岛素水平并没有下降，但胰岛素不能发挥其调节血糖的作用，可能的原因是细胞对胰岛素的反应异常，具体而言是指胰岛素受体和、或受体后的信号传导异常。Ref:http:/learn.genetics.utah.edu/content/begin/cells/badcom/二 信号转导异常如 II型糖尿病（Type II Diab25在信号转导异常所导致的疾病中有两个常提到的概念受体病：由于受体异常所导致的疾病。引起受体异常的原因包括：受体基因异常或机体产生针对受体的自身抗体起到封闭受体的作用等。如，在II型糖尿病患者中检测到针对胰岛素受体的自身抗体。离子通道病：离子通道异常所致的疾病。在信号转导异常所导致的疾病中有两个常提到的概念26专题 间隙连接类疾病专题 间隙连接类疾病27一 间隙连接间隙连接属于细胞间通讯的一个特殊类型间隙连接是细胞间连接的一种 细胞间连接按照功能的不同可以分为三大类，其中间隙链接属于通讯类细胞间连接，通过在相邻细胞间形成贯通两相临细胞膜的亲水性通道，而介导细胞间的通讯。一 间隙连接间隙连接属于细胞间通讯的一个特殊类型28Occuluding junctions:seal cells together in an epithelium in a way that prevent even small molecules from leaking from one side of the sheet to the other 1.tight junctions(vertebrates only，紧密密连接接)2.septate junctions(invertebrates mainly)Anchoring junctions:mechanically attach cells(and their cytoskeletons)to their neighbors or to the extracellular matrixActin filament attachment sites1.cell-cell junctions(adherens junctions,粘附粘附连接接)2.cell-matrix junctions(focal adhesions，焦点，焦点连接接)intermediate filament attachment sites1.cell-cell junctions(desmosomes，桥粒粒)2.cell-matrix junctions(hemidesmosomes，半，半桥粒粒)Communicating junctions:mediate the passage of chemical or electrical signals from one interacting cell to its partner1.gap junction（间隙隙连接）接）2.chemical synapses（化学突触）（化学突触）3.plasmodesmata(plants only)细胞间连接的类型Occuluding junctions:seal cel29细胞外细胞外细胞内细胞内NC二 间隙连接蛋白细胞外细胞内NC二 间隙连接蛋白30染料DiI和calcein转移简图三 间隙连接介导小分子水溶性物质通过染料DiI和calcein转移简图三 间隙连接介导小分子水溶31三 间隙连接与耳聋 三 间隙连接与耳聋 32突变膜定位染料转移亚细胞定位组装其他文献CX26M34T/干扰wtCX26形成功能通道Martin et.al 1999W44C/+Martin et.al 1999W77RGolgi ERMartin et.al 1999CX31R180XER贺力强 E183KGolgi ER贺力强 141delIGolgi ER贺力强I141V+Golgi ER贺力强CX30T5M/干扰wtCX26形成功能通道Common et.al 2002突变膜定位染料转移亚细胞定位组装其他文献CX26M34T33细胞间通讯和疾病优质课件34免疫组化表明野生型GJB3精确表达于耳蜗内毛细胞、外毛细胞顶部和蜗神经节蜗神经节蜗神经节耳蜗耳蜗内毛内毛细胞细胞外毛细胞外毛细胞顶部顶部盖膜盖膜免疫组化表明野生型GJB3精确表达于耳蜗内毛细胞、外毛细胞顶35GJB3耳聋错义和无义突变体分别定位于细胞高尔基体(Golgi)和内质网(ER)上，不能被正常组装、也不能被转运到细胞膜上形成间隙连接通道*WTE183KR180X染料(姜黄素 Lucifer yellow)转移实验证明GJB3耳聋突变体不能形成功能性间隙连接通道WTE183KR180XGolgiGolgiERER间隙连接GJB3耳聋错义和无义突变体分别定位于细胞高尔基体(Golg36总 结总 结37细胞间通讯的物质基础细胞间通讯的类型细胞外信号分子的种类，受体的种类细胞接受和传递信号（信号转导）的过程1.对于小分子脂溶性细胞外信号分子（NO除外）：细胞外信号分子扩散进入细胞，与核受体结合，调节基因的表达。2.对于水溶性细胞外信号分子 对于受体为离子通道的，信号分子与离子通道型受体结合，改变离子通道的通透性；对于受体为G蛋白偶联型受体或酶偶联型受体的，信号分子与受体结合后，经过信号的传递、转化、放大过程作用于靶蛋白引起细胞的变化。细胞内信号蛋白传递信号的方式细胞间通讯异常所导致的疾病举例细胞间通讯的物质基础38The major ingredient in wintergreen oil is methyl salicylateThe major ingredient in winter39C.elegans exhibit dose-dependent avoidance to methyl salicylateC.elegans exhibit dose-depend40The neuropeptide receptor NPR-1 is required for MeSa avoidanceThe neuropeptide receptor NPR-41The neuropeptide receptor NPR-2 is required for MeSa avoidanceThe neuropeptide receptor NPR-42A neural circuit model for the MeSa avoidance behaviorLuo et al.Genetics 2015A neural circuit model for the43Thank you!Thank you!44