血栓性微血管病课件

血栓性微血管病 Thrombotic microangiopathy 血栓性微血管病 Thrombotic microangiop血栓性微血管病?溶血性尿毒症综合征?血栓性血小板减少性紫癜?恶性高血压?硬皮病肾危象?妊娠肾病?药物性内皮细胞损伤 血栓性微血管病?溶血性尿毒症综合征?血栓性血小板减少性紫背景?A 16 year old girl anemia,petechiae,fever and renal involvement “Acute febrile pleiochromic anemia withy hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries”Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-93?Four similar cases Anemia and thrombocytopenic purpura Thrombi-agglutinating platelets Baehr et al.Trans Assoc Am Phys 1936;51:43-58 背景?A 16 year old girl anemia?Thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP)Hemorrhagic diathesis Generalized platelet thrombosis Singer et al.Blood 1947;2:542-554?Thrombotic microangiopathy(TMA)Symmers.Br Med J 1952;2:897-903?Hemolytic uremic syndrome(HUS)Thrombocytopenia Coombs negative hemolytic anemia Renal failure Gasser et al.Schweiz Med Wochenschr 1955;85-905-909?Thrombotic thrombocytopenic pHUS 血栓性微血管病 TMA TTP H因子 突变 硬皮病 妊娠 恶性 高血压 血管炎 肿瘤/化疗 其它 移植 HUS 血栓性微血管病 TMA TTP H因子 突变 硬皮病发病机制 Triggers of vascular injury?Viruses(HIV)?Bacterial verotoxins/endotoxins?Antibodies and immune complexes?Drugs Congenital predisposing conditions?Decreased C3 levels?Decreased factor H bioavailability/activity?Abnormal vWF cleaving protease activities?vWF gene mutations(?)?Loss of endothelial thromboresistance?Leukocyte adhesion to damaged endothelium?Complement consumption?Enhanced vascular shear stress?Abnormal vWF fragmentation 血栓性微血管病（TMA）发病机制 Triggers of vascular inju一、内皮细胞损伤?致病微生物 大肠杆菌 肺炎链球菌?vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏?抗体及免疫复合物?药物 一、内皮细胞损伤?致病微生物 大肠杆菌 肺炎链球菌?大肠杆菌?Verotoxin-producing E.coli(VTEC)感染?E.coli-O157:H7 有腹泻、出血性结肠炎的有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）?90%为VTEC感染?其中70%为O157:H7 大肠杆菌?Verotoxin-producing E.cVTEC Verotoxin 与粘膜细胞受体结合 细胞死亡 腹泻 粘膜血管网 O157:H7 出血性结肠炎 Verotoxin进入肠道血 循环与粒细胞结合 血管内皮系统 HUS VTEC Verotoxin 与粘膜细胞受体结合 细胞死亡 产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌?RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原 TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖?正常人存在IgM抗TF抗原的抗体?神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露 神经氨酸酶 RBC?PLT?内皮细胞病 HUS 产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌?RBvWF剪切酶?ADAMTS13 a new member of ADAMTS(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs)zinc metalloprotease family 基因定位 9(q34),编码1427aa 调节vWF 活性?ADAMTS13活性低-TTP 自身抗体：见于70%-80%散发TTP 基因突变：12个突变已经被发现 Tsai JASN 2003;14:1072-1081 vWF剪切酶?ADAMTS13 a new member抗体及免疫复合物?抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤 同种异体器官移植的急性排异 自身免疫性疾病如 SLE 肿瘤诱发的HUS?抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型 可以固定补体 抗体及免疫复合物?抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤 同特异性自身抗体?ADAMTS-13的自身抗体 散发性TTP/HUS 系统性红斑狼疮?H因子的自身抗体 散发性TTP/HUS 特异性自身抗体?ADAMTS-13的自身抗体 散发性T药物?抗肿瘤药物 Mitomycin（MMC）：2%-10%Bleomycin Cisplatin?CysA，FK506?抗血小板药物 Ticlopidine?其它 药物?抗肿瘤药物 Mitomycin（MMC）：2%-二、内皮细胞损伤的效应?微血管内皮细胞有更多的 verotoxin受体，更易造成PLT活化和血栓形成 血小板粘附 白细胞粘附 消耗补体?Von Willebrand Factor（vWF）异常 异常释放：超大分子 降解片段异常?剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点?异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成 二、内皮细胞损伤的效应?微血管内皮细胞有更多的veroto三、遗传易感性?自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTP?C3和H因子 补体旁路途径中H因子可抑制补体激活 H因子缺乏：可为常染色体显性或隐性遗传 家族性HUS：C3，H因子?vWF蛋白酶活性异常，如 ADAMTS13 降解?正常大小为189、176、140kD 超大分子PLT粘附血栓形成 三、遗传易感性?自1980年，70个家系（140人）：HUVWF In TTP?UL-VWF multimers are observed in TTP?The thrombi in TTP are enriched in vwf and platelets?VWF is present on the surface of platelets?vwf-platelet binding?Lacked a putative depolymerase or reductase that decreased the size of VWF VWF In TTP?UL-VWF multimerADAMTS13 Regulates the activity of VWF?Tsai HM,NEJM ADAMTS13 Regulates the activitRole of shear stress and ADAMTS13 Role of shear stress and ADAMTMoake NEJM 2002 Moake NEJM 2002?Blood,1 march 2003?Blood,1 march 2003 VWF-CP and its inhibitors in other cases Ticlopidine or clopidogrel Marrow or organ transplantation Hellp Sle Total-body irradiation or chemotherapy Cancer HIV Liver disease Physiological condition VWF-CP and its inhibitors in 肾脏病理-1?肾小球 GBM厚、双轨形成 内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质 管腔狭窄、偶见血栓 可有系膜溶解 儿童肾小球病变重，成人多为小球缺血?小动脉 洋葱皮样改变 节段纤维素样坏死 血管极血管瘤 肾脏病理-1?肾小球 GBM厚、双轨形成 内皮细胞肿胀?免疫病理 小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积?超微病理 肾小球毛细血管内皮细胞肿胀 内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质 肾脏病理-2?免疫病理 小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1血栓性微血管病课件血栓性微血管病课件血栓性微血管病课件血栓性微血管病课件硬皮病硬皮病 硬皮病 硬皮病硬皮病 硬皮病 实验室检查?PLT：2-10万/mm3?Hb100g/L LDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白?破碎RBC?Coombs test：阴性 S.Pneumoniae相关HUS例外?D+HUS：WBC、核左移 实验室检查?PLT：2-10万/mm3?Hb100g/临床表现?Verotoxin相关的典型HUS?不典型HUS?急性TTP?复发性TTP、家族性TTP/HUS 临床表现?Verotoxin相关的典型HUS?不典型HUVerotoxin相关的典型HUS?多由E.coli O157:H7感染 感染源：未煮熟的牛肉 流行性 与年龄相关：5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万 D+HUS 90%可以完全恢复 便培养E.coli O157:H7阳性 Verotoxin相关的典型HUS?多由E.coli O1不典型HUS?与D+HUS不同 严重胃肠道症状 急性无尿 恶性高血压 50%ESRD?儿童S.Pneumoniae相关HUS 不典型HUS?与D+HUS不同 严重胃肠道症状 急性无急性TTP?突发神经症状?紫癜?发烧 急性TTP?突发神经症状?紫癜?发烧 治疗?冰冻血浆疗法 非典型或成人HUS?针对各种类型的治疗?治疗过程由PLT和LDH监测 Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and tissue injury 治疗?冰冻血浆疗法 非典型或成人HUS?针对各种类型的Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）?血浆治疗：不必要?抗肠动力剂中毒性巨结肠?抗菌素治疗VTEC感染 使严重HUS的危险增加17倍?已经形成的verotoxin从细菌的释放增加?造成肠道E.coli O157:H7优势?部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平 Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）?血浆治疗如何阻断verotoxin到脏器？?Synsorb-PK 合成的具有重复碳水化合物决定基胶体硅 口服结合verotoxin的树脂?重组改良的E.coli 有类似verotoxin的受体 口服吸收和中和verotoxin?STARFISH 单价水溶性碳水化合物配基 捕捉所有2种verotoxin的5种亚单位 如何阻断verotoxin到脏器？?Synsorb-PK VTEC Verotoxin 与粘膜细胞受体结合 细胞死亡 腹泻 粘膜血管网 O157:H7 出血性结肠炎 Verotoxin进入肠道血 循环与粒细胞结合 血管内皮系统 TMA Synsorb-PK RM-E.coli STARFISH STARFISH VTEC Verotoxin 与粘膜细胞受体结合 细胞死亡 非典型HUS?血浆疗法 首选 禁用于S.Pneumoniae相关HUS?正常人血浆有抗TF抗原的抗体?S.Pneumoniae相关HUS 抗生素 洗涤RBC 激素？非典型HUS?血浆疗法 首选 禁用于S.Pneumo急性TTP?血浆疗法首选 心肾功能差者输注时应注意负荷过重?输血小板降低存活率和恢复的时间 仅危及生命的出血才能考虑 急性TTP?血浆疗法首选 心肾功能差者输注时应注意负荷过血浆抵抗的TMA?成分血浆治疗 冷沉淀去除大分子 vWF多聚体、纤维蛋白原、纤连蛋白?脾切除无益?双肾切除 2周内其它方法均无效 血浆抵抗的TMA?成分血浆治疗 冷沉淀去除大分子vWF多继发性TMA?妊娠相关的TMA?HIV相关的TMA?肿瘤/化疗相关TMA?移植相关TMA 复发（recurrent）新发（de novo）：急排、CysA、FK506 继发性TMA?妊娠相关的TMA?HIV相关的TMA?肿妊娠相关的TMA?TTP?HUS?HELLP综合征 Hemolysis，elevated levels of liver enzymes and low platelet count 妊娠相关的TMA?TTP?HUS?HELLP综合征 血小板计数、LDH、破碎RBC TMA 妊娠前2/3 神经症状 正常抗凝血酶III 正常转氨酶 妊娠后1/3 高血压 抗凝血酶III下降 转氨酶升高 蛋白尿 产后6月内 严重高血压 血肌酐升高 严重先兆子痫 HELLP 综合征 HUS TTP 1。血浆置换、推迟分娩 2。分娩可作为补救方案 1。分娩 2。分娩后48-72小时不 恢复可用血浆治疗 血浆置换 降血压 治疗肾衰竭 多预后良好 如分娩及时多预后良好 多遗留肾脏损害 血小板计数、LDH、破碎RBC TMA 妊娠前2/3 神HELLP综合征?诊断 溶血：破碎RBC，LDH600u/L GPT70u/L PLT10万/mm3?治疗 终止妊娠是唯一选择：5%无效 肼苯哒嗪/双肼苯哒嗪：首选降压药 硫酸镁：惊厥、抽搐 腹透-ARF PLT2万/mm3，可输注血小板 分娩后48-72小时无效，血浆置换 HELLP综合征?诊断 溶血：破碎RBC，LDH600妊娠肾病妊娠肾病 妊娠肾病 妊娠肾病妊娠肾病 妊娠肾病 结 论?TMA是多种不同病因构成的临床病理综合征?发病机理既不完全相同，也存在共同通路?治疗应尽可能针对病因，个体化 结 论?TMA是多种不同病因构成的临床病理综合征?