第6章细菌的耐药性--课件

1ppt课件目目 的的 要要 求求一、掌握一、掌握1.1.细菌耐药性的概念；细菌耐药性的概念；2.2.固有耐药和获得性耐药的概念；固有耐药和获得性耐药的概念；3.3.细菌耐药性产生的主要机制。细菌耐药性产生的主要机制。二、二、.熟悉熟悉细菌耐药性的分类。细菌耐药性的分类。三、了解三、了解细菌耐药性的控制策略。细菌耐药性的控制策略。2ppt课件一、抗菌药物的种类一、抗菌药物的种类（一）按化学结构和性质（一）按化学结构和性质1.-内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素G 、苯氧青霉耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林）广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林、替卡西林）头孢菌素类第一代（头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定）第二代（头孢呋新、头孢孟多）第三代（头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮）头霉素：头孢西丁（又称头霉甲氧噻吩）单环-内酰胺类：氨曲南、卡卢莫南碳青霉素烯类：亚胺培南、亚胺培南与西司他丁合用称为泰能-内酰胺酶抑制剂：克青霉烷砜（又称舒巴坦）、克拉维酸3ppt课件2.大环内酯类大环内酯类红霉素螺旋霉素交沙霉素阿奇霉素3.氨基糖苷类氨基糖苷类链霉素庆大霉素卡那霉素妥布霉素阿米卡星4.四环素类四环素类四环素多西环素米诺环素5.氯霉素类氯霉素类氯霉素甲砜霉素6.化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物磺胺类磺胺嘧啶（SD）磺胺甲唑恶唑（SMZ）甲氧苄啶（TMP）复方新诺明（SMZco）喹诺酮类诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星依诺沙星培氟杀星洛美沙星7.其他其他抗结核药物多肽类抗生素4ppt课件二、抗菌药物作用机制二、抗菌药物作用机制 抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位细胞壁 细胞膜渗透性 细胞蛋白质合成 核 酸 合 成 -内酰胺类 多黏菌素类 氯 霉 素 磺 胺 药万 古 霉 素 两性霉素B 四环素类 甲氧苄胺嘧啶杆 菌 肽 制霉菌素 红 霉 素 利 福 平环 丝 氨 酸 酮 康 唑 林可霉素 喹 诺 酮 类 氨基糖苷类（一）抗菌药物的主要作用部位（一）抗菌药物的主要作用部位5ppt课件（二）抗菌药物作用机制（二）抗菌药物作用机制1.干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成-内酰胺酶类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的转肽酶反应，可阻止肽聚糖链的交叉连结使细菌无法形成坚韧的细胞壁。2.2.损伤细胞膜功能损伤细胞膜功能（1）某些抗生素分子（如多黏菌素类）呈两极性，其亲水端与细胞膜的蛋白质部分结合，亲脂性端与细胞膜的磷脂相结合，导致菌细胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。（2）两性霉素B和制霉菌素能与真菌细胞膜上的固醇类结合；酮康唑抑制真菌细胞膜上的固醇类的生物合成；细胞膜通透性3.3.影响蛋白质合成影响蛋白质合成 抗生素可影响细菌蛋白质的合成抗生素可影响细菌蛋白质的合成氨基糖苷类及四环素主要作用于细菌核糖体的30S小亚基。氯霉素、红霉素和氯林可霉素主要作用于细菌核糖体的50S大亚基。4.4.抑制核酸合成抑制核酸合成利福平与依赖DNA的RNA多聚酶结合，抑制mRNA的转录。喹诺酮类药物可作用细菌DNA旋转酶抑制细菌繁殖。磺胺类药物与对氨基苯甲酸（PABA）的化学结构相似，二者竞争二氢叶酸合成酶。甲氧苄啶（TMP）与二氢叶酸分子中的蝶啶相似，可竞争抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸的生成受到抑制。故甲氧苄啶（TMP）与磺胺类药物合用有协同作用。6ppt课件(一一)概念概念 耐药性（耐药性（drug resistencedrug resistence）指细菌对药物所具有的相）指细菌对药物所具有的相对抵抗性。对抵抗性。以该药对细菌的最小抑菌浓度以该药对细菌的最小抑菌浓度(minimal (minimal inhibitory concentration,MIC)inhibitory concentration,MIC)表示表示.如果该药正常治疗量的血清浓度大于最小抑菌浓度为敏如果该药正常治疗量的血清浓度大于最小抑菌浓度为敏感感,反之则为耐药反之则为耐药.一、细菌的耐药性一、细菌的耐药性MICMIC测定测定7ppt课件常见耐药菌株埃希菌8ppt课件9ppt课件(二)细菌耐药的遗传机制固有耐药性固有耐药性获得耐药性获得耐药性10ppt课件固有耐药性固有耐药性细菌对某种抗菌药物的天然耐受性细菌对某种抗菌药物的天然耐受性.特点：特点：始终如一始终如一,细菌种属决定细菌种属决定.可能的机制：可能的机制：细菌没有药物的靶位细菌没有药物的靶位.如两性霉素如两性霉素B B作用于真菌胞膜上固醇类物质而杀作用于真菌胞膜上固醇类物质而杀真菌真菌,而对细菌无效而对细菌无效;革兰阳性菌胞壁粘肽有四肽链与五肽桥连接革兰阳性菌胞壁粘肽有四肽链与五肽桥连接,对对青霉素敏感而阴性菌则否青霉素敏感而阴性菌则否.1.1.固有耐药性固有耐药性 11ppt课件获得耐药性获得耐药性指在正常情况下指在正常情况下,敏感的细菌中出现了对抗菌药敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株。物有耐药性的菌株。机制机制:1.1.染色体突变染色体突变(chromosomal mutation):(chromosomal mutation):突变株细菌的耐药性相对稳定，保持多代；突变株细菌可回突变株细菌的耐药性相对稳定，保持多代；突变株细菌可回复突变，成为敏感菌。复突变，成为敏感菌。2.2.质粒介导的耐药性（质粒介导的耐药性（plasmid mediated resistance plasmid mediated resistance）：）：细菌通过接合或转导细菌通过接合或转导R R质粒，产生耐药性。质粒，产生耐药性。3.3.转座因子介导的耐药性（转座因子介导的耐药性（transposable element mediated transposable element mediated resistenceresistence）：）：转座子（转座子（TnTn）带有耐药基因，插入细菌某一基）带有耐药基因，插入细菌某一基因组，使细菌产生耐药性。因组，使细菌产生耐药性。2.2.获得耐药性获得耐药性 12ppt课件分枝分枝13ppt课件链霉素作用于链霉素作用于30S30S亚基上的亚基上的P12P12蛋白，当染色体上的蛋白，当染色体上的str str 基因突变，基因突变，P12P12蛋白构型改变，链霉素不能与蛋白构型改变，链霉素不能与其结合而产生耐药。其结合而产生耐药。基因突变基因突变14ppt课件结核分枝杆菌分枝15ppt课件16ppt课件R R 质粒接合质粒接合R R质粒包括质粒包括 耐药传递因子（耐药传递因子（resistance resistance transfer transfer factor,RTFfactor,RTF）：）：与与F F质质粒相似，编码性菌毛的产生和通粒相似，编码性菌毛的产生和通过接合转移过接合转移 耐药（耐药（r r）决定子：决定子：能编码对抗能编码对抗菌药物的耐药性，可由几个转座菌药物的耐药性，可由几个转座子连接相邻排列，如子连接相邻排列，如TnTn9 9带有氯霉带有氯霉素耐药基因素耐药基因，TnTn4 4带有氨苄青霉素、带有氨苄青霉素、磺胺、链霉素的耐药基因，磺胺、链霉素的耐药基因，TnTn5 5带带有卡那霉素的耐药基因。有卡那霉素的耐药基因。Tn 9Tn 4Tn 5Tn 8RTFR determinant17ppt课件ACDB18ppt课件 带有编码转位的基因又带有其它遗传基因（如耐药性基因、带有编码转位的基因又带有其它遗传基因（如耐药性基因、带有编码转位的基因又带有其它遗传基因（如耐药性基因、带有编码转位的基因又带有其它遗传基因（如耐药性基因、抗金属基因、毒素基因、其他结构基因等）。序列长度一般超抗金属基因、毒素基因、其他结构基因等）。序列长度一般超抗金属基因、毒素基因、其他结构基因等）。序列长度一般超抗金属基因、毒素基因、其他结构基因等）。序列长度一般超过过过过2kbp,2kbp,2kbp,2kbp,可能与细菌的多重耐药有关。可能与细菌的多重耐药有关。可能与细菌的多重耐药有关。可能与细菌的多重耐药有关。转座子转座子 TnTn Kanr Bler Strr 卡那霉素博来链霉素19ppt课件以以以以温和噬菌体为媒介温和噬菌体为媒介温和噬菌体为媒介温和噬菌体为媒介，进入裂解期后，前进入裂解期后，前进入裂解期后，前进入裂解期后，前噬菌体脱离溶原菌染色体而增殖噬菌体脱离溶原菌染色体而增殖噬菌体脱离溶原菌染色体而增殖噬菌体脱离溶原菌染色体而增殖。在噬菌体在噬菌体在噬菌体在噬菌体DNADNA进行装配时进行装配时进行装配时进行装配时,误误误误将供体菌体的将供体菌体的将供体菌体的将供体菌体的DNADNA基因装入噬菌体蛋白质衣壳基因装入噬菌体蛋白质衣壳基因装入噬菌体蛋白质衣壳基因装入噬菌体蛋白质衣壳中，转导给受体菌的过程中，转导给受体菌的过程中，转导给受体菌的过程中，转导给受体菌的过程。因被包装的因被包装的因被包装的因被包装的DNADNA可以是供体菌染色体可以是供体菌染色体可以是供体菌染色体可以是供体菌染色体/质粒质粒质粒质粒DNADNA上的任何部分，故称为普遍性转导。上的任何部分，故称为普遍性转导。上的任何部分，故称为普遍性转导。上的任何部分，故称为普遍性转导。普遍性转导普遍性转导完全转导完全转导 外源性外源性DNADNA片段与受体菌的片段与受体菌的染色体整合，并随染色体染色体整合，并随染色体而传代。而传代。流产转导流产转导 外源性外源性DNADNA片段游离在胞质片段游离在胞质中中,既不能与受体菌染色体既不能与受体菌染色体整合，也不能自身复制。整合，也不能自身复制。20ppt课件（或（或R质粒）质粒）R质粒质粒金葡菌金葡菌R质粒的获得质粒的获得21ppt课件耐药性菌株合成的钝化酶作用于抗菌药物，使其失去抗菌耐药性菌株合成的钝化酶作用于抗菌药物，使其失去抗菌活性。活性。1.-1.-内酰胺酶内酰胺酶（-lactamase-lactamase）：）：可特异性的打开药可特异性的打开药物分子结构中的物分子结构中的-内酰胺环而失去抗菌活性。主要灭活青内酰胺环而失去抗菌活性。主要灭活青霉素类和头孢菌素类抗生素。霉素类和头孢菌素类抗生素。-内酰胺酶由细菌染色体内酰胺酶由细菌染色体编码，也可以是质粒编码。编码，也可以是质粒编码。2.2.氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶（aminoglycoside modified aminoglycoside modified enzymesenzymes）：）：耐药性菌株产生磷酸转移酶使抗生素（链霉素）耐药性菌株产生磷酸转移酶使抗生素（链霉素）磷酸化而失活；或产乙酰转移酶使抗生素乙酰化而灭活；磷酸化而失活；或产乙酰转移酶使抗生素乙酰化而灭活；此酶由质粒介导。此酶由质粒介导。(一一)钝化酶（钝化酶（modified enzymemodified enzyme）22ppt课件23ppt课件3.3.氯霉素乙酰转移酶（氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol chloramphenicol acetyl transferaseacetyl transferase）：）：由质粒编码。使氯由质粒编码。使氯霉素乙酰化而失效。霉素乙酰化而失效。4.4.甲基化酶：甲基化酶：金黄色葡萄球菌携带的质粒编金黄色葡萄球菌携带的质粒编码甲基化酶，使码甲基化酶，使50SrRNA50SrRNA上的嘌呤甲基化，而上的嘌呤甲基化，而对红霉素耐药。对红霉素耐药。24ppt课件(二二)药物作用的靶位改变药物作用的靶位改变25ppt课件26ppt课件链霉素作用的细菌核糖体链霉素作用的细菌核糖体30S30S、红霉素作用的、红霉素作用的50S50S、利福、利福平作用的平作用的RNARNA聚合酶的聚合酶的亚基及细菌（金葡菌）细胞膜亚基及细菌（金葡菌）细胞膜上特异的青霉素结合蛋白（上特异的青霉素结合蛋白（PBPsPBPs）发生变异，导致抗生）发生变异，导致抗生素因无靶位而失效；素因无靶位而失效；27ppt课件1.1.胞壁通透性改变：胞壁通透性改变：革兰阴性杆菌细胞壁外革兰阴性杆菌细胞壁外膜屏障作用是由一类孔蛋白膜屏障作用是由一类孔蛋白（porinporin）决定的。由于细菌）决定的。由于细菌基因突变，造成孔蛋白丢失基因突变，造成孔蛋白丢失或降低表达，影响药物从细或降低表达，影响药物从细胞外向细胞内的运输。胞外向细胞内的运输。如如-内酰胺抗生素、喹内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、四环诺酮类药物、氯霉素、四环素等，不能通过孔蛋白运输素等，不能通过孔蛋白运输而形成耐药。而形成耐药。(三三)胞壁通透性改变和主动外排机制胞壁通透性改变和主动外排机制28ppt课件2.2.主动外排机制：主动外排机制：（1 1）铜绿假单胞菌对）铜绿假单胞菌对-内酰胺抗生素、喹内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、四环素等，从细胞内诺酮类药物、氯霉素、四环素等，从细胞内排出细胞外的主动外排机制，形成固有耐药排出细胞外的主动外排机制，形成固有耐药性。性。（2 2）大肠埃希菌，由质粒编码的）大肠埃希菌，由质粒编码的TetTet细胞膜细胞膜蛋白，其合成受四环素诱导，也是四环素外蛋白，其合成受四环素诱导，也是四环素外排系统。排系统。29ppt课件30ppt课件(四四)抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系:选择作用选择作用31ppt课件32ppt课件合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物:确定病原、药敏试验、缩短疗程、严确定病原、药敏试验、缩短疗程、严格掌握局部用药、预防用药、和联合用药。格掌握局部用药、预防用药、和联合用药。严格消毒隔离制度严格消毒隔离制度加强药政管理：加强药政管理：防止动物滥用抗菌药物防止动物滥用抗菌药物。研发新抗菌药物研发新抗菌药物研制质粒消除剂研制质粒消除剂抗菌药物的抗菌药物的“轮休轮休”：抗菌药物分期（停抗菌药物分期（停5 51010年）分批年）分批交替使用，可控制细菌耐药性产生。交替使用，可控制细菌耐药性产生。三、细菌耐药性的控制策略三、细菌耐药性的控制策略33ppt课件34ppt课件