[自然科学]清洁验证课件

清洁验证清洁验证清清洁验证洁验证为什么要进行清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。清洁验证的目的清洁验证的目的为为什么要什么要进进行清行清洁验证洁验证？清？清洁验证洁验证的目的的目的法规对清洁验证的要求法规对清洁验证的要求新版新版GMP第一百四十三条第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。法法规对规对清清洁验证洁验证的要求新版的要求新版GMP第一百四十三条第一百四十三条欧盟欧盟GMP的要求的要求36.36.36.36.36.36.为确认清洁规程的能力，应进行清洁验证，应根据所涉及的物料，为确认清洁规程的能力，应进行清洁验证，应根据所涉及的物料，为确认清洁规程的能力，应进行清洁验证，应根据所涉及的物料，为确认清洁规程的能力，应进行清洁验证，应根据所涉及的物料，为确认清洁规程的能力，应进行清洁验证，应根据所涉及的物料，为确认清洁规程的能力，应进行清洁验证，应根据所涉及的物料，合理的确认产品、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准合理的确认产品、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准合理的确认产品、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准合理的确认产品、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准合理的确认产品、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准合理的确认产品、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。应该是可以达到的，能够证实的。应该是可以达到的，能够证实的。应该是可以达到的，能够证实的。应该是可以达到的，能够证实的。应该是可以达到的，能够证实的。373737373737、应使用经验的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。、应使用经验的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。、应使用经验的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。、应使用经验的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。、应使用经验的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。、应使用经验的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法的或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水每种分析方法的或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水每种分析方法的或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水每种分析方法的或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水每种分析方法的或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水每种分析方法的或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。平的残留或污染物。平的残留或污染物。平的残留或污染物。平的残留或污染物。平的残留或污染物。38.38.38.38.38.38.通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。间和清洁方法。间和清洁方法。间和清洁方法。间和清洁方法。间和清洁方法。欧盟欧盟GMP的要求的要求36.为为确确认认清清洁规洁规程的能力，程的能力，应进应进行清行清洁验证洁验证，39.对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择具有代对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择具有代表性产品和工艺进行清洁验证。可采用最差条件表性产品和工艺进行清洁验证。可采用最差条件 的方法进行单独的验证试的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。验，在验证中应考虑关键因素。40.为证明方法是经过验证的，通常应在为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批次使用该清洁规程，并个连续批次使用该清洁规程，并检验合格。检验合格。41、如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外的采、如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外的采用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。欧盟欧盟欧盟欧盟GMPGMP的要求的要求的要求的要求39.对对于相似于相似产产品和相似工品和相似工艺艺而言，可从相似而言，可从相似产产品及工品及工艺艺中，中，选择选择CIP（Clean In Place）在线清洁Manual 手工清洁目前的清洁方法？目前的清洁方法？CIP（Clean In Place）在）在线线清清洁洁目前的清目前的清洁洁方方引言、背景清洁策略：清洁确认与清洁验证详细的清洁步骤批准的清洁剂设备清洁的可接受范围目检直接表面取样设备清洁相关的分析策略/分析方法学设备储存区域人员培训早期处方研究中的设备清洁策略临床试验后期研究中的设备清洁策略商业化生产的设备清洁策略结论清洁验证内容清洁验证内容引言、背景引言、背景设备储设备储存区域清存区域清洁验证洁验证内容内容1988年有一个制剂-消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染由由 来来1988年有一个制年有一个制剂剂-消胆胺消胆胺树酯树酯，因原料，因原料药药受受农农用用杀杀虫虫剂剂降解降解从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至 10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25）重重 点点从从历历史上看，史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素关注的重点是青霉素与非青霉素类药类药品的交叉品的交叉污污符合GMP要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益清洁验证的必要性清洁验证的必要性符合符合GMP要求清要求清洁验证洁验证的必要性的必要性定义从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及其降解产物辅料清洁剂微生物润滑剂设备运行过程中产生的微粒等清洁的含义清洁的含义定定义义清清洁洁的含的含义义由来、重点、范围清洁验证的四个阶段开发方案准备方案实施监控及再验证阶段清洁合格标准清洁验证方案应有的内容清洁验证方案的制订和实施监控和再验证主题内容主题内容由来、重点、范由来、重点、范围围主主题题内容内容1.选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）2.制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）3.实施验证，获取数据，评价并得出结论4.监控及再验证 清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段选选定清定清洁洁方法，制定清方法，制定清洁规洁规程（开程（开发阶发阶段）清段）清洁验证洁验证的四个的四个阶阶段段清洁水平清洁水平风险(RA)清洁与清洁验证要求(CV)早期工艺步骤无毒物质溶解度好专用设备中间工艺步骤溶解度差后期工艺步骤有毒物质多用途设备清清洁洁水平水平风险风险(RA)清清洁洁与清与清洁验证洁验证要求要求(CV)早期工早期工艺艺步步骤骤无无清洁验证程序清洁验证程序 概述概述No.任务任务阶段阶段1确定需要清洁的设备（罐子、小部件、瓶子，等）制定清单2确定与相应设备部件接触的产品和其它物质（潜在污染物）3确定用于清洁No.1中设备的清洁程序4设备分类（“总括法”）类别划分5产品和物质分类（“总括法”）6如有可能，合并/划分清洁程序清清洁验证洁验证程序程序 概述概述No.任任务阶务阶段段1确定需要清确定需要清洁洁的的设备设备（罐（罐清洁验证程序清洁验证程序 概述概述No.任务任务阶段阶段7关键潜在污染物的风险评估进行分析评估，以优化验证8对某些设备存在的潜在污染物的最差状况进行定义9评估关键清洁程序，以评估验证范围10关键取样点的风险评估11对取样方法和采用的分析方法进行定义12验收标准的定义和证明清清洁验证洁验证程序程序 概述概述No.任任务阶务阶段段7关关键键潜在潜在污污染物的染物的风险评风险评清洁验证程序清洁验证程序 概述概述No.任务任务阶段阶段13CV所需文件的制定、审核和批准（CV方案、SOP等）CV执行与文件14CV准备和执行，包括所有必要的分析性能15分析数据的评估16结论起草，CV报告的编写、审核、批准清清洁验证洁验证程序程序 概述概述No.任任务阶务阶段段13CV所需文件的制定、所需文件的制定、开发阶段开发阶段 方案准备阶段方案准备阶段 方案实施阶段方案实施阶段监控及再验证阶段监控及再验证阶段 清洁清洁 SOP 制订制订 培训培训 设备设备 取样点选择取样点选择 表面积计算表面积计算 确定待检测物确定待检测物与合格标准与合格标准 选定参照物选定参照物 清洁剂的残留清洁剂的残留 验证方案验证方案 制订制订 培训培训 实验方法实验方法 方法开发方法开发 验证验证 方案执行方案执行 清洁清洁 取样取样 化验化验 合格合格？验证报告验证报告 原因分析原因分析 日常监控日常监控 再验证再验证 变更管理变更管理 否否 是是 否否 是是 是是 开开发阶发阶段段 方案准方案准备阶备阶段段 方案方案实实施施阶阶段段监监控及再控及再验证阶验证阶段段 清清手工清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程选定清洁方法选定清洁方法手工清洗手工清洗选选定清定清洁洁方法方法制定SOP-验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。清洁程序一般步骤（清洗、消毒、干燥、储存）制定清洁规程制定清洁规程-1制定制定SOP-验证验证的先决条件制定清的先决条件制定清洁规洁规程程-1清洁规程的要点1、拆卸方法2、预洗/检查要求3、清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）制定清洁规程制定清洁规程-2清清洁规洁规程的要点制定清程的要点制定清洁规洁规程程-2清洁规程的要点 5、装配：按说明书、示意图要求装配6、干燥：明确方式和参数7、检查：符合设定标准，包括目检8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。制定清洁规程制定清洁规程-3清清洁规洁规程的要点程的要点 制定清制定清洁规洁规程程-3取样方法的确定(取样方法选择)取样方法验证检验方法的确定（检验方法的选择）检验方法的验证清洁验证取样方法、分析方法验证清洁验证取样方法、分析方法验证 清清洁验证洁验证取取样样方法、分析方法方法、分析方法验证验证 取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20。棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。棉签取样方法的验证-1取取样过样过程需程需经过验证经过验证，通，通过过回收率回收率试验验证试验验证取取样过样过程的回收率和重程的回收率和重现现棉签取样方法的验证-2：验证方法如下：准备一块与设备表面材质相同的板材，如平 整光洁的316L不锈钢板；在钢板上划出100mm100mm 的区域；将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验 的微量注射器；将其溶液尽量均匀地涂布在100mm100mm 的区域内；自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板；用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所 示进行擦拭取样；重复以上规程3次；棉棉签签取取样样方法的方法的验证验证-2：验证验证方法如下：方法如下：棉签取样方法的验证：将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声；用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。下图为棉签插试取样方法：第一步第一步第二步第二步棉棉签签取取样样方法的方法的验证验证：将擦拭棉将擦拭棉签签分分别别放入棉放入棉签签管中，加入管中，加入预预定溶定溶l 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%。l 淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。l 淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。淋洗液取样方法的验证：通常淋洗法限度通常淋洗法限度检查检查不需做回收率不需做回收率验证验证；定量；定量检查应检查应做回收率做回收率验验取样方法和取样点的确认 通常设备的取样清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验证方案的关键内容之一，必须由合适的理由来确认取样点，此取样点应能够代表设备的“最脏点”。（1）取样方法的确认 方法分为棉签直接表面擦拭、淋洗液冲洗。擦拭取样的优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来。检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况。取取样样方法和取方法和取样样点的确点的确认认 通常通常设备设备的取的取样样清清洁验证洁验证中如何确中如何确取样方法和取样点的确认l 擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位，对取样工具、溶剂、取样人员的操作等都有一定的要求，总的来说比较复杂。l 淋洗取样法为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的的生产设备。l 淋洗水样品的缺点是溶解与流体力学原理，当溶剂不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于水或“干结”在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况。l 必须由经过培训的人员进行取样，并且必须按照批准的测试方案进行。执行取样的人员同执行清洁操作的人员不能为同一人。取取样样方法和取方法和取样样点的确点的确认认 擦拭取擦拭取样样的缺点是很多情况下的缺点是很多情况下须须拆卸拆卸设备设备取样方法和取样点的确认取样方法和取样点的确认（2）取样点的确认 通常不可能擦拭设备的全部表面，因此应该选择设备的最差区域作为取样点。这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，例如罐底部、搅拌桨桨叶底部和阀门的周围。如果进行微生物取样，取样计划应包括微生物的可能最差区域，例如：较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。微生物和化学取样应在不同区域进行，测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表。取取样样方法和取方法和取样样点的确点的确认认（2）取取样样点的确点的确认认分析方法的验证分析方法的验证 通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不相同。（1）回收率 回收率的分析方法验证已在取样方法的验证中详细描述，不在此赘述。（2）精密度 精密度系指在规定的条件下，从同一个均匀样品中，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。通常用相对标准偏差(RSD)来表示。定量检查的RSD%应不大于10%。淋洗法和棉签法用于限度检查通常不需要做精密度实验；分析方法的分析方法的验证验证 通常清洗分析方法分通常清洗分析方法分为为限度限度检查检查和定量和定量检查检查分析方法的验证分析方法的验证（3）线性/范围 线性系指在设计的范围内，测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度，线性的相关系数应不低于0.98；浓度范围应达到残留物限度的50150。淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。分析方法的分析方法的验证验证（3）线线性性/范范围围分析方法的验证分析方法的验证（4）检测限和定量限 检测限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被检测出的最小量；定量限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。淋洗法和棉签法用于限度检查只需做检测限实验。通常检测限是指信噪比为3:1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10:1时被分析物的浓度。分析方法的分析方法的验证验证（4）检测检测限和定量限限和定量限分析方法的验证（5）专属性 专属性系指在其他成分(如：杂质、降解产物、相似物等)存在下，分析方法能准确测出被测物的特性。评价空白溶剂、分析系统、棉签本身是否有干扰；通常采用的验证方法为：进针空白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡的溶剂评价棉签干扰。（6）样品溶液稳定性 通常样品室温或5冰箱冷藏放置24-72小时，测定结果应不低于初始值的90%。分析方法的分析方法的验证验证（5）专专属性属性分析方法的验证分析方法的验证（7）系统适用性 定量检查测定时，应制备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过5%；对照品的RSD%不应超过10%。（8）限度检查时溶液的进样顺序 限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。分析方法的分析方法的验证验证（7）系）系统统适用性适用性验证方案的关键点1、选定清洁的参照物（最难清洁的物质）2、最难清洁部位和最难取样部位3、残留物允许限度和相应的检测方法 （合格标准和检测方法）制定验证方案制定验证方案-1验证验证方案的关方案的关键键点制定点制定验证验证方案方案-1v 确定最难清洁的物质（参照物）药品一般由活性成份 +辅料组成（活性成分的衍生物、润滑剂、消毒剂、环境污染物质、设备释放的异物等）单组份产品：组份=参照物 多种成份：药效最强、溶解度最差的成 份可作为清洁参照物 制定验证方案制定验证方案-2 确定最确定最难难清清洁洁的物的物质质（参照物）制定（参照物）制定验证验证方案方案-2最难清洗物选择最难清洗物选择毒性在清洗溶剂中的溶解度已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力 包含色料、芳香剂的产品 设备的生产量（生产频率高的产品相应的清洗频率也高）清洗过程中如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物最最难难清洗物清洗物选择选择毒性毒性最难清洗物选择示例产品名称毒性溶解性已知的清洗问题颜色香味与味道产量A10ug/cm3易溶无无10%B40ug/cm3溶解无无20%C50ug/cm3溶解无无50%D50ug/cm3微溶有有20%最最难难清洗物清洗物选择选择示例示例产产品毒性溶解性已知的清洗品毒性溶解性已知的清洗颜颜色色产产量量A10u最难清洗物选择示例从活性成分的毒性来讲，A的毒性最大，其他依次为B,C,D.从溶解性方面来讲，D产品属于微溶。除产品D外其他均没有已知的清洗问题。除产品D外，其他产品均没有颜色及气味的问题。基于上述理由产品A与D被确定为清洗验证的标记产品。最最难难清洗物清洗物选择选择示例从活性成分的毒性来示例从活性成分的毒性来讲讲，A的毒性最大，其他依的毒性最大，其他依v 确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。制定验证方案制定验证方案-3 确定最确定最难难清清洁洁部位和取部位和取样样点制定点制定验证验证方案方案-3最难清洁的部位：喷淋球的覆盖率（压力小、流速很低的部位、清洁剂不易接触到的部位设备结构图（剖面图）P&ID图目测：最基本的方法/设备表面最死角/阀门、管道终淋洗水/取样阀、底阀容易吸附残留物的部位注意点：取样点应包括最难清洁部位制定验证方案制定验证方案-4最最难难清清洁洁的部位：制定的部位：制定验证验证方案方案-4v 确定合格标准（残留量限度）根据生产设备和产品的实际情况，制定 科学合理的，能够实现并能通过适当的 方法检验的限度标准。q 标准通常由企业自己确定制定验证方案制定验证方案-5 确定合格确定合格标标准（残留量限度）制定准（残留量限度）制定验证验证方案方案-5 FDA没有为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。”清洁合格标准清洁合格标准-1-1FDA没有没有为为清清洁验证设洁验证设定一个通用方法或限度定一个通用方法或限度标标准。清准。清洁洁合格合格标标准准换言之企业应根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。从保证用药安全出发，由企业自确定合格标准 清洁合格标准清洁合格标准-2换换言之清言之清洁洁合格合格标标准准-2目前制药业普遍接受的限度标准：1.分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度-10 ppm(10/1000 000)2.生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。清洁合格标准清洁合格标准-3目前制目前制药业药业普遍接受的限度普遍接受的限度标标准：清准：清洁洁合格合格标标准准-3 可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；v 检测方法的灵敏度（10 ppm）（残留物的浓度限度）v 药品的生物活性（1/1000）v 检查的方便性及可行性。（目检，肉眼检测）v 据报导，人员对光滑的表面目检能达到 1 4g/cm2的水平。清洁合格标准清洁合格标准-4 可可见见，清，清洁验证洁验证合格的合格的执执行行标标准是从三个方面来确定的；清准是从三个方面来确定的；清残留物的浓度限度含义:是指上批产品残留在设备里的物质全部溶解到下批产品中的浓度限度 10ppm检测：最终淋洗水中残留物的浓度限度10ppm清洁合格标准清洁合格标准-5残留物的残留物的浓浓度限度清度限度清洁洁合格合格标标准准-5v生物活性：以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准 MTDD=Minimum treatment daily dosage 一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准 特殊品种有特殊要求，但FDA及国家药监局没有具体规定。清洁合格标准清洁合格标准-6生物活性：清生物活性：清洁洁合格合格标标准准-6有人认为，1/1000标准的含义是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在1/1000以内；这是一种误解。制订标准的出发点是用药安全，1/1000只是计算的基础，实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有关。本文将用示例进行讨论。对千分之一的误解对千分之一的误解有人有人认为认为，1/1000标标准的含准的含义义是第一批是第一批产产品残留在下一品残留在下一产产品中品中Aspirin/Bamyl 巴米尔阿斯匹林泡腾片解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小斑聚集包装：0.5g 10片/盒成人用量解热镇痛一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片Betaloc 倍他乐克酒石酸美托洛尔片降压、也是治疗心绞痛、心肌梗死的药物包装：50mg 10片/盒成人用量降压100-200mg2-4片二个品种示例讨论二个品种示例讨论如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他乐克残留量如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他乐克残留量过大，出现降压作用，这就成了不安全因素过大，出现降压作用，这就成了不安全因素Aspirin/Bamyl 巴米巴米尔尔Betaloc 倍他倍他乐乐克二克二清洁验证合格标准计算清洁验证合格标准计算大大中中B小剂量小剂量中等剂量中等剂量最大剂量最大剂量大大中中ABetaloc-降血压降血压Aspirin-退热退热小剂量小剂量中等剂量中等剂量最大剂量最大剂量MTDD0.1%残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用生产中，二个产品批量不同，清洁控制限度要计算生产中，二个产品批量不同，清洁控制限度要计算残留残留清清洁验证洁验证合格合格标标准准计计算大中算大中B小小剂剂量中等量中等剂剂量最大量最大剂剂量大中量大中ABet生物学活性限度生物学活性限度-MTDD的的 0.1%-图解图解Betaloc-降压降压Aspirin-退热退热备注备注有关参数有关参数每日使用每日使用 2-4片片每片每片50mg最低日治疗剂量为最低日治疗剂量为2片片每日使用每日使用1-4片片每片每片0.5g日最大使用剂量日最大使用剂量0.5g x 4片片=2g最低日治疗剂量的最低日治疗剂量的1/1000，指，指A产品最产品最大日制剂量时，允大日制剂量时，允许许B的残存量的残存量2片片50mg 2片片0.1%=100mg 1/1000=0.1mg 4片片 0.5g x 4片片=2g=2000mg A应控制应控制B的残留：的残留：2g中不得超过中不得超过0.1mg 即即5 0.1%50 ppm说明：说明：1.Betaloc为先加工产品，每片主药的含量为先加工产品，每片主药的含量50mg。2.Aspirin为后续加工的产品，日最大剂量为为后续加工的产品，日最大剂量为2g。清洁的目的：是保证在服退热药时，不出现清洁的目的：是保证在服退热药时，不出现Betaloc的降压作用。的降压作用。生物学活性限度生物学活性限度-MTDD的的 0.1%-图图解解Betaloc-降降计算控制指标计算控制指标计算得计算得50 ppmAspirin 批量为批量为100kg时，时，Betaloc总量：总量：100kg 0.1mg2000mg=5g条件同上，如设备接触表面积为条件同上，如设备接触表面积为5m2,5g 5m2=5000mg 50 000cm2=5mg/50cm2=2.5mg/25cm2这样就得到了清洁验证的实际控制标准这样就得到了清洁验证的实际控制标准如设备不是淋洗方式清洁的，通常不采如设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用淋洗水残留浓度控制标准用淋洗水残留浓度控制标准注：一般的表面样均是注：一般的表面样均是25cm2计计算控制指算控制指标计标计算得算得Aspirin 批量批量为为100kg时时，Bet实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下微生物污染限度表面样：50CFU/棉签水样：25CFU/ml（最终淋洗水）清洁标准中的微生物限度清洁标准中的微生物限度清洁标准中的微生物限度清洁标准中的微生物限度back实实施施验证时验证时，非无菌，非无菌产产品生品生产产企企业还业还采用以下微生物采用以下微生物污污染限度清染限度清洁标洁标1.概述 阐述待验证的设备、系统和清洁方法2.验证人员3.文件：设备清洁SOP清洁程序（二个可能写在一起）取样方法分析方法清洁验证方案的内容清洁验证方案的内容1.概述清概述清洁验证洁验证方案的内容方案的内容确定残留参照物确定合格标准（限度）分析方法的建立取样要求（取样点位置、编号、数量等）验证结果及综合评估监控及再验证清洁验证方案的内容清洁验证方案的内容back确定残留参照物清确定残留参照物清洁验证洁验证方案的内容方案的内容backv 取样方法应根据设备的类型、被取样点 的材料、设备的构型等综合确定v 必要时可采用几种不同的取样方法，使 样品有更好的代表性v 取样方法应是实用的、易培训的，否则 清洁的状态难以监控制定验证方案制定验证方案-取样方法取样方法 取取样样方法方法应应根据根据设备设备的的类类型、被取型、被取样样点制定点制定验证验证方案方案-取取样样方法方法取样方法v最终淋洗水取样（配制罐、反应罐）v擦拭法取样制定验证方案制定验证方案-常见取样法常见取样法取取样样方法制定方法制定验证验证方案方案-常常见见取取样样法法棉签擦拭取样示意图棉签擦拭取样示意图棉棉签签擦拭取擦拭取样样示意示意图图v检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度v选择实验室最常使用的检验方法v检验方法和取样方法必须经过验证 合适的取样方法 经验证的检验方法制定验证方案制定验证方案-检验检验检验检验方法方法对对于分析物于分析物应应有足有足够够的的专专属性和灵敏度制定属性和灵敏度制定验证验证方案方案-检检取样方法验证 通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于70。制定验证方案制定验证方案取取样样方法方法验证验证制定制定验证验证方案方案检验方法验证 专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验 一般要求线性范围应达到残留物限度的 50至150；代表精密度的RSD10制定验证方案制定验证方案检验检验方法方法验证验证制定制定验证验证方案方案v设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的 SOP 清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。v清洁验证需作3批。验证的实施验证的实施-基本要求基本要求设备设备清清洁验证洁验证是指从目是指从目检检、化学和微生物角度、化学和微生物角度试验试验并并证证明明设备设备按按规规定定清洗验证的维护 变更控制 l引入新产品或取消现有产品(可能影响矩阵)；l设备、生产工艺或清洗规程的变更；l洁净/污染设备保留时间的变更；l清洗剂的变更；l产品处方的变更；清洗清洗验证验证的的维护维护 变变更控制更控制 清洗验证的维护l在清洗验证完成之后，清洗规程需要遵循变更控制的流程及进行日常的监控。l关于产品、设备及规程的任何变更必须遵循变更控制流程对变更对验证状态的影响进行评估。l评估清洗验证是否持续地符合企业及法规的标准（某些更新的要求）l对清洗验证的回顾进行书面记录以确认清洗操作仍然处于验证的状态l清洗验证回顾的频率由各个企业自主决定（一般的回顾频率为最多1年)清洗清洗验证验证的的维护维护在清洗在清洗验证验证完成之后，清洗完成之后，清洗规规程需要遵循程需要遵循变变更控制的更控制的实施清洁验证条件清洁程序已被批准清洁验证草案已完成执行清洁验证的设备已验证清洁验证所用的化学方法已验证清洁验证所用的微生物方法已验证或确认清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（1）实实施清施清洁验证洁验证条件清条件清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（1）分组原则设备分组针对某一产品做清洁验证时，设计及功能相近的设备可以适当分组需要制定分组原则产品分组对于任一设备，列出与其接触的的药品清单清洁验证检查要点（清洁验证检查要点（2）分分组组原原则则清清洁验证检查洁验证检查要点（要点（2）验证产品的选择确定基于相同清洁验证程序对于的产品组中最难清洁的产品作为验证产品评价基准：剂型产品本身工艺过程因素设备因素清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（3）验证产验证产品的品的选择选择清清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（3）次数对于最差情况产品须进行3次成功的验证如果出现一个产品组中有二个或多个最差条件情况产品，一般需要每个最差情况产品至少做2次成功的验证当引入产品、增加新设备、设备发生重大变更或产品批量发生改变时，需根据评估结果重新进行1-3次验证。清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（4）次数清次数清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（4）取样取样要求的相关文件复核取样人员资质取样器具冲洗溶剂、取样方法取样量样品容器取样过程防护样品标示取样日志清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（5）取取样样清清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（5）取样点的选择取样点的代表性设备结构经验擦拭试验供应商提供的信息历史数据研发数据取样点一般多于2点取样点的标注图示文字注明材质清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（6）取取样样点的点的选择选择清清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（6）取样过程目检在TOC检测前进行目检TOC取样执行最后一步，取TOC，确定水溶性有机物质及清洗剂的残留水平。同时取空白水样微生物取样避免可能的风险控制清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（6）取取样过样过程清程清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（6）可接受限度微生物检测限度固体制剂，可以评估微生物取样的必要性微生物检测标准可以依据生产环境、微生物在产品中生长繁殖的潜在性和对产品的危害程度进行评价通常的标准（棉签取样或Rodac）非无菌固体制剂 100CFU/25 cm2外用和液体制剂 25 CFU/25cm2微生物结果超标，需进行ID鉴别清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（9）可接受限度清可接受限度清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（9）可接受限度目检限度与产品接触的表面无可见残留物设备必须干燥如设备有冷凝水，需对冷凝水进行微生物检测总有机碳限度 10ppm清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（10）可接受限度清可接受限度清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（10）设备的放置时间和连续使用时间设备使用后到开始清洁的最长放置时间设备清洗后到开始使用的最长放置时间考察项目：微生物指标产品外观降解产物清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（14）设备设备的放置的放置时间时间和和连续连续使用使用时间时间清清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（14）出现验证偏差的处理制定必要的措施根据出现验证结果超标情况，对整个验证过程，包括清洁程序、执行情况、取样方法、未知峰来源的追溯与排查等方面进行调查，并制定方案对验证结果超标产生的风险进行分析。重新验证的发起调查过程及结论的记录清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（15）出出现验证现验证偏差的偏差的处处理清理清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（15）变更控制与再验证增加新产品清洁程序发生显著变化（改变清洗剂、清洗剂浓度、操作参数、配方、清洗步骤等），验证3次增加的新的生产设备或清洁设备改变可接受标准其它任何可能影响清洁验证过程有效性的变更，如设备的发生重大改变、产品批量改变等等清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（15）变变更控制与再更控制与再验证验证清清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（15）自然科学自然科学清清洁验证课洁验证课件件周期性再验证周期CIP 最长5年进行一次评估，已确定是否在验证手工清洗最长3年进行一次评估，以确认是否再验证评估的方法变更的历史情况历史数据和控制数据法律法规要求清洁验证文件检查要点（清洁验证文件检查要点（16）周期性再周期性再验证验证清清洁验证洁验证文件文件检查检查要点（要点（16）OVERThanks！OVERThanks！