生物化学-第八章-核苷酸代谢课件

第第 八八 章章核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢 Metabolism of Nucleotides n第一节第一节 概概 述述n第二节第二节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢n第三节第三节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢一、核酸和核苷酸的降解一、核酸和核苷酸的降解食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶第一节第一节 概概 述述P469碱基碱基+戊糖戊糖-1-P核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（植物、微生物）（植物、微生物）（广泛）（广泛）1 1、核酸酶的定义及分类、核酸酶的定义及分类指所有可以水解核酸的酶。指所有可以水解核酸的酶。依据底物不同分类依据底物不同分类DNADNA酶酶(deoxyribonuclease,DNase)deoxyribonuclease,DNase)：专一降解专一降解DNADNA。RNARNA酶酶(ribonuclease,RNase)ribonuclease,RNase)：专一降解专一降解RNARNA。二、核二、核 酸酸 酶（酶（NucleaseNuclease）依据切割部位不同依据切割部位不同核酸内切酶：限制性核酸内切酶核酸内切酶：限制性核酸内切酶 非限制性核酸内切酶非限制性核酸内切酶核酸外切酶：核酸外切酶：5 5 33 或或3 3 55 核酸外切酶核酸外切酶2.2.2.2.限制性内切酶限制性内切酶限制性内切酶限制性内切酶 原核生物中存在着一类能原核生物中存在着一类能识别外源识别外源DNADNA双螺旋双螺旋中中4-84-8个个碱基对所组成的特异的具有二重旋转对称性的碱基对所组成的特异的具有二重旋转对称性的回文序列回文序列，并在此序列的某位点并在此序列的某位点水解水解DNADNA双螺旋链，产生双螺旋链，产生粘性末端或粘性末端或平末端平末端，这类酶称为限制性内切酶（，这类酶称为限制性内切酶（ristriction ristriction endonucleaseendonuclease）。）。常用的常用的DNA限制性内切酶的专一性限制性内切酶的专一性酶酶辨认的序列和切口辨认的序列和切口说明说明 A G C T T C G A G G A T C C C C T A G G A G A T C T T C T A G A G A A T T C C T T A A G A A G C T T T T C G A A G T C G A C C A G C T G C C C G G G G G G C C C Bam H IAlu IBgl IEco R IHind Sal ISma I四核苷酸，平端切口四核苷酸，平端切口六核苷酸，平端切口六核苷酸，平端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口1.1.作为核酸合成的原料，是核酸的基本组成单位作为核酸合成的原料，是核酸的基本组成单位 2.2.体内能量的利用形式，体内能量的利用形式，ATP是重要能量货币是重要能量货币 3.3.活化中间代谢物，其衍生物是许多生化反应的中间活化中间代谢物，其衍生物是许多生化反应的中间供体供体 ，如，如UDPG UDPG、SAMSAM等等4.4.组成辅酶，如组成辅酶，如NADNAD、FAD FAD、CoA CoA等等5.5.参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节:cAMP是第二使是第二使 ,(p)ppGpp是氨是氨基酸饥饿引起效应的中间介质基酸饥饿引起效应的中间介质三、核苷酸的生物功能三、核苷酸的生物功能P469四、体内核苷酸的来源四、体内核苷酸的来源n自身合成（主要途径）自身合成（主要途径）n食物摄入（次要）食物摄入（次要）一、嘌呤核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢第二节第二节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢哺乳动物为例哺乳动物为例脱氨酶脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶（一）嘌呤核苷酸分解的基本过程（一）嘌呤核苷酸分解的基本过程脱氨酶脱氨酶P472脱氨酶脱氨酶痛风痛风n痛风是由于尿酸生产过量或尿酸排泄不充分造成堆积痛风是由于尿酸生产过量或尿酸排泄不充分造成堆积引起的一种疾病，引起的一种疾病，其基本的生化特征是高尿酸血症其基本的生化特征是高尿酸血症。n血液中的尿酸血液中的尿酸以钠盐或钾盐的形式存在，以钠盐或钾盐的形式存在，溶解度很小，溶解度很小，浓度高时，在软骨和软组织，特别是在肾脏以及舌和浓度高时，在软骨和软组织，特别是在肾脏以及舌和关节处形成结晶（有时与尿酸一起）关节处形成结晶（有时与尿酸一起）形成尿酸结石或形成尿酸结石或关节炎。关节炎。痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制羟嘌呤醇是羟嘌呤醇是黄嘌呤脱氢酶（黄嘌呤氧化酶）黄嘌呤脱氢酶（黄嘌呤氧化酶）的一个很强的抑制剂。的一个很强的抑制剂。这种底物类似物经酶催化后成为酶的灭活物，就是自杀性底物。这种底物类似物经酶催化后成为酶的灭活物，就是自杀性底物。P471痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇经别嘌呤醇治疗的患者排泄黄嘌呤或次黄嘌呤来代替尿酸。经别嘌呤醇治疗的患者排泄黄嘌呤或次黄嘌呤来代替尿酸。X和和I的溶解度比尿酸钠和尿酸大得多，如果它们不能通过补救的溶解度比尿酸钠和尿酸大得多，如果它们不能通过补救途径被重新利用也可经肾脏排泄掉。途径被重新利用也可经肾脏排泄掉。（二）不同生物体嘌呤分解的终产物不同（二）不同生物体嘌呤分解的终产物不同n灵长类和排尿酸动物（鸟类、昆虫）灵长类和排尿酸动物（鸟类、昆虫）尿酸为终产物尿酸为终产物n多数哺乳动物多数哺乳动物尿囊素尿囊素n鱼类、两栖类鱼类、两栖类尿囊酸尿囊酸n软骨鱼、两栖动物软骨鱼、两栖动物尿素尿素n无脊椎动物、甲壳类无脊椎动物、甲壳类NHNH3 3+CO+CO2 2尿囊尿囊素酶素酶尿囊尿囊酸酶酸酶脲酶脲酶P472二、嘧啶核苷酸的分解二、嘧啶核苷酸的分解嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶与嘌呤核苷酸分解总体相似与嘌呤核苷酸分解总体相似胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素-氨基异丁酸氨基异丁酸甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生嘧啶碱的分解代谢嘧啶碱的分解代谢-脲基异丁酸脲基异丁酸CO2+NH3H2O H2O-脲基丙酸脲基丙酸脱氢酶脱氢酶水合酶水合酶P473 P473 第三节第三节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢一、核苷酸合成的基本途径一、核苷酸合成的基本途径二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成四、脱氧核糖核苷酸的生成四、脱氧核糖核苷酸的生成五、核苷酸的抗代谢物五、核苷酸的抗代谢物核糖、氨基酸、核糖、氨基酸、COCO2 2、NHNH3 3核糖核苷酸核糖核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNA核苷核苷碱基碱基脱氧核苷脱氧核苷辅酶辅酶RNA补救途径补救途径 一、核苷酸生物合成的基本途径一、核苷酸生物合成的基本途径从头合成从头合成l从头合成途径从头合成途径 （肝内主要途径）肝内主要途径）利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、CO2和和NH3等等简简单单小小分分子子物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应合合成成核核苷苷酸酸，此此途途径径不不经经过过碱碱基、核苷的中间阶段，消耗较多能量，是从无到有的途径。基、核苷的中间阶段，消耗较多能量，是从无到有的途径。l补救合成途径补救合成途径 （脑脑、骨髓等）也很重要骨髓等）也很重要利用体内核苷酸降解的中间产物如利用体内核苷酸降解的中间产物如游离的碱基或核苷游离的碱基或核苷合成合成核苷酸的途径。涉及的反应和耗能较少。核苷酸的途径。涉及的反应和耗能较少。返回节返回节1.1.合成部位合成部位肝肝是是体体内内从从头头合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的主主要要器器官官，其其次次是是小小肠肠和和胸腺胸腺，所有反应定位于细胞液。，所有反应定位于细胞液。而而脑、骨髓脑、骨髓则无法进行此合成途径。则无法进行此合成途径。二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（一）（一）嘌呤核苷酸从头合成的嘌呤核苷酸从头合成的部位部位2.2.嘌呤核苷酸合成原料嘌呤核苷酸合成原料CO2Asp甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）谷氨酰胺（酰胺基）Gly核苷酸的从头合成概况核苷酸的从头合成概况5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPUMPIMPAspCO2+Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸dTMPUTPCTPGlnGlyGln一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位CO2AspGTPATPAMPGMP3.3.嘌呤核苷酸从头合成过程嘌呤核苷酸从头合成过程(1)IMP的合成的合成(2)AMP和和GMP的生成的生成(3)ATP和和GTP的生成的生成 AMP GMP在在GlnGln、GlyGly、一碳单位、一碳单位、CO2CO2及及AspAsp的逐步参与下的逐步参与下(1)IMP(1)IMP的生成的生成活化的核糖活化的核糖P476IMP生成总反应过程生成总反应过程IMP生成总反应过程生成总反应过程AMPS合成酶合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶AMPS裂解酶裂解酶 GMP合成酶合成酶(2)AMP和和GMP的生成的生成P477、478AMPADPATPADPATP腺苷激酶腺苷激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP鸟苷激酶鸟苷激酶ADPATP激酶激酶(3)ATP和和GTP的生成的生成(1)嘌呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子磷酸核糖分子上逐步合成的。上逐步合成的。(2)IMP的合成需的合成需6个个ATP，7个高能磷酸键（个高能磷酸键（R-5-P出发）。出发）。(3)GMP或或AMP的合成又需的合成又需1个个ATP（GTP）。）。4.嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi1.1.补救合成过程补救合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶嘌呤嘌呤+R-1-P嘌呤核苷嘌呤核苷+Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶次要次要2.2.补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。救合成。l自毁容貌征自毁容貌征Lesch-Nyhan综综合合症症，也也称称之之自自毁毁容容貌貌症症：其其特特征征是是智智力力迟迟钝钝、痉痉挛挛，表表现现出出强强制制性性的的自自残残行行为为，甚甚至至自自毁毁容容貌貌。主主要要的的生生物物化化学学特特征征是是排排泄泄尿尿酸酸量量可可达达到到正正常常排排泄泄尿尿酸酸量量的的6倍倍，同同时时嘌嘌呤呤从从头头合合成的速率大大增加。成的速率大大增加。大脑中嘌呤核苷酸补救合成途径（重要）受阻大脑中嘌呤核苷酸补救合成途径（重要）受阻，因而，因而降解为尿酸，过量尿酸导致中枢神经系统功能失常，自降解为尿酸，过量尿酸导致中枢神经系统功能失常，自我损伤。我损伤。(I)G+PRPPHGPRTGMP(IMP)+PPi尿酸尿酸中枢神经系统功能失常中枢神经系统功能失常降解降解返回节返回节（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液，部分位于线粒体中主要是肝细胞胞液，部分位于线粒体中 1.合成部位合成部位三、嘧啶核苷酸的合成代谢三、嘧啶核苷酸的合成代谢2.2.嘧啶环上各原子的来源嘧啶环上各原子的来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸P4793.从头合成过程从头合成过程（1）UMP的合成的合成Gln+HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+PiGlu+氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸P480（2）胞嘧啶核苷酸的合成）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDPUTPCTP合成酶合成酶GlnATPGluADP+Pi二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTP（三磷酸水平）（三磷酸水平）P481 4.嘧啶核苷酸从头合成特点：嘧啶核苷酸从头合成特点：用原料先合成嘧啶环，然后再与用原料先合成嘧啶环，然后再与PRPP连连接生成嘧啶核苷酸。接生成嘧啶核苷酸。能量消耗相对嘌呤核苷酸要小。能量消耗相对嘌呤核苷酸要小。（二）（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP 胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADP嘧啶嘧啶+R-1-P嘧啶核苷嘧啶核苷+Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶次要次要返回节返回节在在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上进行还原水平上进行还原四、脱氧核苷酸的生成四、脱氧核苷酸的生成（一）脱氧核苷酸的生成（一）脱氧核苷酸的生成P481TMP合酶合酶N5,N10-亚甲亚甲FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMP（二）胸腺嘧啶核苷酸的合成（二）胸腺嘧啶核苷酸的合成（dTMP的生成）的生成）P485核核苷苷酸酸的的合合成成及及相相互互关关系系返回节返回节P486五、核苷酸的抗代谢物五、核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物是一些碱基、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性是一些碱基、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性抑制阻断核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及抑制阻断核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，对核苷酸合成肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，对核苷酸合成抑制剂的作用更敏感，由此这些抗代谢物具有抗肿瘤作抑制剂的作用更敏感，由此这些抗代谢物具有抗肿瘤作用，这就是用，这就是化疗的生化基础化疗的生化基础。P485（一）嘌呤核苷酸的抗代谢物（一）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等与与Gln相似相似竞争性抑制二竞争性抑制二氢叶酸还原酶氢叶酸还原酶次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)嘌呤类似物嘌呤类似物：主要有：主要有6-巯基嘌呤巯基嘌呤 6-MP6-MP核苷酸核苷酸IMPAMP 和和 GMP-PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶-补救合成途径补救合成途径-HGPRT-从头合成途径从头合成途径-氨基酸类似物：氨基酸类似物：n氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸(AS)是是 Gln的类似物的类似物.叶酸类似物：叶酸类似物：氨基蝶呤氨基蝶呤(AP)和甲氨蝶呤和甲氨蝶呤(MTX)MTXn二二者者是是叶叶酸酸类类似似物物，竞竞争争性性抑抑制制FHFH2 2还还原原酶酶的的活活性性，使叶酸无法有效地转变为使叶酸无法有效地转变为FHFH4 4；n影影响响嘌嘌呤呤和和嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的合合成成中中一一碳碳单单位位的的转转移移，减少核苷酸合成速度，进而严重影响核酸的合成。减少核苷酸合成速度，进而严重影响核酸的合成。合成酶合成酶甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX（二）嘧啶核苷酸的抗代谢物（二）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)某些改变了核糖结构某些改变了核糖结构 的核苷类似物的核苷类似物5-F-尿嘧啶的抗癌原理尿嘧啶的抗癌原理 5-F-尿尿嘧嘧啶啶在在体体内内转转化化为为相相应应的的5-F-dUMP，作作为为dUMP它它是是胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成酶酶的的自自杀杀性性底底物物，与与酶酶上上的的SH基基结结合合，再再与与FH4形形成成三三元元复复合合物物，酶酶不不能能去去除除F，而而干干扰扰了了尿尿嘧嘧啶啶甲甲基基化化，进进而而不不能能合合成成TMP，也也就就使使快快速速分分化化的的细细胞胞由由于于缺缺乏乏dTMP而而不不能能合成合成DNA死亡。死亡。n名词解释名词解释限制性内切酶限制性内切酶核苷酸的从头合成和补救合成核苷酸的从头合成和补救合成n问答题问答题1.嘌呤和嘧啶核苷酸分解代谢的终产物是什么？嘌呤和嘧啶核苷酸分解代谢的终产物是什么？2.嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成的原料有哪些？嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成的原料有哪些？