环境相关性疾病--课件

环境相关性疾病环境相关性疾病 环境相关性疾病是指其发病原因与环境因素有着密切联系的疾病环境相关性疾病是指其发病原因与环境因素有着密切联系的疾病 Environmentally linked diseases or Environmentally linked diseases or environmentally associated diseasesenvironmentally associated diseases 环境因素对人类的生长、发育和进化有着重环境因素对人类的生长、发育和进化有着重要的作用。在人的生命活动、疾病的发生过程中，遗要的作用。在人的生命活动、疾病的发生过程中，遗传因素与环境因素都具有重要的作用。传因素与环境因素都具有重要的作用。环境与健康是人类永恒的主题环境与健康是人类永恒的主题Healthy People Healthy People 20102010Susceptibility in population Susceptibility in population 疾病的易感性疾病的易感性 易易感感性性是是指指二二个个或或多多个个交交互互起起因因中中至至少少一一个个，预预先先存存在在于于个个体体中中的的并并增增强强机机体体对对各各种种健健康康效效应应脆脆弱弱性性的的危危险险因因素素。易易感感性性导导致致了了暴暴露露人人群群在在暴暴露露剂剂量量恒恒定定时时所所产产生生的的健健康康效效应应的的变变化化。流流行行病病学学家家把把它它称称为为效效应修饰应修饰影响易感性的因素影响易感性的因素一、个体特征一、个体特征 1 1 遗传：生理易感性和疾病易感性遗传：生理易感性和疾病易感性 2 2 年龄年龄 机能的差别机能的差别 3 3 性性别别 尚尚不不清清楚楚(当当大大气气PMPM1010上上升升10g/m10g/m3 3时，妇女女的的死死亡亡率率上上升升1.08%1.08%，而男性，而男性仅上升上升0.74%)0.74%)。4 4 原原先先存存在在的的疾疾病病（增增加加了了暴暴露露、免免疫疫下下降降)如如伦伦敦敦烟烟雾雾事事件件；糖糖尿尿病病与与PMPM暴暴露露对对心心脏脏病病入入院院率率的的影影响响（2.01%2.01%vs vs 0.94%0.94%）5 5 营养状况营养状况二、暴露二、暴露 1 1 不同的污染环境不同的污染环境 2 2 生活方式（吸烟、运动状态）生活方式（吸烟、运动状态）3 3 多种空气污染物的联合作用（吸烟和石棉暴露多种空气污染物的联合作用（吸烟和石棉暴露人类癌症的环境起因的流行病学证据人类癌症的环境起因的流行病学证据 流流行行病病学学研研究究证证据据支支持持人人类类癌癌症症的的环环境境起起因因。癌癌症症的的患患病病率率在在不不同同国国家家中中的的差差别别很很大大，这这常常与与环环境境及及社社会会经经济济因因素素的的差差别别有有关，而不是由民族或种族的不同所致关，而不是由民族或种族的不同所致 美美国国黑黑人人和和白白人人肠肠癌癌的的患患病病率率比比非非洲洲黑黑人人高高1010倍倍，而而肝肝癌癌的的患病率则只有非洲黑人的患病率则只有非洲黑人的1/51/51/121/12 日日本本本本土土居居民民胃胃癌癌的的患患病病率率比比居居住住在在夏夏威威夷夷的的白白种种人人高高5 56 6倍倍，日日本本男男性性的的结结肠肠癌癌则则比比夏夏威威夷夷的的白白种种男男性性低低4 45 5倍倍；而而日日本本人人移移民民或或他他们们的的后后代代胃胃癌癌的的患患病病率率则则降降至至夏夏威威夷夷白白种种人人的的水水平平，结肠癌和乳腺癌则明显上升，与当地白种人相当结肠癌和乳腺癌则明显上升，与当地白种人相当基因基因环境相互作用环境相互作用 单单个个基基因因缺缺陷陷所所引引起起的的只只有有少少数数几几个个罕罕见见疾疾病病如如亨亨廷顿氏舞蹈病、塔伊病（点状脉络炎）。廷顿氏舞蹈病、塔伊病（点状脉络炎）。大大多多数数疾疾病病如如糖糖尿尿病病、癌癌症症等等则则是是遗遗传传物物质质即即人人类类基因和环境因素的交互作用的结果。基因和环境因素的交互作用的结果。遗传易感因素遗传易感因素越越来来越越多多证证据据：有有强强烈烈环环境境因因素素触触发发的的疾疾病病也也有有遗遗传传因因素素参参与与。这这种遗传因素与遗传病的不同种遗传因素与遗传病的不同囊性纤维化是等位基因上发生的一种遗传性疾病。囊性纤维化是等位基因上发生的一种遗传性疾病。而环境相关疾病上遗传因素起到了增加疾病风险的作用。而环境相关疾病上遗传因素起到了增加疾病风险的作用。1.1.如如E4E4等等位位基基因因（载载脂脂蛋蛋白白E E基基因因的的变变体体）与与阿阿尔尔茨茨海海默默病病的的关关联联。一一个个拷拷贝贝数数的的E4E4等等位位基基因因，使使发发病病风风险险增增加加2-52-5倍倍，而而2 2个个拷拷贝贝数数的的要增加要增加1010倍。但是倍。但是50%50%以上的此等基因纯合子个体并不发病。以上的此等基因纯合子个体并不发病。2.2.CD14/-159 CD14/-159 多多态态性性和和室室内内灰灰尘尘内内毒毒素素的的关关系系。高高水水平平灰灰尘尘时时，CD14/-159 CD14/-159 等等位位基基因因个个体体特特异异性性反反应应高高（IgE)IgE)，但但是是，暴暴露露低低水水平平灰灰尘尘时时，C C等等位位基基因因的的个个体体IgEIgE浓浓度度较较高高，因因此此，根根据据基基因因组组成成不不同同，灰尘内毒素可能是哮喘的引发因素或保护因素。灰尘内毒素可能是哮喘的引发因素或保护因素。遗传易感因素遗传易感因素环环境境因因素素也也可可以以改改变变遗遗传传表表观观遗遗传传的的标标志志，如如DNADNA甲甲基基化等。化等。DNADNA甲基化与环境金属（如镍、钙、砷铅等）暴露相关甲基化与环境金属（如镍、钙、砷铅等）暴露相关暴暴露露于于特特定定的的金金属属可可导导致致广广泛泛DNADNA低低甲甲基基化化，和和/或或基基因因特特异异性性的的DNADNA高高甲甲基基化化。在在动动物物模模型型中中，DNADNA低低甲甲基基化可改变神经元的功能及存活。化可改变神经元的功能及存活。单核苷酸多核苷酸多态性性人人类类基基因因组组DNADNA共共有有约约3030亿亿个个碱碱基基对对和和3-43-4万万个个基基因因，两两个个不不同同个个体体的的两两套套染染色色体体大大约约有有1/10001/1000的的碱碱基基对对是是不不同同的的，把把两两套套基基因因组组DNA(DNA(各各3x103x109 9bp)bp)排排列列起起来来，将将会会有有300300余万处不同余万处不同 基因组中散在的单个碱基的不同称为单核苷酸多态性基因组中散在的单个碱基的不同称为单核苷酸多态性 人人类类基基因因组组中中存存在在广广泛泛的的多多态态性性，许许多多结结构构蛋蛋白白和和酶酶都都有有两两种种或或两两种种以以上上的的类类型型：结结合合珠珠蛋蛋白白有有三三种种 ；G6PDG6PD也有也有3 3型型。单核核苷苷酸酸多多态性性（SNPSNP）是是其其中中最最简单的的多多态形形式式 。SNPSNP通通常常是是一一种种二二等等位位基基因因的的，即即二二态的的遗传变异异，在在人人类基基因因组中中每每100100300300个个核核苷苷酸酸就就有有一一个个SNPSNP。因因此此，整整个个人人类基基因因组（3x103x109 9bpbp）中中至至少少有有1,0001,000万万以以上上的的SNPsSNPs，基因基因环境相互作用环境相互作用人类基因多态性即基因组序列的差异构成了：不同个体与群体对疾病的易感性 对药物与环境因子不同反应的遗传学基础。遗传与环境因素有关的疾病遗传与环境因素有关的疾病1 1 遗传因素起主要作用的疾病遗传因素起主要作用的疾病 各各种种染染色色体体病病、苯苯丙丙酮酮尿尿症症、血血友友病病、白白化化病病、早早老病，多指症等。这种病发病率一般都较低老病，多指症等。这种病发病率一般都较低2 2 环境因素起主境因素起主导作用的疾病作用的疾病 如如辐射射灼灼伤、化化学学药物物中中毒毒，许多多烈烈性性传染染病病，如如天花、霍乱、猩天花、霍乱、猩红热等等 3 3 环境因素和境因素和遗传因素都起重要作用的疾病因素都起重要作用的疾病 绝大大多多数数常常见病病、多多基基因因病病，如如高高血血压、冠冠心心病病、糖糖尿尿病病 、哮哮喘喘病病、骨骨质疏疏松松症症，某某些些发育育畸畸形形和和大大多多数数肿瘤等瘤等 环境相关性疾病环境相关性疾病 PaulPaul等对瑞士、丹麦、芬兰三国等对瑞士、丹麦、芬兰三国4478844788对双胞胎在对双胞胎在2828个个部位罹患肿瘤的危险性进行了分析，发现环境因素在致瘤的部位罹患肿瘤的危险性进行了分析，发现环境因素在致瘤的作用上远远大于遗传因素的作用。作用上远远大于遗传因素的作用。人类遗传基因数量，人类基因组约有人类遗传基因数量，人类基因组约有3 3万万44万个蛋白编万个蛋白编码基因，仅为果蝇基因数的两倍，但人的性状与功能要比果码基因，仅为果蝇基因数的两倍，但人的性状与功能要比果蝇复杂得多，这表明人类并不是完全由编码蛋白质的基因所蝇复杂得多，这表明人类并不是完全由编码蛋白质的基因所控制。控制。环境相关性疾病环境相关性疾病基因基因环境相互作用环境相互作用美美国国国国立立环环境境卫卫生生科科学学研研究究所所（NIEHSNIEHS）于于19971997年年9 9月月推出环境基因组计划推出环境基因组计划 主要任务主要任务 加加深深了了解解遗遗传传因因素素在在环环境境暴暴露露与与机机体体损损伤伤、疾疾病病发发生生之之间间，即即基基因因环环境境相相互互作作用用在在个个体体环环境境性性疾疾病病（损伤）发生上的意义，（损伤）发生上的意义，识别对环境因素易感人群之间的基因变化识别对环境因素易感人群之间的基因变化 精精确确地地鉴鉴定定引引发发疾疾病病的的环环境境因因素素和和暴暴露露的的真真实实危危险险性。性。环环境境基基因因组组计计划划则则是是着着重重于于研研究究环环境境与与人人类类疾疾病病的的关关系系，专专门门研研究究人人体体内内对对环环境境变变化化敏敏感感的的基基因因（即即环环境境应应答答基基因因environmental environmental response response genegene）的的DNADNA多多态性，以判断环境相关性疾病的遗传易感性。态性，以判断环境相关性疾病的遗传易感性。环境基因组计划研究的疾病与候选基因环境基因组计划研究的疾病与候选基因 研究的疾病研究的疾病环境基因组计划要研究的环境相关性疾病和缺陷包括：环境基因组计划要研究的环境相关性疾病和缺陷包括：1 1癌症癌症 肺癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌。肺癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌。2 2呼吸系统疾病呼吸系统疾病 哮喘和纤维囊性肿。哮喘和纤维囊性肿。3 3退退行行性性神神经经系系统统疾疾病病 早早老老性性痴痴呆呆（AlzheimerAlzheimers s diseasedisease）、帕帕金金森氏综合征和肌萎缩内侧硬化症森氏综合征和肌萎缩内侧硬化症。环境基因组计划研究的疾病与候选基因环境基因组计划研究的疾病与候选基因4 4发育障碍发育障碍 智力低下和注意力缺陷智力低下和注意力缺陷多动症（多动症（ADHDADHD）。）。5 5先天缺陷先天缺陷 面部和唇裂。面部和唇裂。6 6生殖系统疾病生殖系统疾病 不育、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟。不育、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟。7 7自身免疫疾病自身免疫疾病 全身性红斑狼疮、多发性硬化全身性红斑狼疮、多发性硬化。环境基因组计划研究的疾病与候选基因环境基因组计划研究的疾病与候选基因候选基因候选基因环境基因组计划确定环境基因组计划确定1010类候选基因进行多态性研究，计有：类候选基因进行多态性研究，计有：1 1DNADNA修复基因修复基因2 2外源化合物代谢及解毒基因外源化合物代谢及解毒基因3 3代谢基因代谢基因4 4信号传导基因信号传导基因5 5受体基因受体基因6 6介导免疫和感染反应的介质基因介导免疫和感染反应的介质基因7 7参与氧化过程的基因参与氧化过程的基因8 8介导营养因素的基因介导营养因素的基因9 9细胞周期控制基因细胞周期控制基因1010细胞内药物敏感基因细胞内药物敏感基因 The main objectives of an action plan in The main objectives of an action plan in environmental health should be:environmental health should be:To improve our understanding of the multifactorial multifactorial nature nature of of environment environment related related diseases diseases and and how how they they develop develop in model organisms and humansin model organisms and humans To identify and characterise contributing contributing risks risks and and their health impactstheir health impacts To use this enhanced knowledge of the interactions of environmental exposure and individual disposition to develop novel novel therapeutic therapeutic approaches approaches and and strategies strategies of of preventionprevention To demonstrate the clinical clinical and and economic economic benefits benefits of of new technologies new technologies for health care systems The The Position Position Paper Paper of of the the Helmholtz AssociationHelmholtz Association for for the the 7th 7th EU EU Research Research Framework ProgrammeFramework Programme基因基因环境相互作用环境相互作用中中国国也也加加入入了了继继人人类类基基因因组组计计划划之之后后又又一一国国际际研究竟争新热点即研究竟争新热点即SNPSNP研究。研究。我我国国863863及及生生物物化化学学领领域域“十十五五”规规划划重重点点项项目目之之一一“中中国国人人基基因因组组单单核核苷苷酸酸多多态态性性（SNPSNP）系统目录构建与研究项目系统目录构建与研究项目”初初步步研研究究表表明明，中中国国人人群群与与西西方方人人群群在在若若干干重重要疾病相关要疾病相关SNPSNP的频率方面有明显差异的频率方面有明显差异科学科学发表第一份不同人群的发表第一份不同人群的SNPSNP图谱图谱David David A.A.HindsHinds等等人人的的研研究究首首次次绘绘制制出出三三种种人人群群的的密密集集SNPSNP图图谱谱。其其DNADNA样样本本由由7171位位欧欧洲洲裔裔、非非洲洲裔裔和和汉汉族族华华裔裔美美国国人人志志愿愿捐献，勘测了近捐献，勘测了近160160万个单核苷酸。万个单核苷酸。在在所所有有7171人人构构成成的的单单核核苷苷酸酸多多态态性性中中，有有94%94%的的多多态态性性发发生生在在非非洲洲人人群群体体里里，有有81%81%在在欧欧洲洲人人群群体体里里，中中国国人人里里存存在在74%74%的的SNPSNP变异。变异。通通过过比比较较多多态态性性的的分分布布，建建立立表表型型和和连连锁锁不不平平衡衡区区域域的的联联系系，这这个个图图谱谱有有助助于于解解释释人人类类不不同同群群体体和和不不同同个个体体间间的的表表型型差差异异以以及及对对疾疾病病的的易易感感性性。这这对对心心血血管管疾疾病病、精精神神疾疾病病以以及及其其它它多多基基因因控控制的疾病的研究具有重大意义。制的疾病的研究具有重大意义。CYPCYP（细胞色素（细胞色素P450P450）单核苷酸多态性）单核苷酸多态性 CYP3A5CYP3A5的的高高表表达达往往往往提提示示对对药药物物的的清清除除率率较较高高，而而剂剂量量限限制制性性毒毒 性性作作用用的的发发生生率率则则较较低低，所所以以对对这这类类患者通常需要增加用药剂量才能达到满意的疗效患者通常需要增加用药剂量才能达到满意的疗效 而而对对带带有有CYP3A5*3CYP3A5*3纯纯合合子子的的患患者者，由由于于CYP3A5 CYP3A5 的的含含量量较较低低，药药物物清清除除较较慢慢，所所以以药药物物在在体体内内存存留留时时间间延延长长，这这类类患患者者治治疗疗效效果果往往往往较较好好，但但容容易易出出现现较较大的毒副作用，应该适当减少药物用量大的毒副作用，应该适当减少药物用量乳腺癌的环境遗传交互作用乳腺癌的环境遗传交互作用 芬兰的一项研究表明，在吸烟者中，芬兰的一项研究表明，在吸烟者中，CYP1B1 432ValCYP1B1 432Val等位基因携带者罹患乳腺癌风险的增加更为明显，这等位基因携带者罹患乳腺癌风险的增加更为明显，这提示提示CYP1B1CYP1B1可能是吸烟与乳腺癌关联的效应修饰因子。可能是吸烟与乳腺癌关联的效应修饰因子。SaintotSaintot等等还还发发现现，CYP1B1 CYP1B1 432Val432Val等等位位基基因因可可增增加加女女性性接接触垃圾焚烧物或农业污染物后罹患乳腺癌的风险。触垃圾焚烧物或农业污染物后罹患乳腺癌的风险。DNADNA修修复复基基因因多多态态如如XPD-751XPD-751、XRCC1-399XRCC1-399和和XRCC3-241XRCC3-241等等可可影影响响吸吸烟烟者者体体内内PAHDNAPAHDNA加加合合物物的的清清除除，促促进进或或抑抑制制乳乳腺腺癌癌的的发发生生。美美国国长长岛岛的的乳乳腺腺癌癌研研究究发发现现，XPDXPD一一751CC751CC基基因因型型仅仅在在吸吸烟烟者者中增加乳腺癌发病风险，交互作用显著中增加乳腺癌发病风险，交互作用显著CRY1 CRY1 与乳腺癌与乳腺癌隐隐花花色色素素-1(cryptochrome-1,CRY1)-1(cryptochrome-1,CRY1)基基因因，属属于于生生物物钟钟基因家族基因家族 CRY1CRY1的单核苷酸多态性与乳腺癌易感性的关系的单核苷酸多态性与乳腺癌易感性的关系 CRY1CRY1基基因因rs1056560rs1056560位位点点三三种种基基因因型型(TT/GT/GG)(TT/GT/GG)携携带带至至少少 一一 个个 G G等等 位位 基基 因因(GT/GG)(GT/GG)的的 个个 体体 乳乳 腺腺 癌癌 风风 险险 降降 低低23.2%(OR=0.768,95%CI:0.60623.2%(OR=0.768,95%CI:0.6060.971)0.971)中中国国癌癌症症杂杂志志 20112011，2121（5 5）苯、甲醛联合暴露致白血病危险性及关键代谢酶功能苯、甲醛联合暴露致白血病危险性及关键代谢酶功能SNPsSNPs的研究的研究 采采用用自自行行构构建建的的汉汉族族永永生生化化人人淋淋巴巴细细胞胞系系，应应用用苯苯的的中中间间代代谢谢产物苯酚对永生化淋巴细胞进行诱导，产物苯酚对永生化淋巴细胞进行诱导，分分 析析 比比 较较 CYP2E1 CYP2E1 rs2070673rs2070673、rs2031920rs2031920、rs2031921rs2031921、rs3813866 rs3813866 SNP SNP 4 4个个位位点点不不同同基基因因型型与与底底物物诱诱导导的的mRNAmRNA表表达达、酶酶活活性表达和性表达和DNADNA损伤之间的关系，损伤之间的关系，结结果果表表明明CYP2E1 CYP2E1 rs2070673TTrs2070673TT基基因因型型，rs2030920CCrs2030920CC基基因因型型可可在在转转录录水水平平上上调调控控基基因因高高表表达达而而提提高高酶酶活活性性，其其中中携携带带CYP2E1 CYP2E1 rs2030920CCrs2030920CC基因型的细胞可能对苯酚的遗传毒性更敏感。基因型的细胞可能对苯酚的遗传毒性更敏感。研研究究结结果果提提示示了了CYP2E1 CYP2E1 rs2030920rs2030920、CYP2E1 CYP2E1 rs2070673rs2070673可可能能是是苯代谢功能相关的苯代谢功能相关的SNPsSNPs位点。位点。鼻咽癌鼻咽癌DNADNA修复基因、基因修复基因、基因-环境交互作用系统性分析环境交互作用系统性分析 研研 究究 发发 现现 1818个个 鼻鼻 咽咽 癌癌 显显 著著 相相 关关 DNADNA修修 复复 基基 因因：NBN,RAD51L1NBN,RAD51L1，CCNH,RAD52CCNH,RAD52，RAD54BRAD54B，CYP2E1CYP2E1，POLEPOLE，CHEK2CHEK2，TLR10TLR10，ERCC5ERCC5，MSH3MSH3，PNKPNK，XRCC4XRCC4，ATRIPATRIP，MRE11AMRE11A，MSH2MSH2，MNAT1MNAT1，ATMATM 1010个个鼻鼻咽咽癌癌显显著著相相关关环环境境因因素素：儿儿童童期期咸咸鱼鱼摄摄入入、吸吸烟烟状状态态、成成年年期期咸咸鱼鱼摄摄入入、吸吸烟烟是是否否深深吸吸、总总吸吸烟烟量量、吸吸烟烟密密度度、总总吸吸烟烟时时间间、年年 龄龄、吸吸 烟烟 是是 否否 使使 用用 过过 滤滤 嘴嘴、吸吸 烟烟 史史 DNADNA修修复复基基因因NBNNBN、CHEK2CHEK2、CCNHCCNH、咸咸鱼鱼摄摄入入、吸吸烟烟、年年龄龄等等因因素素之间的基因之间的基因-环境交互作用与鼻咽癌显著相关。环境交互作用与鼻咽癌显著相关。核核苷苷酸酸切切除除修修复复、同同源源重重组组修修复复是是与与鼻鼻咽咽癌癌显显著著相相关关的的重重要要生物过程生物过程 中中山山大大学学 黄黄珂珂 博博士士论论文文 铅中毒铅中毒 1 1 氨基酮戊酸脱水酶氨基酮戊酸脱水酶 ALADALAD基因基因 ALAD1-2ALAD1-2和和 ALAD2-2ALAD2-2者对铅中毒易感者对铅中毒易感 2 2 维生素维生素D D受体受体 影响铅在骨骼中蓄积，影响铅在骨骼中蓄积，B(VDR)B(VDR)较较b(VDR)b(VDR)易感易感 3 3 血红蛋白沉着症基因血红蛋白沉着症基因 突变后的纯合子可发生血红蛋白沉着症突变后的纯合子可发生血红蛋白沉着症多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白 癌癌症症患患者者的的癌癌细细胞胞常常可可以以表表达达一一种种多多药药耐耐药药相相关关蛋蛋白白(multidrug(multidrug resistance-associated resistance-associated protein protein MRP)MRP)其其主主要要是是MRPMRP基因突变后表达基因突变后表达 如如MDR1MDR1的的编编码码产产物物P-gpP-gp是是一一种种跨跨膜膜蛋蛋白白，作作为为泵泵将将细细胞胞内内的的一些药物转运到细胞外一些药物转运到细胞外.因因此此，可可以以将将癌癌症症化化疗疗时时进进人人肿肿瘤瘤细细胞胞的的药药物物自自发发地地转转运运到到细胞外，因而对于许多化疗药物的作用影响很大。细胞外，因而对于许多化疗药物的作用影响很大。Kim Kim et et al al 对对美美国国人人MDR1MDR1基基因因的的研研究究发发现现了了1010个个单单核核苷苷酸酸多态性，其中多态性，其中4 4个是同义的突变，个是同义的突变，6 6个是非同义的突变。个是非同义的突变。并非所有的并非所有的SNPSNP都有临床意义都有临床意义.对对疾疾病病发发生生和和药药物物治治疗疗有有重重大大影影响响的的SNPSNP，估估计计只只占占数数以以百百万计万计SNPSNP的很小一部分的很小一部分.怎怎样样从从数数百百万万SNPSNP中中，找找到到确确有有临临床床意意义义的的功功能能性性SNPSNP，是是药物遗传学和个体化医学所面临的重大挑战药物遗传学和个体化医学所面临的重大挑战.因因此此，目目前前尚尚不不足足以以根根据据现现有有的的研研究究来来制制定定防防治治肿肿瘤瘤的的个个体化方案体化方案.今今后后需需构构建建与与肿肿瘤瘤相相关关的的人人类类基基因因信信息息数数据据库库(包包括括SNPSNP数数据据库库)，同同时时发发展展有有效效地地分分析析基基因因分分型型数数据据的的生生物物信信息息学学算算法法，特特别是将别是将SNPSNP数据与肿瘤和致病因素相关的计算方法数据与肿瘤和致病因素相关的计算方法.当当一一个个致致癌癌基基因因被被确确定定后后，我我们们可可以以研研制制针针对对该该基基因因的的有有效药物效药物 当当多多态态性性和和基基因因表表达达谱谱等等生生物物学学特特性性与与药药物物反反应应密密切切相相关关时，就有望实现针对个体的最优化治疗时，就有望实现针对个体的最优化治疗 心脑血管疾病遗传易感性心脑血管疾病遗传易感性心脑血管疾病是多基因遗传相关性疾病心脑血管疾病是多基因遗传相关性疾病 ACEACE（血血管管紧紧张张素素转转换换酶酶）基基因因检检测测结结果果为为“-“者者，通通常常具具有有很很好的运动耐力，适合登山、长跑等运动好的运动耐力，适合登山、长跑等运动 ApoEApoE基基因因检检测测结结果果为为“E2/E2E2/E2”者者，这这种种基基因因型型普普通通人人中中少少见见，而而长寿人群多见，被国际上称为长寿人群多见，被国际上称为“长寿基因长寿基因”。ApoEApoE基基因因检检测测结结果果为为“E4/E4E4/E4”者者，应应当当特特别别注注意意防防范范心心脑脑血血管管疾疾病病，尤尤其其是是老老年年痴痴呆呆的的发发生生，这这种种人人6868岁岁以以后后患患老老年年痴痴呆呆的的可可能能性超过性超过90%90%。高血压盐敏基因高血压盐敏基因ANP2308ANP2308检测结果为检测结果为“+”者，应当特别注意限盐。者，应当特别注意限盐。KCNQ1KCNQ1基基因因（缓缓慢慢激激活活延延迟迟整整流流钾钾通通道道基基因因）检检验验结结果果为为“”者者，具有房颤的易感性具有房颤的易感性 呼吸道疾病的遗传易感性呼吸道疾病的遗传易感性 对对460460个个高高加加索索地地区区的的家家庭庭进进行行了了调调查查，每每个个家家庭庭中中至至少少有有两两个兄弟姐妹被诊断患有哮喘个兄弟姐妹被诊断患有哮喘 2020号号染染色色体体短短臂臂上上的的 ADAM33ADAM33的的基基因因是是定定位位克克隆隆法法发发现现的的第一个哮喘候选基因，第一个哮喘候选基因，ADAM33ADAM33多态性与气管高反应性有关多态性与气管高反应性有关 HowardHoward等等在在对对欧欧美美和和北北非非等等人人群群中中ADAM33ADAM33基基因因33端端的的8 8个个SNPsSNPs与与哮哮喘喘的的相相关关性性的的研研究究发发现现，在在不不同同人人群群中中,至至少少可可以以找找到到一个与哮喘具有强关联的一个与哮喘具有强关联的SNPSNP IgE IgE、ILIL4 4、IL-13IL-13、TCRTCR等基因多态性等基因多态性 与哮喘与哮喘1-1-抗胰蛋白酶与抗胰蛋白酶与COPDCOPD呼吸道疾病的遗传易感性呼吸道疾病的遗传易感性 ETS ETS的危害程度取决于机体对烟雾成分的代谢及解毒作用。的危害程度取决于机体对烟雾成分的代谢及解毒作用。GSTsGSTs的的遗遗传传学学改改变变会会影影响响气气道道处处理理有有毒毒物物质质的的能能力力,进进而而影影响响气气道道炎炎症症反反应应和和肺肺发发育育。对对GSTsGSTs系系统统遗遗传传学学的的研研究究主主要要集集中中于于GSTM1(GSTM1(染染色色体体1p13.3)1p13.3)和和GSTT1(22q11.2)GSTT1(22q11.2)基基因因,分分别别编编码码GST-GST-和和GST-GST-。STM1STM1缺缺失失的的儿儿童童可可能能普普遍遍存存在在肺肺功功能能发发育育受受损损,GST,GST系系统统基基因因改改变变和和ETSETS暴暴露露对对肺肺功功能能的的影影响响不不仅仅限限于于儿儿童童期期,可可延延续续至至生生命命后后期。期。GSTM1GSTM1缺缺失失的的儿儿童童暴暴露露于于高高水水平平臭臭氧氧后后,哮哮喘喘的的发发病病危危险险增增加加。GSTP1 GSTP1 Ile105Ile105等等位位基基因因纯纯合合子子的的中中国国儿儿童童暴暴露露于于重重度度空空气气污污染染后后,哮哮喘喘危危险险也也增增加加。WHO估计，发展中国家疾病负担中，1/3可归因于环境因素，比发达国家高2-3倍，世界上仍有11亿人没有足够的安全饮用水WHO：3.6%的全球疾病负担可归因于固体燃料造成的室内空气污染。吸烟每年可导致1/10成年人死亡，约540万。其中80%在发展中国家，中国有3.5亿烟民，每年消耗1.7万亿支香烟，近5.4亿人吸到二手烟全球温室效应全球温室效应 大大约约到到达达地地球球的的2/32/3太太阳阳能能被被吸吸收收，使使地地表表加加热热。热热再再返返回回大大气气层层，被被温温室室气气体体，如如二二氧氧化化碳碳所所吸吸收收。没没有有温温室室效效应应气气体，人类将无法在地球上生存。体，人类将无法在地球上生存。在在过过去去的的5050多多年年里里，人人类类的的活活动动，尤尤其其是是化化石石燃燃料料的的燃燃烧烧，释释放放了了大大量量的的二二氧氧化化碳碳和和其其它它温温室室效效应应气气体体，由由此此影影响响了了地地球球的的气气候候。自自从从工工业业革革命命以以来来，大大气气中中二二氧氧化化碳碳浓浓度度增增加加了了30%30%，将大量的热存储在较低的大气层中，将大量的热存储在较低的大气层中 在过去的在过去的5050年里地表气温平均年里地表气温平均上升了上升了0.650.65;从从20062006到到19951995年年1212年年中中的的1111年年,占占据据了了18501850年年代代有有记记录录以来的以来的最温暖的最温暖的1212个年份中个年份中1111个个.政政府府间间气气候候变变化化专专门门委委员员会会第第四四次评价报告（次评价报告（20072007年）年）全球气候变暖的健康影响全球气候变暖的健康影响 人人们们对对温温度度与与健健康康影影响响研研究究,提提出出了了热热阈阈的的概概念念,当当气气温超过热阈是温超过热阈是,死亡率明显增加死亡率明显增加 美美国国芝芝加加哥哥在在43-4543-45持持续续五五天天,死死亡亡较较往往年年同同期期增增加加85%85%调调查查表表明明,上上海海1980-19891980-1989年年气气温温超超过过34 34,死死亡亡率率急急剧上升剧上升 WHOWHO的的一一个个定定量量评评价价得得到到了了以以下下结结论论：自自从从19701970年年代代中中期期以以来来发发生生的的气气候候变变暖暖所所产产生生的的效效应应导导致致了了20002000年年全全球球1515万人的死亡，并且这些影响在将来将变得更大万人的死亡，并且这些影响在将来将变得更大全球气候变化与疾病全球气候变化与疾病WHOWHO：虽虽然然气气候候变变暖暖对对全全球球总总死死亡亡率率影影响响较较小小，但但确确实实存存在在。使使每每年年约约1515万万人人死死亡亡，其其中中部部分分为传染病为传染病 温度升高与沙门氏菌感染温度升高与沙门氏菌感染 新西兰新西兰 温温度度减减低低与与登登革革热热 南南太太平平洋洋 降雨与志贺氏痢疾和隐孢菌感染降雨与志贺氏痢疾和隐孢菌感染 厄尔尼诺现象与霍乱厄尔尼诺现象与霍乱 孟加拉国孟加拉国 气候变暖对虫媒传染病发生的影响气候变暖对虫媒传染病发生的影响气候变暖对虫媒传染病的影响气候变暖对虫媒传染病的影响 气气候候变变暖暖可可能能延延长长了了重重要要虫虫媒媒传传染染病病的的传传播播季季节节，并并且且改改变变它它们们的的地地理理范范围围，将将这这些些疾疾病病带带入入缺缺乏乏免免疫疫性性的的地地区，或者一个较强公共卫生基础的地区区，或者一个较强公共卫生基础的地区 天天气气类类型型的的改改变变，气气候候状状况况影影响响了了疾疾病病通通过过水水体体和和媒媒介介如如蚊蚊子子的的传传播播。WHOWHO估估计计，全全球球6%6%的的疟疟疾疾与与气气候候变变化化有有关，气候敏感的疾病是全球最大的杀手之一关，气候敏感的疾病是全球最大的杀手之一 20022002年年全全球球仅仅腹腹泻泻、疟疟疾疾以以及及营营养养不不良良就就造造成成330330万万死亡，其中死亡，其中29%29%的死亡发生在非洲的死亡发生在非洲厄尔尼诺现象对健康的影响厄尔尼诺现象对健康的影响1 1 疟疾疟疾 在厄尔尼诺发生的次年，疟疾发病增加在厄尔尼诺发生的次年，疟疾发病增加2 2 登革热登革热 印尼：在厄尔尼诺发生的次年登革热流行印尼：在厄尔尼诺发生的次年登革热流行3 3 马马里里谷谷脑脑炎炎：ENSOENSO对对澳澳大大利利亚亚年年间间降降水水量量有有关，与马里谷脑炎（虫媒传染病）流行有关关，与马里谷脑炎（虫媒传染病）流行有关4 4 腹泻腹泻温度与死亡率、心肺疾病死亡率相对危险度温度与死亡率、心肺疾病死亡率相对危险度 上海上海0101年年6 6月月-02-02年年1212月月日气温变化与死亡率关系日气温变化与死亡率关系饮水与疾病饮水与疾病饮饮水水生生物物污污染染与与健健康康的的关关系系极极大大。世世界界卫卫生生组组织织（WHOWHO）统统计计，全全球球8080的的疾疾病病以以及及1/31/3以以上上的死亡直接来源于不清洁的饮用水。的死亡直接来源于不清洁的饮用水。因因为为水水污污染染，全全世世界界每每年年有有50005000万万儿儿童童死死亡亡。约有约有15%15%的儿童于的儿童于5 5岁前死于腹泻岁前死于腹泻环境与呼吸系统疾病环境与呼吸系统疾病流行病研究结果显示：流行病研究结果显示：排排除除PMPM1010、SOSO2 2、NONO2 2、O O3 3和和其其他他化化学学污污染染物物的的影影响响后后，归因于不同浓度大气生源污染的暴露，使人群归因于不同浓度大气生源污染的暴露，使人群 慢性阻塞性肺部疾患上升慢性阻塞性肺部疾患上升9.5%9.5%15.0%15.0%肺炎心血管疾病死亡率上升肺炎心血管疾病死亡率上升10.4%10.4%16.8%16.8%，心血管疾病死亡率上升心血管疾病死亡率上升1.5%1.5%6.1%6.1%.环境相关性疾病环境相关性疾病呼吸系统呼吸系统 1 1 支气管哮喘支气管哮喘 2 2 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病 3 3 肺癌肺癌 4 4 急性呼吸道感染急性呼吸道感染 5 5 军团病军团病地球化学性疾病地球化学性疾病地球化学性疾病的特点地球化学性疾病的特点:疾病的分布有明显的区域性疾病的分布有明显的区域性 疾病的发生与某种微量元素总摄入量密切相关疾病的发生与某种微量元素总摄入量密切相关 疾病的发生与这种微量元素环境中浓度有关疾病的发生与这种微量元素环境中浓度有关环境相关性疾病环境相关性疾病地球化学性疾病地球化学性疾病 碘缺乏病碘缺乏病 地方性氟病地方性氟病 地方性砷中毒地方性砷中毒环境相关性疾病环境相关性疾病碘碘：有有118118个个国国家家存存在在IDDIDD公公共共卫卫生生问问题题，15.715.7亿亿人人口口受受碘碘缺缺乏乏的的威威胁胁，有有6.56.5亿亿地地方方性性甲甲状状腺腺肿肿（地地甲甲肿肿）病病人人，1 1 120120万万地地克克病病和和4 4 300300万万患患不同程度的智力障碍者。不同程度的智力障碍者。9090年代估计约有年代估计约有7 72 2亿人生活于缺碘地区，亿人生活于缺碘地区，IDDIDD分布于分布于18071807个县，个县，2712827128个乡。个乡。砷：病区砷暴露人群已超过砷：病区砷暴露人群已超过200200万，确诊病人已达万，确诊病人已达2.02.0万人。万人。环境相关性疾病环境相关性疾病克山病克山病 硒缺乏是一种病因硒缺乏是一种病因 膳食中锰含量高膳食中锰含量高 含硫氨基酸摄入不足含硫氨基酸摄入不足 肠道病毒（柯萨奇病毒）肠道病毒（柯萨奇病毒）真菌（粮食串珠镰刀菌素）真菌（粮食串珠镰刀菌素）公害病公害病痛痛病水俣病大气污染事件性疾病 伦敦烟雾 洛杉矶烟雾 米糠油事件环境与神经系统疾病环境与神经系统疾病1 1 环境毒物直接引起的中毒性神经系统疾病环境毒物直接引起的中毒性神经系统疾病 虽有个体差异虽有个体差异,环境因素是关键环境因素是关键.环境毒物以神经系统为靶器官环境毒物以神经系统为靶器官(中枢或周围神经系统中枢或周围神经系统),),这类毒物为神经毒物这类毒物为神经毒物.损害：出现意识、认知、行为、运动、感觉及反射等障碍。损害：出现意识、认知、行为、运动、感觉及反射等障碍。2 2退行性神经系统疾病退行性神经系统疾病 确切的发病原因和机制至今尚不十分清楚，也确切的发病原因和机制至今尚不十分清楚，也是美国基因组计划着手研究的疾病。是美国基因组计划着手研究的疾病。1.1.阿尔茨海黙病阿尔茨海黙病 微量元素，病毒感染微量元素，病毒感染 2.2.水俣病（甲基汞中毒）水俣病（甲基汞中毒）3.3.儿童铅中毒儿童铅中毒化学物环境潜在健康危害化学物环境潜在健康危害8500085000余余种种合合成成化化学学品品投投入入市市场场，每每年年推推出出的的新新化化学学品品为为15001500种种对对人人和和动动物物的的危危害害性性少少数数是是已已知知的的，大大多多数数化化学学品品对对人健康的作用未研究过的人健康的作用未研究过的对人产生致畸作用的有对人产生致畸作用的有30304040种种对人有致癌危险的有对人有致癌危险的有228228种种内分泌干扰作用有内分泌干扰作用有7070余种余种 环境与肿瘤环境与肿瘤全世界范围内，恶性肿瘤位居第二位，仅次于心血管系统疾病500年前德国人发现雄黄矿（AS2S2）可引起矿工的肺癌。1875年：伦敦烟囱清扫工阴囊癌和皮肤癌与接触烟囱中的煤烟尘和煤焦油 1875年 石蜡油或煤焦油可引起皮肤癌 人类致癌因素中大多是环境因素人类致癌因素中大多是环境因素已经评价过已经评价过885885种种 有有8888种人类肯定致癌因素种人类肯定致癌因素 3636种：化学物种：化学物 7 7种：种：混合物混合物 1515种：种：与生产过程有关与生产过程有关 5 5种：种：与饮酒吸烟等文化生活习惯有关与饮酒吸烟等文化生活习惯有关 1515种：种：物理因素物理因素 9 9种：种：生物因素生物因素 有有6464种：种：很可能对人致癌很可能对人致癌 有有236236种可能致癌。种可能致癌。大气污染与肿瘤大气污染与肿瘤 全全球球每每年年由由于于大大气气污污染染死死于于肺肺癌癌的的为为6200062000人人，这这一一数数字字远远小小于于由由于于大大气气污污染染造造成成的的非非肿肿瘤瘤死死亡亡（心心血血管管和和呼呼吸吸道道疾疾病病等等）的的人人数数（712000712000人人）。其其中中发发展展中中国国家家的的影影响响占占了了约约60%60%。在在中中国国城城市市大大气气污污染染的的水水平平约约为为西西方方发发达达国国家家的的数数倍倍，由由于于大大气气污污染染造造成成的的肺肺癌癌可可能能高高达全部肺癌人数的达全部肺癌人数的10%10%环境与肿瘤环境与肿瘤室内空气污染与肿瘤室内空气污染与肿瘤 肺肺癌癌 煤煤烟烟 多多环环芳芳烃烃 中中国国宣宣威威 明确明确 肺肺 癌癌 装装 修修 石石 材材 氡氡 及及 其其 字字 体体 明确明确 肺癌肺癌 香烟烟气香烟烟气 多环芳烃多环芳烃 明确明确 白白血血病病 室室内内装装修修 苯苯 苯苯明明确确，装装修修未未见见可可靠定论靠定论 EEDsEEDs致癌作用致癌作用1973-1991 1973-1991 美美国国 激激素素依依赖赖性性器器官官肿肿瘤瘤发发病病明明显显上上升升，乳腺癌乳腺癌24%24%，睾丸癌，睾丸癌41%41%，前列腺癌，前列腺癌126%126%。1940s1940s1970s1970s欧美国家欧美国家100100万孕妇服用万孕妇服用EDSEDS，子代青春期阴道透明细胞癌，子代青春期阴道透明细胞癌动动物物试试验验：小小鼠鼠围围产产期期暴暴露露于于己己烯烯雌雌酚酚等等导导致致上上皮皮细细胞胞非非整整倍倍体体改改变变，阴阴道道上上皮皮持持续续性性不不可可逆逆增增生生以以及及c-c-junjun、c-fosc-fos高水平表达高水平表达SNP SNP 与肿瘤相关基因与肿瘤相关基因1 1 类固醇代谢基因类固醇代谢基因HSD3B1HSD3B1、HSD3B2HSD3B2、HSD17B3HSD17B3、CYP19CYP19、CYP3A4*1BCYP3A4*1B、CYP1A1CYP1A1的的某某种种基基因因型或单倍型增加个体患肿瘤风险。型或单倍型增加个体患肿瘤风险。2 DNA2 DNA修复修复SNPSNP与肿瘤的易感与肿瘤的易感 Hogg1Hogg1的的GGGG基因型、基因型、XRCC3XRCC3的的Met/MetMet/Met基因基因 型型 RAD51RAD51的的C C等位基因、等位基因、XRCC1XRCC1的的Trp/TrpTrp/Trp基因型基因型3 3 致癌物代谢酶基因致癌物代谢酶基因SNPSNP与肿瘤易感性与肿瘤易感性CYP1A1CYP1A1的的Val/ValVal/Val基因型基因型 （磷癌易感）（磷癌易感）4 4 癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因SNPSNP与肿瘤与肿瘤P53P53密码子密码子72SNP72SNP（Arg/ProArg/Pro）Pro/ProPro/Pro比比 Arg/ArgArg/Arg患胃癌风险高患胃癌风险高2929。8%8%In USA,between 1975 and 2002:Incidence of childhood cancer increased 27.1%Incidence of childhood brain&other nervous system cancers increased 56.5%Incidence of childhood acute lymphocytic leukemia increased 68.7%-NCI 2005 -NCI 2005环境与生殖发育障碍环境与生殖发育障碍 “反应停thalidomide 多氯联苯与生殖障碍铅暴露与生殖障碍DDT及其代谢物与生殖障碍 乙烯雌酚与生殖障碍 酒精与发育障碍 二恶英与发育障碍 吸烟与发育障碍 环境与皮肤病环境与皮肤病 接接触触性性皮皮炎炎 皮皮肤肤接接触触环环境境中中刺刺激激原原或或变变应应原原后后引引起起的急性炎症反应。的急性炎症反应。变变应应性性接接触触性性皮皮炎炎的的变变应应原原很很多多，如如化化妆妆用用品品，日日用用化化学学品品，某某些些外外用用药药物物，油油漆漆、染染料料、杀杀虫虫剂剂等等化化学学产产品品，镍镍、铬铬等等金金属属物物品品，漆漆树树、荨荨麻麻、银银杏杏、无无花花果果等等植植物物性性变变应应原原，皮皮革革、毛毛、羽羽毛毛等等动动物物性性变变应应原。原。紫外线与皮肤肿瘤紫外线与皮肤肿瘤主主要要有有恶恶性性黑黑素素瘤瘤非非黑黑素素瘤瘤又又包包括括基基底底细细胞胞癌癌和和鳞鳞状状细胞癌细胞癌 环境污染急性中毒危害环境污染急性中毒危害自自1980s1980s，我国社会组织模式发生了巨大变化，我国社会组织模式发生了巨大变化化化学学物物应应用用种种类类和和范范围围明明显显扩扩大大，到到20022002年年，我我国国登登记使用的化学物种类达记使用的化学物种类达2600026000种。种。20022002年年农农药药生生产产量量达达7575万万吨吨，种种类类771771余余种种。杀杀虫虫剂剂占总产量的占总产量的56%56%，大部分为高毒和剧毒类。，大部分为高毒和剧毒类。中中毒毒人人数数明明显显增增加加，我我国国每每年年仅仅农农药药中中毒毒人人数数超超过过1010万万 重重大大中中毒毒事事件件频频繁繁发发生生。20022002年年1010月月内内蒙蒙乌乌海海市市某某钠钠厂氯气泄漏造成厂氯气泄漏造成30003000中毒，病情较重的中毒，病情较重的300300余人余人环境污染急性中毒危害环境污染急性中毒危害恶性中毒事件增多，尤其是灭鼠剂，特别是毒鼠强恶性中毒事件增多，尤其是灭鼠剂，特别是毒鼠强如如0202年南京汤山镇中毒年南京汤山镇中毒300300多人，死多人，死4242人；人；此外，还有食品滥用添加剂如瘦肉精、减肥药等中毒此外，还有食品滥用添加剂如瘦肉精、减肥药等中毒国家加大了对突发事件的处置力度。国家加大了对突发事件的处置力度。包括对突发事件包括对突发事件 指挥体系指挥体系 监测体系监测体系 疾病预防体系疾病预防体系 医疗应急体系医疗应急体系prevention of environmentally related diseases prevention of environmentally related diseases should have three componentsshould have three components1)Identification of environmental hazards1)Identification of environmental hazards2)2)Elucidation Elucidation of of mechanisms mechanisms of of environmental environmental agents and environmentally related diseasesagents and environmentally related diseases3)3)Development Development and and refinement refinement of of risk risk assessment methodologies assessment methodologies EHP EHP V V 102 102 N 10 1994N 10 1994环境相关性疾病的防治环境相关性疾病的防治环境相关性疾病确认性 方法学：环境流行病学和环境毒理学 健康危险度评价 难点：环境因素的多样性要研究单一环境因素的作用，也要研究多因素对机体的联合作用要研究单一环境因素的作用，也要研究多因素对机体的联合作用 环境暴露的测量 环境测量、个体测量、体内负荷测量环境测量、个体测量、体内负荷测量暴暴露露的的强强度度、时时间间、频频率率、暴暴露露的的时时间间方方式式（持持续续还还是间歇）、暴露途径是间歇）、暴露途径 Potential frameworks for categorising Potential frameworks for categorising environmental impacts on human healthenvironmental impacts on human health寻找环境相关疾病的生物标记寻找环境相关疾病的生物标记Modeling environmental for total risk studyModeling environmental for t