有机合成设计逻辑推理课件

有机合成化学 第二章 有机合成设计逻辑推理有机合成设计逻辑推理-逆合成分析法逆合成分析法2015有机合成化学 第二章 有机合成设计逻辑推理20151第二章作业题第二章作业题1.1.简单表示逆合成分析法的基本思路简单表示逆合成分析法的基本思路简单表示逆合成分析法的基本思路简单表示逆合成分析法的基本思路2.2.掌握逆合成分析法下列概念的中英文名称及含义掌握逆合成分析法下列概念的中英文名称及含义掌握逆合成分析法下列概念的中英文名称及含义掌握逆合成分析法下列概念的中英文名称及含义即：即：即：即：disconection,synthetic precursor,disconection,synthetic precursor,disconection approach,synthetic disconection approach,synthetic equivalent,retron,transform,TGT,TM,SM,equivalent,retron,transform,TGT,TM,SM,EXTGT tree,refunctionalization,FGI,FGR,EXTGT tree,refunctionalization,FGI,FGR,FGA,FGT.FGA,FGT.3.3.了解切断碎片的分类了解切断碎片的分类了解切断碎片的分类了解切断碎片的分类4.4.了解了解了解了解CoreyCorey逆合成分析法的五大策略逆合成分析法的五大策略逆合成分析法的五大策略逆合成分析法的五大策略第二章作业题简单表示逆合成分析法的基本思路2第二章作业题第二章作业题5.5.写出下列反应的反向子和转换写出下列反应的反向子和转换写出下列反应的反向子和转换写出下列反应的反向子和转换 1)1)羟醛缩和反应；羟醛缩和反应；羟醛缩和反应；羟醛缩和反应；2)Claisen2)Claisen缩和；缩和；缩和；缩和；3)Michael3)Michael加成；加成；加成；加成；4)Diels-Alder4)Diels-Alder反应；反应；反应；反应；5)5)烯烃臭氧化水解反应；烯烃臭氧化水解反应；烯烃臭氧化水解反应；烯烃臭氧化水解反应；6)Grignard 6)Grignard 反应；反应；反应；反应；7)7)羰基的羰基的羰基的羰基的HCNHCN加成反应；加成反应；加成反应；加成反应；8)Friedel-Crafts8)Friedel-Crafts反应；反应；反应；反应；9)Mannich9)Mannich反应；反应；反应；反应；10)Wittig10)Wittig反应；反应；反应；反应；11)11)苯环上的卤代反应；苯环上的卤代反应；苯环上的卤代反应；苯环上的卤代反应；12)Robinson annulation12)Robinson annulation。6.6.写出下列切断碎片的等效剂写出下列切断碎片的等效剂写出下列切断碎片的等效剂写出下列切断碎片的等效剂 第二章作业题5.写出下列反应的反向子和转换3第二章作业题第二章作业题7.7.尝试使用切断法对下列化合物进行逆合成分析，并写出每尝试使用切断法对下列化合物进行逆合成分析，并写出每尝试使用切断法对下列化合物进行逆合成分析，并写出每尝试使用切断法对下列化合物进行逆合成分析，并写出每步切断产生的碎片步切断产生的碎片步切断产生的碎片步切断产生的碎片、离子化碎片、对应的等效剂和和合成离子化碎片、对应的等效剂和和合成离子化碎片、对应的等效剂和和合成离子化碎片、对应的等效剂和和合成路线。路线。路线。路线。第二章作业题7.尝试使用切断法对下列化合物进行逆合成分析，42-1 有机合成设计及意义有机合成设计及意义2.1.1有机合成设计有机合成设计 通过对合成目标分子的结构分析，选用或通过对合成目标分子的结构分析，选用或者从众多的可能的合成途径中选择认为最有效者从众多的可能的合成途径中选择认为最有效的作为采用合成路线，这个过程就叫做有机合的作为采用合成路线，这个过程就叫做有机合成设计，也有很多人叫做合成路线设计或者路成设计，也有很多人叫做合成路线设计或者路线设计。线设计。Organic Synthesis Design Synthetic Route Design Route Design2-1 有机合成设计及意义2.1.1有机合成设计 52.1.2 有机合成的目标有机合成的目标 有机合成追求的目标是用最有效和最方便的有机合成追求的目标是用最有效和最方便的方法制备目标化合物。方法制备目标化合物。有四个主要指标决定一个合成的质量：有四个主要指标决定一个合成的质量：途径越简捷越好。途径越简捷越好。原料越便宜易得越好。原料越便宜易得越好。产率、质量越高越好。产率、质量越高越好。方法更便捷，废物污染越小越好。方法更便捷，废物污染越小越好。2.1.2 有机合成的目标 有机合成追求的目标62.1.3 有机合成设计的意义有机合成设计的意义一个合成工作要达到最为理想的水平，不是随随便一个合成工作要达到最为理想的水平，不是随随便一个合成工作要达到最为理想的水平，不是随随便一个合成工作要达到最为理想的水平，不是随随便便就可以做到的，虽然影响的因素很多，但主要的还是便就可以做到的，虽然影响的因素很多，但主要的还是便就可以做到的，虽然影响的因素很多，但主要的还是便就可以做到的，虽然影响的因素很多，但主要的还是取决于所采用的路线。因为采用的路线合适，很多其他取决于所采用的路线。因为采用的路线合适，很多其他取决于所采用的路线。因为采用的路线合适，很多其他取决于所采用的路线。因为采用的路线合适，很多其他的附属问题跟着也就迎刃而解了，整个合成工作就会显的附属问题跟着也就迎刃而解了，整个合成工作就会显的附属问题跟着也就迎刃而解了，整个合成工作就会显的附属问题跟着也就迎刃而解了，整个合成工作就会显得精彩无比。采用的路线不好，有可能会遇上难以克服得精彩无比。采用的路线不好，有可能会遇上难以克服得精彩无比。采用的路线不好，有可能会遇上难以克服得精彩无比。采用的路线不好，有可能会遇上难以克服的困难，工作可能事倍功半，整个合成工作显得拙劣、的困难，工作可能事倍功半，整个合成工作显得拙劣、的困难，工作可能事倍功半，整个合成工作显得拙劣、的困难，工作可能事倍功半，整个合成工作显得拙劣、别扭，甚至合成路线就走不通，是死胡同。实际工作中，别扭，甚至合成路线就走不通，是死胡同。实际工作中，别扭，甚至合成路线就走不通，是死胡同。实际工作中，别扭，甚至合成路线就走不通，是死胡同。实际工作中，经常碰到临时改变路线的事例，概莫如次。可见路线对经常碰到临时改变路线的事例，概莫如次。可见路线对经常碰到临时改变路线的事例，概莫如次。可见路线对经常碰到临时改变路线的事例，概莫如次。可见路线对于合成的成功与否所起的作用。于合成的成功与否所起的作用。于合成的成功与否所起的作用。于合成的成功与否所起的作用。采用什么路线，也即采用什么路线，也即采用什么路线，也即采用什么路线，也即路线设计，对于整个合成工作路线设计，对于整个合成工作路线设计，对于整个合成工作路线设计，对于整个合成工作来说是第一步，是计划，是方向，是灵魂，它决定着整来说是第一步，是计划，是方向，是灵魂，它决定着整来说是第一步，是计划，是方向，是灵魂，它决定着整来说是第一步，是计划，是方向，是灵魂，它决定着整个合成工作走向何处，成功与否，同时也决定着合成工个合成工作走向何处，成功与否，同时也决定着合成工个合成工作走向何处，成功与否，同时也决定着合成工个合成工作走向何处，成功与否，同时也决定着合成工作达到的水平。作达到的水平。作达到的水平。作达到的水平。2.1.3 有机合成设计的意义一个合成工作要达到最为理想的水7 Synthesis must always be carried out by plan,and the synthetic frontiers can be defined only in term of the degree to which the realistic planning is possible utilizing all of the intellectual and physical tools available.-R.B.Woodward,1956 Synthesis must always b82.1.4 合成事例合成事例 A.Willsttter托品酮的合成托品酮的合成19011901年，完成的颠茄年，完成的颠茄年，完成的颠茄年，完成的颠茄酮（托品酮，酮（托品酮，酮（托品酮，酮（托品酮，TropinoneTropinone）合成，）合成，）合成，）合成，总收率为总收率为总收率为总收率为0.75%0.75%。Richard Martin WillstRichard Martin Willst tter tter。19151915年年年年NobleNoble化学奖得主（天然化学奖得主（天然化学奖得主（天然化学奖得主（天然产物中的第一个化学奖。）产物中的第一个化学奖。）产物中的第一个化学奖。）产物中的第一个化学奖。）2.1.4 合成事例 A.Willsttter托品酮9Hofmann降级法（彻底甲基化法）降级法（彻底甲基化法）胺类经彻底甲基化（胺类经彻底甲基化（胺类经彻底甲基化（胺类经彻底甲基化（Exhaustive methylation)Exhaustive methylation)后生成季铵盐后生成季铵盐后生成季铵盐后生成季铵盐（Quaternary Ammonium SaltQuaternary Ammonium Salt），再碱化生成季铵碱；季铵碱受热），再碱化生成季铵碱；季铵碱受热），再碱化生成季铵碱；季铵碱受热），再碱化生成季铵碱；季铵碱受热分解，是脱出胺基上烃基的方法。分解，是脱出胺基上烃基的方法。分解，是脱出胺基上烃基的方法。分解，是脱出胺基上烃基的方法。分解方式视季铵碱结构而定：分解方式视季铵碱结构而定：分解方式视季铵碱结构而定：分解方式视季铵碱结构而定：CHCH3 3的的的的H H最易失去，最易失去，最易失去，最易失去，RCHRCH2 2次之，次之，次之，次之，R R2 2CHCH最难；最难；最难；最难；含有乙基时，优先形成乙烯；含有乙基时，优先形成乙烯；含有乙基时，优先形成乙烯；含有乙基时，优先形成乙烯；主要生成取代基最少的烯烃。主要生成取代基最少的烯烃。主要生成取代基最少的烯烃。主要生成取代基最少的烯烃。Hofmann降级法（彻底甲基化法）胺类经彻底102.1.4 合成事例合成事例 B.Robinson托品酮的合成托品酮的合成19171917年报道，年报道，年报道，年报道，yield 40%yield 40%。Sir Robert Robinson Sir Robert Robinson 1947 1947 年年年年NobleNoble化学奖得主化学奖得主化学奖得主化学奖得主。托品酮的合成奠定了托品酮的合成奠定了托品酮的合成奠定了托品酮的合成奠定了RobinsonRobinson仿仿仿仿生合成化学创始人的地位。生合成化学创始人的地位。生合成化学创始人的地位。生合成化学创始人的地位。后来，舍普夫（后来，舍普夫（后来，舍普夫（后来，舍普夫（Schpof C.Schpof C.）等人用缓冲法使反）等人用缓冲法使反）等人用缓冲法使反）等人用缓冲法使反应混合物的应混合物的应混合物的应混合物的pHpH值保持在值保持在值保持在值保持在5 5，使颠茄酮的收率增加，使颠茄酮的收率增加，使颠茄酮的收率增加，使颠茄酮的收率增加到到到到90%90%。2.1.4 合成事例 B.Robinson托品酮的合成11Mannich Reaction 甲醛（或其他醛）、氨或胺（通常是伯、仲甲醛（或其他醛）、氨或胺（通常是伯、仲甲醛（或其他醛）、氨或胺（通常是伯、仲甲醛（或其他醛）、氨或胺（通常是伯、仲胺盐酸盐）和至少含一个活性氢的化合物（甲胺盐酸盐）和至少含一个活性氢的化合物（甲胺盐酸盐）和至少含一个活性氢的化合物（甲胺盐酸盐）和至少含一个活性氢的化合物（甲基酮、基酮、基酮、基酮、-酮酸酯、氰基酸酯、硝基烷或含一个酮酸酯、氰基酸酯、硝基烷或含一个酮酸酯、氰基酸酯、硝基烷或含一个酮酸酯、氰基酸酯、硝基烷或含一个CHCH的炔等）缩合成酮胺（的炔等）缩合成酮胺（的炔等）缩合成酮胺（的炔等）缩合成酮胺（Mannich Base)Mannich Base)盐酸盐。盐酸盐。盐酸盐。盐酸盐。反应一般在水、乙醇等溶剂中，反应一般在水、乙醇等溶剂中，反应一般在水、乙醇等溶剂中，反应一般在水、乙醇等溶剂中，弱碱性、室温条件下进行。弱碱性、室温条件下进行。弱碱性、室温条件下进行。弱碱性、室温条件下进行。19121912年，年，年，年，MannichMannich报道此反应。报道此反应。报道此反应。报道此反应。反应机理：反应机理：反应机理：反应机理：Mannich Reaction 甲醛（或其他醛）、氨12Mannich ReactionMannich Reaction13 RobinsonRobinson utilized a tandem sequence in a simple one-pot procedureutilized a tandem sequence in a simple one-pot procedure which involves twhich involves two consecutivewo consecutive Mannich reactions:the first one in an Mannich reactions:the first one in an inter-and the second one in an intramolecular fashion.In a way,the total inter-and the second one in an intramolecular fashion.In a way,the total synthesis of tropinone by Robinson was quite ahead of its time both in synthesis of tropinone by Robinson was quite ahead of its time both in terms of elegance and logic.With this synthesis Robinson introduced terms of elegance and logic.With this synthesis Robinson introduced aesthetics into total synthesis,and art became part of the endeavor.aesthetics into total synthesis,and art became part of the endeavor.Robinson utilized a tand142.1.4 合成事例合成事例 C.环辛四烯的合成环辛四烯的合成1911-19131911-1913年年年年WillsttterWillsttter合成方法合成方法合成方法合成方法 100Kg100Kg石榴皮提石榴皮提石榴皮提石榴皮提取的假石榴碱作原料，取的假石榴碱作原料，取的假石榴碱作原料，取的假石榴碱作原料，最终得最终得最终得最终得3.4Kg3.4Kg环辛四环辛四环辛四环辛四烯。烯。烯。烯。Reppe Reppe ReactionReaction（19481948年）年）年）年）2.1.4 合成事例 C.环辛四烯的合成191152.1.4 合成事典的启示合成事典的启示l l路线对合成工作的重要性路线对合成工作的重要性路线对合成工作的重要性路线对合成工作的重要性l l巧妙路线的艺术特质巧妙路线的艺术特质巧妙路线的艺术特质巧妙路线的艺术特质l l路线设计中策略路线设计中策略路线设计中策略路线设计中策略 选用骨架相同或者相近的原料选用骨架相同或者相近的原料选用骨架相同或者相近的原料选用骨架相同或者相近的原料 官能团转化官能团转化官能团转化官能团转化 逐步合成法（逐步合成法（逐步合成法（逐步合成法（Stepwise ElongationStepwise Elongation）片断组合法（片断组合法（片断组合法（片断组合法（Fragment CondensationFragment Condensation）生源合成生源合成生源合成生源合成 l l学习应用新反应的作用学习应用新反应的作用学习应用新反应的作用学习应用新反应的作用2.1.4 合成事典的启示路线对合成工作的重要性162.1.4 学习有机合成设计的目的学习有机合成设计的目的l l学习有机合成设计不仅仅因为合成路线是合成工作的学习有机合成设计不仅仅因为合成路线是合成工作的学习有机合成设计不仅仅因为合成路线是合成工作的学习有机合成设计不仅仅因为合成路线是合成工作的第一步，也是关键的一步，路线一旦设计的拙劣，就无第一步，也是关键的一步，路线一旦设计的拙劣，就无第一步，也是关键的一步，路线一旦设计的拙劣，就无第一步，也是关键的一步，路线一旦设计的拙劣，就无法取得圆满的结果，为此法取得圆满的结果，为此法取得圆满的结果，为此法取得圆满的结果，为此路线设计的能力是每个有机合路线设计的能力是每个有机合路线设计的能力是每个有机合路线设计的能力是每个有机合成工作者必须具备的成工作者必须具备的成工作者必须具备的成工作者必须具备的。l l另外，对于一个科学工作者来说，思路正确与否是决另外，对于一个科学工作者来说，思路正确与否是决另外，对于一个科学工作者来说，思路正确与否是决另外，对于一个科学工作者来说，思路正确与否是决定其科研命运的紧要因素，而定其科研命运的紧要因素，而定其科研命运的紧要因素，而定其科研命运的紧要因素，而路线设计训练正是增强思路线设计训练正是增强思路线设计训练正是增强思路线设计训练正是增强思维能力的一种非常重要的手段维能力的一种非常重要的手段维能力的一种非常重要的手段维能力的一种非常重要的手段。l l设计合成路线，不仅需要运用有机化学的知识和技巧，设计合成路线，不仅需要运用有机化学的知识和技巧，设计合成路线，不仅需要运用有机化学的知识和技巧，设计合成路线，不仅需要运用有机化学的知识和技巧，还需要做创造性的思考，在此还需要做创造性的思考，在此还需要做创造性的思考，在此还需要做创造性的思考，在此逻辑推理和直觉判断逻辑推理和直觉判断逻辑推理和直觉判断逻辑推理和直觉判断都是都是都是都是不可缺少的。反过来，通过路线设计训练，恰好又能培不可缺少的。反过来，通过路线设计训练，恰好又能培不可缺少的。反过来，通过路线设计训练，恰好又能培不可缺少的。反过来，通过路线设计训练，恰好又能培养这方面的能力。养这方面的能力。养这方面的能力。养这方面的能力。2.1.4 学习有机合成设计的目的学习有机合成设计不仅仅因为172.2 Corey的逆合成分析法的逆合成分析法（Restrosynthetic Analysis）反合成分析理论（反合成分析理论（反合成分析理论（反合成分析理论（Antithetic Antithetic AnalysisAnalysis）J.Am.Chem.Soc.J.Am.Chem.Soc.1964,84,478.1964,84,478.General Methods for The General Methods for The Construction of Complex Construction of Complex MoleculesMoleculesPure&Applied ChemistryPure&Applied Chemistry.1967,.1967,14(1),14(1),19.19.The Logic of Chemical The Logic of Chemical Synthesis,Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.John Wiley&Sons,Inc.1989.1989.2.2 Corey的逆合成分析法（Restrosynthe182.2.1 逆合成分析法基本思路逆合成分析法基本思路逆合成分析的过程Restrosynthetic Analysis.A problem-solving technique for transforming the Restrosynthetic Analysis.A problem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target molecule to a sequence of progressively structure of a synthetic target molecule to a sequence of progressively simpler structure along a pathway which utimately leads to simple or simpler structure along a pathway which utimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical mercially available starting materials for a chemical synthesis.2.2.1 逆合成分析法基本思路逆合成分析的过程Restro19第一步：对目标分子的结构特征、已知相关结构特征进行收集和分析。第一步：对目标分子的结构特征、已知相关结构特征进行收集和分析。第一步：对目标分子的结构特征、已知相关结构特征进行收集和分析。第一步：对目标分子的结构特征、已知相关结构特征进行收集和分析。合成目标（合成目标（合成目标（合成目标（Synthetic target,CoreySynthetic target,Corey等简写为等简写为等简写为等简写为TGT)TGT)有些书里叫做有些书里叫做有些书里叫做有些书里叫做目标分子目标分子目标分子目标分子(Target Molecule,(Target Molecule,简写为简写为简写为简写为TMTM）第二步：根据某反应的结构变化特征，对第二步：根据某反应的结构变化特征，对第二步：根据某反应的结构变化特征，对第二步：根据某反应的结构变化特征，对TGTTGT的某一个或多个化学键进的某一个或多个化学键进的某一个或多个化学键进的某一个或多个化学键进行想象中的切断（行想象中的切断（行想象中的切断（行想象中的切断（DisconnectionDisconnection），产生比），产生比），产生比），产生比TGTTGT结构更为简单或者更结构更为简单或者更结构更为简单或者更结构更为简单或者更小的一个或多个化合物（小的一个或多个化合物（小的一个或多个化合物（小的一个或多个化合物（CoreyCorey称之为称之为称之为称之为合成前体合成前体合成前体合成前体synthetic precursorsynthetic precursor）。这个过程称为这个过程称为这个过程称为这个过程称为转换（转换（转换（转换（transformtransform）。第三步：再对得到的前体在进行类似的分析、切断、转换，又得到前体第三步：再对得到的前体在进行类似的分析、切断、转换，又得到前体第三步：再对得到的前体在进行类似的分析、切断、转换，又得到前体第三步：再对得到的前体在进行类似的分析、切断、转换，又得到前体的前体（结构更为简单的化合物），这样的转换进行下去，直到获得的的前体（结构更为简单的化合物），这样的转换进行下去，直到获得的的前体（结构更为简单的化合物），这样的转换进行下去，直到获得的的前体（结构更为简单的化合物），这样的转换进行下去，直到获得的前体是简单的有商品出售的有机化合物为止，即最后一个前体即是前体是简单的有商品出售的有机化合物为止，即最后一个前体即是前体是简单的有商品出售的有机化合物为止，即最后一个前体即是前体是简单的有商品出售的有机化合物为止，即最后一个前体即是原料原料原料原料（Starting Material,Starting Material,简称为简称为简称为简称为SMSM）。第一步：对目标分子的结构特征、已知相关结构特征进行收集和分析202.2.2 切断切断(Disconnection)逆合成分析的切断是人为想象的，切断产生的逆合成分析的切断是人为想象的，切断产生的结构碎片结构碎片可以不是稳定存在的可以不是稳定存在的结构。切断又不是任意的，结构碎片必须能通过已知或者合理且有可能实现的操结构。切断又不是任意的，结构碎片必须能通过已知或者合理且有可能实现的操作连接起来。作连接起来。结构碎片可以不是稳定存在的，就是说它们根本不可能直接作为原料来投入结构碎片可以不是稳定存在的，就是说它们根本不可能直接作为原料来投入反应的。那么实际应用的应该是与之相对应的、能够起相同的反应功能的试剂或反应的。那么实际应用的应该是与之相对应的、能够起相同的反应功能的试剂或化合物，称为化合物，称为合成等当体或合成等效剂（合成等当体或合成等效剂（Synthetic equivalent）。成键电子对如何分配？成键电子对如何分配？成键电子对如何分配？成键电子对如何分配？equivalent2.2.2 切断(Disconnection)21The Bond Polarization ModelThe Bond Polarization Model The sites marked d represent donor sites or nuclephilic atomsThe sites marked a are acceptor sites and electrophilic atoms Bond polarization induced by the heteroatom extends down the Bond polarization induced by the heteroatom extends down the carbon chain due to the usual carbon chain due to the usual inductive effectsinductive effects that are a combination that are a combination of through-space and through-bond effects.of through-space and through-bond effects.The electrophilic carbon(C1)adjacent to X is designated an The electrophilic carbon(C1)adjacent to X is designated an acceptor atom since proximity to the electronegative atom(X)induces acceptor atom since proximity to the electronegative atom(X)induces the opposite polarity.Similarly,C2 is a donor atoms,but weaker than the opposite polarity.Similarly,C2 is a donor atoms,but weaker than X,and C3 is a weak acceptor atom.As a practical matter,the effect is X,and C3 is a weak acceptor atom.As a practical matter,the effect is negligible beyond C4 and will ignored.negligible beyond C4 and will ignored.The Bond Polarization Model Th22 单从单从单从单从C-CC-C切断来看，成键电子对归属不同，可产生四种切断来看，成键电子对归属不同，可产生四种切断来看，成键电子对归属不同，可产生四种切断来看，成键电子对归属不同，可产生四种结构碎片：结构碎片：正电性的称为正电性的称为正电性的称为正电性的称为受体碎片（受体碎片（受体碎片（受体碎片（acceptor fragmentacceptor fragment）或）或）或）或 简化为简化为简化为简化为a a；负电性的称为负电性的称为负电性的称为负电性的称为供体碎片（供体碎片（供体碎片（供体碎片（donordonor fragmentfragment）或）或）或）或 简化为简化为简化为简化为d d；自由基的称为自由基的称为自由基的称为自由基的称为自由基碎片（自由基碎片（自由基碎片（自由基碎片（radicalradical fragment fragment）或）或）或）或 简化为简化为简化为简化为r r；中性的称为中性的称为中性的称为中性的称为电子碎片（电子碎片（电子碎片（电子碎片（electron electron fragmentfragment）或）或）或）或 简化为简化为简化为简化为e e。（周环反应中）。（周环反应中）。（周环反应中）。（周环反应中）。由于绝大多数有机反应是极性或离子性反应，所以由于绝大多数有机反应是极性或离子性反应，所以由于绝大多数有机反应是极性或离子性反应，所以由于绝大多数有机反应是极性或离子性反应，所以a a和和和和d d合成子特别重要。合成子特别重要。合成子特别重要。合成子特别重要。FragmentFragment合成子合成子 SynthonEquivalent Equivalent 等效剂等效剂等效剂等效剂等效剂等于在碎片等效剂等于在碎片等效剂等于在碎片等效剂等于在碎片的非成键电子对处的非成键电子对处的非成键电子对处的非成键电子对处引入电性相反的取引入电性相反的取引入电性相反的取引入电性相反的取代基代基代基代基 单从C-C切断来看，成键电子对归属不同，可23FragmentEquivalentFragmentEquivalentPhCH2+PhCH2BrPhCH2-PhCH2MgBrCH3CH2+CH3CH2BrCH3CH2-CH3CH2MgBrPhCH2CH+-OHPhCH2CHOCH3CH2CH+-OHCH3CH2CHO?Disconnection ApproachDisconnection Approach切断法切断法切断法切断法 FragmentEquivalentFragmentEqui24FragmentsFragmentsIonic Ionic Fragments Fragments EquivalentsEquivalentsIt is often difficult to handle It is often difficult to handle and prepare and prepare -chloroketone-chloroketoneEnolate alkylation isEnolate alkylation isperferedperferedFragmentsIonic Fragments Equiv25The follow route can be obtained by the The follow route can be obtained by the retrosynthesis based on disconnection 2.retrosynthesis based on disconnection 2.The route 1 is considered better than the route 2 since it The route 1 is considered better than the route 2 since it involves simple reagents and is shorter.involves simple reagents and is shorter.作业：列出此路线逆合成中的切断碎片和对应的等效剂作业：列出此路线逆合成中的切断碎片和对应的等效剂作业：列出此路线逆合成中的切断碎片和对应的等效剂作业：列出此路线逆合成中的切断碎片和对应的等效剂The follow route can be obtain262.2.3 合成树和合成策略合成树和合成策略 由于一个由于一个由于一个由于一个TGTTGT可考虑切断的化学键会不止一个，转换可能不止一种情况，可考虑切断的化学键会不止一个，转换可能不止一种情况，可考虑切断的化学键会不止一个，转换可能不止一种情况，可考虑切断的化学键会不止一个，转换可能不止一种情况，所以产生的前体会不止一个。当然前体也会有这种情况，即可能会产生多个前体所以产生的前体会不止一个。当然前体也会有这种情况，即可能会产生多个前体所以产生的前体会不止一个。当然前体也会有这种情况，即可能会产生多个前体所以产生的前体会不止一个。当然前体也会有这种情况，即可能会产生多个前体的前体。这样分析的结果是得到一个合成树（的前体。这样分析的结果是得到一个合成树（的前体。这样分析的结果是得到一个合成树（的前体。这样分析的结果是得到一个合成树（Synthetic TreeSynthetic Tree，CoreyCorey称之为称之为称之为称之为Ex-Target TreeEx-Target Tree或者或者或者或者EXTGT treeEXTGT tree）。）。）。）。为了不至于产生这样的结果，需要引入一些对分析具有指导性、指向性的要点，为了不至于产生这样的结果，需要引入一些对分析具有指导性、指向性的要点，为了不至于产生这样的结果，需要引入一些对分析具有指导性、指向性的要点，为了不至于产生这样的结果，需要引入一些对分析具有指导性、指向性的要点，这些东西这些东西这些东西这些东西CoreyCorey称之为逆合成分析的策略（称之为逆合成分析的策略（称之为逆合成分析的策略（称之为逆合成分析的策略（Strategies for control and guidance Strategies for control and guidance in retrosynthetic analysisin retrosynthetic analysis）。）。）。）。这些策略确切地说就是用来给于逆合成分析时的启发，简化合成问题，旨在这些策略确切地说就是用来给于逆合成分析时的启发，简化合成问题，旨在这些策略确切地说就是用来给于逆合成分析时的启发，简化合成问题，旨在这些策略确切地说就是用来给于逆合成分析时的启发，简化合成问题，旨在得到最有效合理的一条反应路线。得到最有效合理的一条反应路线。得到最有效合理的一条反应路线。得到最有效合理的一条反应路线。2.2.3 合成树和合成策略 由于一个TGT可272.2.4 转换转换(Transform)和反向子和反向子(Retron)Transform.The exact reverse of a synthetic reaction Transform.The exact reverse of a synthetic reaction such that when applied to the structure of a such that when applied to the structure of a reaction product it results in the generation of reaction product it results in the generation of reactant structure(s).reactant structure(s).切断产生碎片并找到等效剂（合成前体）的过程。切断产生碎片并找到等效剂（合成前体）的过程。切断产生碎片并找到等效剂（合成前体）的过程。切断产生碎片并找到等效剂（合成前体）的过程。Retron.The minimal substructural element in a Retron.The minimal substructural element in a target structure which keys the direct application target structure which keys the direct application of a transform to generate a synthetic precursor.of a transform to generate a synthetic precursor.反向子，反合成元，即发生转换所涉及到的最小的结反向子，反合成元，即发生转换所涉及到的最小的结反向子，反合成元，即发生转换所涉及到的最小的结反向子，反合成元，即发生转换所涉及到的最小的结构单元。构单元。构单元。构单元。2.2.4 转换(Transform)28Diels-Alder Reaction 二烯合成（二烯合成（Diene Synthesis）含有双键或三键的不饱和化合物能与链状或环状的含共轭双键系的含有双键或三键的不饱和化合物能与链状或环状的含共轭双键系的含有双键或三键的不饱和化合物能与链状或环状的含共轭双键系的含有双键或三键的不饱和化合物能与链状或环状的含共轭双键系的化合物起化合物起化合物起化合物起1 1，4 4加成反应，生成六员的环烯化合物。加成反应，生成六员的环烯化合物。加成反应，生成六员的环烯化合物。加成反应，生成六员的环烯化合物。反应极易进行，甚至不需催化剂，加热即可，而且产率高。反应极易进行，甚至不需催化剂，加热即可，而且产率高。反应极易进行，甚至不需催化剂，加热即可，而且产率高。反应极易进行，甚至不需催化剂，加热即可，而且产率高。共轭双键系化合物，简称二烯物（共轭双键系化合物，简称二烯物（共轭双键系化合物，简称二烯物（共轭双键系化合物，简称二烯物（DieneDiene），单不饱和键的化合物），单不饱和键的化合物），单不饱和键的化合物），单不饱和键的化合物简称亲二烯物（简称亲二烯物（简称亲二烯物（简称亲二烯物（DienophileDienophile）。）。）。）。协同反应协同反应协同反应协同反应过渡态要求双烯采用过渡态要求双烯采用过渡态要求双烯采用过渡态要求双烯采用S-S-顺式顺式顺式顺式构象。构象。构象。构象。二烯物和亲二烯物平行接近二烯物和亲二烯物平行接近二烯物和亲二烯物平行接近二烯物和亲二烯物平行接近优先内式优先内式优先内式优先内式(endo)(endo)过渡态。过渡态。过渡态。过渡态。Diels-Alder Reaction 二烯合成（Di29含有吸电子基团的亲二烯物和含有给电子基团的二烯物反应比较含有吸电子基团的亲二烯物和含有给电子基团的二烯物反应比较含有吸电子基团的亲二烯物和含有给电子基团的二烯物反应比较含有吸电子基团的亲二烯物和含有给电子基团的二烯物反应比较容易进行。容易进行。容易进行。容易进行。含有吸电子基团的亲二烯物和含有给电子基团的二烯物反应比较容易30含有给电子基团的亲二烯物，反应难以进行。含有给电子基团的亲二烯物，反应难以进行。含有给电子基团的亲二烯物，反应难以进行。含有给电子基团的亲二烯物，反应难以进行。单独的二烯和亲二烯物也难反应。单独的二烯和亲二烯物也难反应。单独的二烯和亲二烯物也难反应。单独的二烯和亲二烯物也难反应。环中的双烯环中的双烯环中的双烯环中的双烯含有给电子基团的亲二烯物，反应难以进行。单独的二烯和亲二烯物31分子内分子内分子内分子内DADA反应反应反应反应分子内DA反应32 Retron of Diels-Alder TfRetron of Diels-Alder Tf 由此可见，由此可见，由此可见，由此可见，D-AD-A转换会有很多转换会有很多转换会有很多转换会有很多种，这样的种，这样的种，这样的种，这样的RetronRetron就会有许多回就会有许多回就会有许多回就会有许多回推结果，像这样的推结果，像这样的推结果，像这样的推结果，像这样的RetronRetron，CoreyCorey称之为称之为称之为称之为Supra RetronSupra Retron。A stuctural subunit in target A stuctural subunit in target molecule which consists not molecule which consists not only of a complete retron for a only of a complete retron for a particular transform but also of particular transform but also of additional structural elements additional structural elements which signal the applicability which signal the applicability and effectiveness of that and effectiveness of that transform.A supra retron transform.A supra retron contains ancillary keying group contains ancillary keying group in addition to those of the basic in addition to those of the basic or minimal retron.or minimal retron.Retron of Diels-Alder Tf 33Catalytic Hydrogenation TfCatalytic Hydrogenation TfSimmons-Smith TfSimmons-Smith Tf TGTTGT中并没有中并没有中并没有中并没有RetronRetron，虽有六员环但没有了双键。但是如果，虽有六员环但没有了双键。但是如果，虽有六员环但没有了双键。但是如果，虽有六员环但没有了双键。但是如果再利用一些再利用一些再利用一些再利用一些TfTf将之转变一下，就会出现将之转变一下，就会出现将之转变一下，就会出现将之转变一下，就会出现RetronRetron，而容易回推。像，而容易回推。像，而容易回推。像，而容易回推。像这样的情况，这样的情况，这样的情况，这样的情况，CoreyCorey称之为称之为称之为称之为Partial RetronPartial Retron（不完全反向子）（不完全反向子）（不完全反向子）（不完全反向子）Catalytic Hydrogenation TfSimm34OR？Diels-Alder Diels-Alder反应是通过环状过渡态协同并按顺式原理反应是通过环状过渡态协同并按顺式原理反应是通过环状过渡态协同并按顺式原理反应是通过环状过渡态协同并按顺式原理（即双烯及亲双烯的立体化学仍然保留在加成物中）进行（即双烯及亲双烯的立体化学仍然保留在加成物中）进行（即双烯及亲双烯的立体化学仍然保留在加成物中）进行（即双烯及亲双烯的立体化学仍然保留在加成物中）进行的。的。的。的。OR Diels-Alder反应是通过环状过渡态协35一些重要一些重要一些重要一些重要C-CC-C键变化的转换键变化的转换键变化的转换键变化的转换 这些转换这些转换这些转换这些转换共同特点：共同特点：共同特点：共同特点：分子骨架分子骨架分子骨架分子骨架（molecular molecular skeletonskeleton）发）发）发）发生了变化。生了变化。生了变化。生了变化。一些重要C-C键变化的转换 这些转换共同特点：36 这些转换都是以这些转换都是以这些转换都是以这些转换都是以H H取代了官能团，没有发生分子骨架的变化，同样可以起到取代了官能团，没有发生分子骨架的变化，同样可以起到取代了官能团，没有发生分子骨架的变化，同样可以起到取代了官能团，没有发生分子骨架的变化，同样可以起到简化简化简化简化TGTTGT的作用。的作用。的作用。的作用。有些转换并不能简化有些转换并不能简化有些转换并不能简化有些转换并不能简化TGTTGT的结构，相反有时还会增加的结构，相反有时还会增加的结构，相反有时还会增加的结构，相反有时还会增加TGTTGT的复杂性，但是的复杂性，但是的复杂性，但是的复杂性，但是这个转换却会引起下步转换的容易进行，即转换是将这个转换却会引起下步转换的容易进行，即转换是将这个转换却会引起下步转换的容易进行，即转换是将这个转换却会引起下步转换的容易进行，即转换是将Partial RetronPartial Retron复原、完善复原、完善复原、完善复原、完善的过程。这些转换的使用非常像几何的辅助线，正所谓的过程。这些转换的使用非常像几何的辅助线，正所谓的过程。这些转换的使用非常像几何的辅助线，正所谓的过程。这些转换的使用非常像几何的辅助线，正所谓“以退为进以退为进以退为进以退为进”，先复杂，先复杂，先复杂，先复杂后简单。后简单。后简单。后简单。C-XC-X键变化的转换键变化的转换键变化的转换键变化的转换 这些转换都是以H取代了官能团，没有发生分子骨架37分子骨架分子骨架分子骨架分子骨架C-CC-C键和官能团均变化的转换键和官能团均变化的转换键和官能团均变化的转换键和官能团均变化的转换Claisen Rearrangement TfBeckmann Rearrangement TfPinacol Rearrangement TfPrecursor(S)Precursor(S)TransformTransformRetronRetronTGTTGT分子骨架C-C键和官能团均变化的转换Claisen Rear382.2.5 再官能团化和官能团互换再官能团化和官能团互换回推时，官能团往往需要改变，这类转化统称为回推时，官能团往往需要改变，这类转化统称为回推时，官能团往往需要改变，这类转化统称为回推时，官能团往往需要改变，这类转化统称为再官能团化（再官能团化（再官能团化（再官能团化（Refunctionalization)Refunctionalization)。官能团互换官能团互换官能团互换官能团互换(FGI(FGI，Functional Group InterchangeFunctional Group Interchange）2.2.5 再官能团化和官能团互换回推时，官能团往往需要改变39 TGTTGT中的官能团通过移位来使回推简化。尤其是双键中的官能团通过移位来使回推简化。尤其是双键中的官能团通过移位来使回推简化。尤其是双键中的官能团通过移位来使回推简化。尤其是双键移位，可导致多种转换。这样的转换称为移位，可导致多种转换。这样的转换称为移位，可导致多种转换。这样的转换称为移位，可导致多种转换。这样的转换称为官能团移位官能团移位官能团移位官能团移位FGTFGT（Functional Group TransposeFunctional Group Transpose）。TGT中的官能团通过移位来使回推简化。尤其是双40 有时为了完成转换要引入新的或者除去原来的结构元有时为了完成转换要引入新的或者除去原来的结构元有时为了完成转换要引入新的或者除去原来的结构元