滤泡淋巴瘤诊治思路与相关问题课件

滤泡淋巴瘤的一线/维持治疗及EHA重要摘要分享 罗氏医学部医学科学联络官团队MAR-2014.04-010ValidUntil2016.04滤泡淋巴瘤的一线/维持治疗及EHA重要摘要分享声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。利妥昔单抗在中国的适应症为：1、CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤；2、滤泡细胞淋巴瘤。声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批2滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n对无症状患者治疗的新探索NHL14n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n2014EHA重要摘要滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述3非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率逐年增加非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率逐年增加4中国B细胞非霍奇金淋巴瘤各亚型比例李小秋，等.中国淋巴瘤亚型分布：国内多中心性病例10002例分析.诊断学理论与实践，11(2):111-115,(2012).l lDLBCL 39.5%DLBCL 39.5%l lPTCL 18.6%PTCL 18.6%l lNK/T 5.8%NK/T 5.8%lFL 5%l lMCL 2.7%MCL 2.7%l ltotal 71.6%total 71.6%，中国B细胞非霍奇金淋巴瘤各亚型比例李小秋，等.中国淋巴瘤亚型5滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述61.病理学检查：对所有切片进行血液病理学检查（至少1个为含肿瘤组织的石蜡块，如果认为所获标本不足以确诊、则需重新活检）。Ki672.免疫表型（CD）：CD10+、CD23+/-、CD43-、CD5-、CD20+、CCND1-。极少数滤泡性淋巴瘤病例可能为CD10-或BCL2-。3.流式细胞术应做的细胞表面标志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD104.分子学分析检测：BCL2+，BCL6+5.细胞遗传学或FISH检测：t(14;18)、t(8;14)或其变异型诊断标准2012cNCCN指南FL章节病理学检查：对所有切片进行血液病理学检查（至少1个为含肿瘤组7滤泡性淋巴瘤WHO分级根据每高倍视野根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)分为三级分为三级滤泡滤泡1级、级、2级临床表现为惰性，滤泡级临床表现为惰性，滤泡3级为侵袭性级为侵袭性*高倍视野:10 x目镜+40 x物镜，总放大倍数为400倍滤泡滤泡1级级中心母细胞中心母细胞0-5个个/HP 滤泡滤泡2级级中心母细胞中心母细胞6-15个个/HP滤泡滤泡3级级中心母细胞中心母细胞15个个/HP滤泡性淋巴瘤WHO分级根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的8AnnArbor分期ListerTA,etal.JClinOncol1989,7(11):1630-1636.ReportofacommitteeconvenedtodiscusstheevaluationandstagingofpatientswithHodgkinsdisease:Cotswoldsmeeting.(参考的翻译版本为人民卫生出版社第2版恶性淋巴瘤沈志祥，朱雄增主编)I 期期病变仅限于一个淋巴结区；病变仅限于一个淋巴结区；或淋巴结以外的单一器官或淋巴结以外的单一器官II 期期病变累及横膈同一侧两个或更多的淋巴结区；病变累及横膈同一侧两个或更多的淋巴结区；或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的淋巴结区或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的淋巴结区III 期期横膈上下都已有淋巴结病变；横膈上下都已有淋巴结病变；或同时伴有脾累及；或同时伴有脾累及；或淋巴结以外某一器官受累，加上横膈两侧淋巴结受累；或淋巴结以外某一器官受累，加上横膈两侧淋巴结受累；或脾及结外器官都受累或脾及结外器官都受累IV 期期病变已弥漫侵犯一个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、病变已弥漫侵犯一个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃肠道、骨骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有或无累及胃肠道、骨骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有或无累及AnnArbor分期ListerTA,etal.J9FL3A生物学特性与FL1-2类似FL3B生物学特性完全不同分组BCL2缺失BCL6缺失MYC缺失BCL2+FL1-288%0096%FL3A58%17%050%FL3B9%17%22%45%DLBCL/FL3B13%50%19%44%Hornetal,Haematologica,2011;96(9):1327.FL3A生物学特性与FL1-2类似FL3B生物学特性完全不10滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述11临床预测工具：FLIPI及FLIPI2FLIPI1985-1992回顾性分析结果主要研究终点为OS无利妥昔单抗治疗FLIPI22003-2005年832例患者的前瞻性研究主要研究终点为PFS59%患者使用了含有利妥昔单抗的免疫化疗方案Solal-Celignyetal.Blood2004104:1258-1265Federicoetal.JClinOncol200927(27):4555临床预测工具：FLIPI及FLIPI2FLIPIFLIPI212高肿瘤负荷与低肿瘤负荷对比n淋巴结或影像学表现淋巴结或肿块直径7cm有超过3个区域淋巴结直径3cm出现器官受压迫的表现，胸腔积液/腹水，脾脏增大，肾脏/肝脏/骨髓侵犯生物学标准LDH或B2M升高由于骨髓侵犯导致的血细胞减少淋巴细胞增多临床表现B症状皮肤瘙痒其他体能状态下降的表现时间依赖的诊断标准3个月内淋巴瘤进展的情况Sallesetal.IntJHematol.201296:544高肿瘤负荷与低肿瘤负荷对比淋巴结或影像学表现Sallese13肿瘤负荷与FLIPI对比：以低肿瘤负荷为例低肿瘤负荷的定义：无临床症状3个区域淋巴结增大，直径均10cml无纵膈淋巴结直径6cm肿瘤负荷与FLIPI对比：以低肿瘤负荷为例低肿瘤负荷的定义14以PET为基础的治疗反应与预后的评估PET/CT：PRIMA研究的亚组120例/1200进行了基线的PET检查122例诱导化疗后进行了PET检查84例患者进行了基线和化疗后PET检查随访至42个月，PET/CT阳性患者PFS为33%（VS71%），死亡率为阴性患者的7倍常规的方法评估PFSPET/CT评估PFSTrotmanetal.JClinOncol,2011,29(23)3194以PET为基础的治疗反应与预后的评估PET/CT：PRIMA15PET/CT在高肿瘤负荷的FL患者预后评估的应用：前瞻性临床研究初诊的高肿初诊的高肿瘤负荷滤泡瘤负荷滤泡淋巴瘤患者淋巴瘤患者（n=121）PETBLR-CHOP x4PET4R-CHOP x2+Rx2PET8无维持治疗中位随访时间23个月4个化疗周期后PET阴性率为76%8个化疗周期后PET阴性率为78%2年年PFS2年年OSPET 阳性阳性61%88%PET 阴性阴性86%100%P 值值10%血细胞减少血细胞减少(白细胞白细胞1.0109/L和和/或血小板或血小板5.0109/L)根据临床试验目的确定根据临床试验目的确定*持续肿瘤进展尚无明确定义，SHI的研究入主标准为：两到三个月内肿块增大20-30%，六个月内肿块增大约50%4六个月内肿块增大六个月内肿块增大50%,或者或者2-3个月增大个月增大20-30%治疗指征体征指标异常瘤性肿块终末器官损害风险血象指标异常有B17治疗指征l参参考考GELF(Groupe dEtude des Lymphomes Folliculaire,滤泡性淋巴瘤研究组滤泡性淋巴瘤研究组)标准和部分关键临床研究入组标准。标准和部分关键临床研究入组标准。l符符合合以以上上项项目目中中的的任任意意一一项项即即可可视视为为具具备备治治疗疗指指征征，但但不不仅限于以上项目。仅限于以上项目。l根根据据NCCN、ESMO及及中中国国指指南南推推荐荐，具具备备治治疗疗指指征征的的初初治治滤滤泡泡淋淋巴巴瘤瘤患患者者应应进进行行以以利利妥妥昔昔单单抗抗为为基基础础的的一一线线免免疫疫化化疗等治疗。疗等治疗。治疗指征参考GELF(GroupedEtudedes18观察等待：定期临床随访l定期随访，不启动药物治疗或者化疗。定期随访，不启动药物治疗或者化疗。l定期随访时间应根据患者具体情况确定，一般建议定期随访时间应根据患者具体情况确定，一般建议2-6个月个月随访一次。第随访一次。第1年每年每23月一次；第月一次；第2年每年每3月一次；此后每月一次；此后每6月一次。月一次。l随访内容：重复诊断性检查，根据临床情况进行影像学检随访内容：重复诊断性检查，根据临床情况进行影像学检查和体格检查。查和体格检查。l治疗指征出现后即应启动相应的治疗。治疗指征出现后即应启动相应的治疗。*是否进行治疗还应考虑患者本人的意愿。观察等待：定期临床随访定期随访，不启动药物治疗或者化疗。*19滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n对无症状患者治疗的新探索NHL14n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n2014EHA重要摘要滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述20NHL14无症状初治FLN=252随机1：1：1等待观察N=83R诱导&维持N=85R诱导N=84关闭后变成双臂试验N=104N=107等待观察N=187R诱导&维持N=192R诱导N=84主要研究终点接受新治疗的时间7月时的生活质量LancetOncol2014;15:42435用法与用量：375 mg/m2 每周方案用4周 1&维持治疗每2月一次持续2年NHL14无症状初治FL随机等待观察N=83R诱导R诱导213臂研究中开始新治疗时间结果LancetOncol2014;15:424353臂研究中开始新治疗时间结果LancetOncol201223臂研究中PFS结果LancetOncol2014;15:424353臂研究中PFS结果LancetOncol2014;123双臂研究中开始新治疗时间结果LancetOncol2014;15:42435双臂研究中开始新治疗时间结果LancetOncol20124双臂研究中PFS结果LancetOncol2014;15:42435双臂研究中PFS结果LancetOncol2014;125一些可探讨的问题生活质量的研究结果维持治疗组而非诱导治疗组比随访观察提高生活质量Mental Adjustment to Cancer scale score(p=00004)Illness Coping Style score(p=00012)至今没有在总生存上的优势LancetOncol2014;15:42435一些可探讨的问题生活质量的研究结果LancetOncol26总结1.在无症状的滤泡淋巴瘤患者中使用利妥昔单抗单药治疗拥有了循证医学证据2.期待国人的研究数据LancetOncol2014;15:42435总结LancetOncol2014;15:424327滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n对无症状患者治疗的新探索NHL14n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n2014EHA重要摘要滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述281.ESMOGuidelines.version2011.M.Dreyling,M.Ghielmini,R.Marcus,etal.AnnalsofOncology22(Supplement6):vi59-vi63,2011.2.NCCNGuidelines.Non-HodgkinsLymphomas,version2.2012.3.RajniSinha,MichelleByrtek,NutanJ.DeJoubneretal.2011ASHAbs775.4.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南，中华血液学杂志2011年10月第32卷第10期.初治滤泡性淋巴瘤分层治疗策略*目前已有临床研究说明美利妥昔单抗单药治疗观察等待患者，有目前已有临床研究说明美利妥昔单抗单药治疗观察等待患者，有PFS获益获益3*不符合高肿瘤负荷或预后良好不符合高肿瘤负荷或预后良好WHOWHO分级分级分级分级Ann Arbor Ann Arbor 分期分期分期分期推荐治疗方案推荐治疗方案推荐治疗方案推荐治疗方案利妥昔单抗利妥昔单抗+化疗化疗利妥昔单抗单药利妥昔单抗单药利妥昔单抗利妥昔单抗+单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗放免治疗放免治疗 符合治疗指征符合治疗指征III-IV期期90%95%1滤滤泡泡2级级滤滤泡泡1级级I-II期期5%10%不伴巨块不伴巨块*放疗或利妥昔单抗放疗或利妥昔单抗化疗或观察等待化疗或观察等待不符合治疗指征不符合治疗指征观察等待：定期临床随访观察等待：定期临床随访*滤滤泡泡3级级临床表现为侵袭性，临床治疗参照临床表现为侵袭性，临床治疗参照DLBCL的治疗策略。的治疗策略。参见参见III-IV期治疗策略期治疗策略高肿瘤负荷高肿瘤负荷或或预后不佳预后不佳治疗目标：治疗目标：治疗目标：治疗目标：延长生存时间，延缓疾病进展延长生存时间，延缓疾病进展延长生存时间，延缓疾病进展延长生存时间，延缓疾病进展治疗目标：治疗目标：治疗目标：治疗目标：治愈治愈治愈治愈1.ESMOGuidelines.version2029FL一线治疗方案一线治疗方案一线治疗方案证据证据/推荐等级推荐等级NCCNR-CHOPR-CVPR-CVPRR111112A2A中国指南中国指南1.M.Dreylingetal.Ann.Oncol.2011,22(suppl.6):vi59-vi63.2.NCCNGuidelines.Non-HodgkinsLymphomas,version2.20143.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南，中华血液学杂志2011年10月第32卷第10期R：利妥昔单抗；R-CHOP：利妥昔单抗+CHOP化疗（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）；R-CVP：利妥昔单抗+CVP化疗（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）；R-FC/FM：利妥昔单抗+FC/FM化疗（氟达拉滨+环磷酰胺或氟达拉滨+米托蒽醌）；R-B：利妥昔单抗+苯达莫司汀；R-FND：利妥昔单抗+FND化疗（氟达拉滨+米托蒽醌+地塞米松）；R-FCM：利妥昔单抗+FC/FM化疗（氟达拉滨+环磷酰胺+米托蒽醌）；MR-2y：维持性美罗华治疗2年R-CHOP、R-CVPRR、R-FC/FMR-FC/FM、R-FNDR-FND、R-FCMR-FCM、放免治疗放免治疗放免治疗放免治疗R-CHOP、R-CVPESMOI/BRR-B-B、RR-FC/FM-FC/FMIII/BIII/BRR、放免治疗、放免治疗、放免治疗、放免治疗指南指南FL一线治疗方案一线治疗方案证据/推荐等级NCCNR-C30滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述31利妥昔单抗联合化疗治疗初治滤泡性淋巴瘤三个关键性III期临床研究研究名称研究名称患者特征患者特征随访时间随访时间方案方案总人数总人数GLSG2000研究1既往未经化疗的FL患者3年R-CHOP205CHOP223M39021研究2既往未经化疗的惰性NHL患者53月R-CVP162CVP159M39023研究3既往未经化疗的FL患者47月R-MCP105MCP961.HiddemannW,et al.Blood2005;106:372537322.MarcusR,etal.JClinOncol,2008,26(28):4579-45863.HeroleM,etal.JClinOnclo,2007,25:1986-19921利妥昔单抗联合化疗治疗初治滤泡性淋巴瘤三个关键性III期临床32利妥昔单抗联合化疗三个关键性临床研究利妥昔单抗联合化疗三个关键性临床研究100806040200OS率率95%90%R-CHOPCHOPP=0.016GLSG研究研究87%74%R-MCPMCPP=0.0096M29023研究研究83%77%R-CVPCVPP=0.0290M39021研究研究2年OS4年OS4年OS1.HiddemannW,et al.Blood2005;106:37253732；2.MarcusR,etal.JClinOncol,2008,26(28):4579-45863.HeroleM,etal.JClinOnclo,2007,25:1986-19921利妥昔单抗联合化疗三个关键性临床研究100OS率95%90%33R-CVP VS R-CHOP VS R-FM三种方案那个更好？三种方案那个更好？A:三个方案疗效一样三个方案疗效一样B:三个方案疗效可能不一样三个方案疗效可能不一样C:不清楚不清楚问题：FL诱导化疗R-CVPVSR-CHOPVSR-FM问题：FL诱滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述35比较R-CVP/R-CHOP/R-FM作为晚期侵袭性滤泡性淋巴瘤一线方案的疗效：意大利的FOLL05研究结果M.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531比较R-CVP/R-CHOP/R-FM作为晚期侵袭性滤泡性淋36FOLL05：研究设计晚期活跃性滤泡型淋巴瘤晚期活跃性滤泡型淋巴瘤I-IIIa级级II-IV期期未接受过化疗或放疗未接受过化疗或放疗18-75岁岁N=534*R利妥昔单抗（利妥昔单抗（375mg/m2）CVP 8周期周期(n=178)利妥昔单抗（利妥昔单抗（375mg/m2）CHOP 6周期周期(n=178)利妥昔单抗（利妥昔单抗（375mg/m2）FM 6周期周期(n=178)氟达拉滨氟达拉滨:25 mg/m2,d1,3米拖蒽醌：米拖蒽醌：10mg/m2d1首要研究终点：至治至治疗失疗失败时败时间间(TTF)*入组患者：2006.32010.9，30例患者因不符合入组标准而排除M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：研究设计晚期活跃性滤泡型淋巴瘤R利妥昔单抗（337FOLL05：患者基线特征R-CVP，n=168R-CHOP，n=165R-FM，n=171总计总计N=504中位年龄，(范围)56(31-75)56(33-75)54(30-75)56(30-75)性别(男)525055157分期（III-IV期）929093275LDH（UNL）18212160BM（+）505459163B2M（UNL）424447123LoDLIN(6cm)26242979组织学（3级）12161240FLIPI0-1/2/3-526/36/3821/43/3618/44/3864/125/112FLIPI20/1-2/3-518/60/2219/53/2714/55/3151/168/80M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：患者基线特征R-CVP，n=168R-CHO38FOLL05：3/4度毒性反应M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：3/4度毒性反应M.Federico,e39FOLL05：3/4度中性粒细胞减少M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：3/4度中性粒细胞减少M.Federico40FOLL05：R-CVP，n=168ITT，N（%）R-CHOP，n=165ITT，N（%）R-FM，n=171ITT，N（%）总计总计N=504 N（%）CR*113(67)119（72）123（72）355(70）PR35（21）35（21）33（19）103（20）ORR*148（88）154（93）156（91）458（91）SD/PD/EW19（11）10（6）14（8）43（8）治疗前缺失1（1）1（1）1（1）3（1）M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：R-CVP，n=168R-CHOP，n=1641FOLL05：OS&TTFM.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：OS&TTFM.Federico,e42FOLL05：TTF的的HR M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：TTF的HRM.Federico,et43FOLL05：PFS的的HR M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：PFS的HRM.Federico,et44FOLL05 vs PRIMA研究研究PFS&PFS M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05vsPRIMA研究PFS&PFS45FOLL05：结论：结论R-CHOP和R-FM较R-CVP能带来更多的TTF获益R-CHOP和R-FM在抗肿瘤活性方面无明显统计学差异R-CHOP和R-CVP比R-FM毒性较少维持治疗能延长患者的PFSR-CHOP能取得最好的获益/风险比M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：结论R-CHOP和R-FM较R-CVP能带来更46滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n对无症状患者治疗的新探索NHL14n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n2014EHA重要摘要滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述47滤泡淋巴瘤诊治思路与相关问题课件48B-R方案之StiLNHL1-2003试验设计B-R方案之StiLNHL1-2003试验设计49StiL NHL 1-2003试验设计试验设计CD20阳性的滤泡型淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症/边缘区淋巴瘤/小细胞型淋巴瘤/套细胞型淋巴瘤(老年);III期/IV期；WHO0-2;未经化疗,干扰素或利妥昔单抗治疗；符合治疗适应症*(MCL除外)RB-RB:苯达莫司汀90mg/m2d1+2,R：利妥西单抗375mg/m2d1CHOP-R环磷酰胺750mg/m2d1,多柔比星50mg/m2d1,长春新碱1.4mg/m2d1,泼尼松100mg/m2d1-5,R:利妥西单抗375mg/m2d1l主要终点主要终点 证明B-R 非劣效CHOP即B-R组3年后PFS的减少小于10%l次要终点次要终点 缓解率RR，至下次治疗时间，无事件生存，OS急性和迟发毒性，感染性并发症年轻患者的干细胞动员能力B症状；造血功能衰竭（Hb11g/dl,粒细胞1500/ul,血小板5cm或1个区域7.5cm）;进展迅速（6个月内肿瘤增大50%）;疾病相关并发症（疼痛，脾梗死，高粘滞血症等）Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10StiLNHL1-2003试验设计CD20阳性的RB-R50入组情况B-RCHOP-R年龄年龄（中位）（中位）Totaln26125364滤泡54%13914060套细胞18%454870边缘区13%373066华氏8%221964SLL4%101168无法分类2%7569德国81个中心，2003.9-2008.8，共入组549例2009 ASH 报告了早期数据更新的数据截至2011.10.31；中位随访45月随机入组549例，514例可评估疗效及毒性Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10入组情况B-RCHOP-R年龄Totaln26125364滤51毒性（所有CTC级别）B-R（n=261）（n）CHOP-R（n=253）（n）P值值脱发-+0.0001感觉异常18730.0001黏膜炎16470.0001皮肤（红斑）4223=0.0122超敏反应（皮肤）4015=0.0003感染并发症脓毒症9611278=0.0025=0.0190Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10毒性（所有CTC级别）B-R（n=261）CHOP-R（n=52结果：PFS（FLn=279）Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10结果：PFS（FLn=279）Mathias,etal53滤泡淋巴瘤诊治思路与相关问题课件Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10Mathias,etal.Lancet，2013,38小结相比CHOP-R，B-R显著提高了FL患者的PFS，CR率B-R耐受性更好无脱发更少的血液学毒性、G-CSF的应用、感染和神经毒性结论结论相比于一线治疗中最常用的相比于一线治疗中最常用的CHOP-R方案，方案，B-R方案毒性更小，疗效更好；方案毒性更小，疗效更好；Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10小结相比CHOP-R，B-R显著提高了FL患者的PFS，C56滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n对无症状患者治疗的新探索NHL14n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n2014EHA重要摘要滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述57FL治疗的中国发展史和研究情况单药或联合化疗方案单药或联合化疗方案 ProMACE-CytaBOMMACOP-Bm-BACODCHOPCVPCTX/Chorambucil免疫化疗方案R单药R联合放疗R+CHOPR+CVPR-FC/R-FNDR-CCASCT2013年年R-CHOP和和R-CVP中国指南一致推荐为中国指南一致推荐为FL标准一线治疗方案标准一线治疗方案利妥昔单抗利妥昔单抗(R)进入中国市场进入中国市场2000年m-BACOD（low-dosemethotrexatewithleucovorinrescue,bleomycin,doxorubicin,cyclophosphamide,vincristine,anddexamethasone）,ProMACE-CytaBOM（prednisone,doxorubicin,cyclophosphamide,andetoposide,followedbycytarabine,bleomycin,vincristine,andmethotrexatewithleucovorinrescue）,MACOP-B（methotrexatewithleucovorinrescue,doxorubicin,cyclophosphamide,vincristine,prednisone,andbleomycin张巧花,等.中华内科杂志,6,1995.陈建安,等.中华肿瘤杂志,3,1993.58FL治疗的中国发展史和研究情况单药或联合化疗方案免疫化疗方案免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析治疗方案治疗方案R-CHOP组:每化疗前1天给予利妥昔单抗375mg/m2,每疗程第1天使用环磷酰胺750mg/m2、表柔比星50mg/m2、长春新碱1.4mg/m2，第1至5天每天泼尼松100mg/d。每14或21天为1个周期。CHOP组:每疗程第1天使用环磷酰胺750mg/m2、表柔比星50mg/m2、长春新碱1.4mg/m2，第1至5天每天泼尼松100mg/d。每14或21天为1个周期。R-FC/FMD组：每化疗前1天给予利妥昔单抗375mg/m2,第1至3天氟达拉滨每天25mg/m2，第1天每天米托蒽醌10mg/m2,第1至5天地塞米松20mg/d，每28天1个周期。FC/FMD组：第1至3天氟达拉滨每天2530mg/m2，第1至3天每天250300mg/m2,每28天1个周期。主要终点：主要终点：疗效评估生存评价不良反应评价FL(N=62)年龄20-78岁病理分期 II-IVR-CHOP(21例例)CHOP（18例）例）R-FC/FMD（11例）例）FC/FMD（5例）例）张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).59免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析治疗方案R-CHOP组免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).组别组别(例例例例)CHOPCHOP(18)(18)R+CHOPR+CHOP（2 21 1）FC/FMDFC/FMD（5 5）R+FC/FMDR+FC/FMD（1111）ChemoChemo（2323）R-ChemoR-Chemo（3232）CR(%)12(66.7)16(76.2)5(100)10(90.9)17（73.9）26（81.3）PRPR(%)(%)6 6(33.3)(33.3)4 4(19.0)(19.0)0 01 1(9.1)(9.1)6 6（26.126.1）5 5（15.615.6）免疫化疗提高完全缓解率，但无显著差异免疫化疗提高完全缓解率，但无显著差异免疫化疗提高完全缓解率，但无显著差异免疫化疗提高完全缓解率，但无显著差异60免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析张巍，等。白血病淋巴免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析生存情况张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).组别(例例)CHOP(18)R+CHOP（21）P值FC/FMD（5）R+FC/FMD（11）P值Chemo（23）R+Chemo（32）P值OSOS(%)(%)84.484.494.494.40.19380.080.01001000.18082.982.996.496.40.044DFSDFS(%)(%)21.121.172.772.70.01980.080.088.988.90.58639.339.379.279.20.009PFSPFS(%)(%)29.229.273.573.50.024808090.090.00.53544.544.579.279.20.009注：以上生存率均为5年生存率免疫化疗组显著提高了FL患者5 5年年DFSDFS、PFSPFS及及OSOS61免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析生存情况张巍，等。白血免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析不良反应：组别组别(例例)例次例次IIIIV 白白细胞减少胞减少IIIIV贫血血IIIIV血小板数减少血小板数减少感感感感 染染染染恶心、恶心、呕吐呕吐转氨酶升转氨酶升转氨酶升转氨酶升高高高高心脏心脏毒性毒性CHOP(18)424219.0(8)19.0(8)4.8(2)4.8(2)0 019.0(8)19.0(8)11.9(5)11.9(5)7.1(3)7.1(3)9.5(4)9.5(4)R+CHOP(21)464619.6(9)19.6(9)8.7(4)8.7(4)0 013.0(6)13.0(6)6.5(3)6.5(3)4.3(2)4.3(2)2.2(1)2.2(1)FC/FMD(5)171723.5(4)23.5(4)11.8(2)11.8(2)5.9(1)5.9(1)17.6(3)17.6(3)5.9(1)5.9(1)11.8(2)11.8(2)5.9(1)5.9(1)R+FC/FMD(11)323218.8(6)18.8(6)3.1(1)3.1(1)0 015.6(5)15.6(5)9.4(3)9.4(3)12.5(4)12.5(4)3.1(1)3.1(1)张巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).62免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析组别(例)例次III免疫化疗62例FL患者的回顾性研究：小结免疫化疗治疗免疫化疗治疗FLFL患者虽然提高完全缓解率患者虽然提高完全缓解率张巍，等。白血病张巍，等。白血病 淋巴瘤，淋巴瘤，22(11):650-657(2013).免疫化疗治疗免疫化疗治疗FLFL显著延长显著延长5 5年年DFSDFS、PFSPFS及及OSOS，尤以，尤以5 5年年PFSPFS和和DFSDFS明显明显与普通化疗相比，免疫化疗治疗与普通化疗相比，免疫化疗治疗FLFL并没有显著增加不良反应并没有显著增加不良反应63免疫化疗62例FL患者的回顾性研究：小结免疫化疗治疗FL患者免疫化疗62例FL患者回顾性研究：局限性回顾性研究难以保证不同治疗组基线特征平衡回顾性研究难以保证不同治疗组基线特征平衡回顾性研究的数据存在较多偏倚和混杂因素回顾性研究的数据存在较多偏倚和混杂因素（如：不同患（如：不同患者采用不同伴随治疗及不同缓解后治疗），这些均可能对者采用不同伴随治疗及不同缓解后治疗），这些均可能对结果产生影响结果产生影响FC/FMD治疗组病例数太少，仅治疗组病例数太少，仅5例例张巍，等。白血病张巍，等。白血病 淋巴瘤，淋巴瘤，22(11):650-657(2013).免疫化疗62例FL患者回顾性研究：局限性回顾性研究难以保证不64免疫化疗治疗初治FL的非干预性研究（ML25435）前瞻性观察性研究背背 景景：由于由于FLFL在中国人群的发病率较低，在中国人群的发病率较低，我国我国针对针对FLFL这一亚型这一亚型免疫化疗的研究和公开报道较少免疫化疗的研究和公开报道较少目目 的的：了解免疫化疗方案诱导治疗：了解免疫化疗方案诱导治疗CD20 FL的实际治的实际治疗现状，评价其真实的临床疗效和安全性。疗现状，评价其真实的临床疗效和安全性。意意 义义：为中国初治：为中国初治FL患者的治疗提供临床循证依据。患者的治疗提供临床循证依据。65免疫化疗治疗初治FL的非干预性研究（ML25435）前瞻性免疫化疗治疗初治FL的非干预性研究:研究设计l单组、前瞻性前瞻性、观察性、IV期临床研究l20112012年在国内24个中心招募可能采用免疫化疗作为一线治疗方案的CD20阳性初治FL患者l入选标准：病理组织学及免疫表型证实的CD20阳性FL患者符合利妥昔单抗说明书中的适用人群签署知情同意书具病历记录条件无特定的排除标准lCD20阳性初治FL患者：ITT人群N=29,SAS人群N=30ITT:意向治疗人群；SAS:安全性分析人群免疫化疗治疗初治FL的非干预性研究:研究设计单组、前瞻性、66免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:研究终点v主要终点主要终点：安全性：AE/SAE的发生率v次要终点次要终点：药物相关的AE/SAE的发生率特别关注的AE/SAE发生特别关注的AE/SAE的时间疗效：CR/Cru率、PR率、ORR、PFS、OS67免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:研究终点67免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:基线特征指标指标项目项目男男(n=10)女女(n=19)总计总计(n=29)年龄年龄（岁岁）均值标准差58.513.650.510.953.312.360-80岁448 60岁岁61521(72.4%)肿瘤发肿瘤发病部位病部位淋巴结淋巴结91625(86.2%)结外肿块011淋巴结和结外肿块123临床分期II期134III期51116IV期459靶病灶靶病灶最长径最长径4疗程完全缓解率更高70免疫化疗初治FL非干预性研究：缓解率CR：完全缓解；CRu：国内免疫化疗：近期疗效高于国际RCT研究疗效疗效 M392011(Marcus)观察性研究察性研究GLSG2(Hiddemann)R-CVP (N=162)R-Chemo (N=29)R-CHOP(N=222)ORR CR+CRuPRSDPD131(81%)66(41%)65(40%)12(7%)17(11%)29(100%)22(75.8%)7(24.1%)0(0.0%)0(0.0%)214(96%)*44(20%)170(77%)1.MarcusR,etal.JClinOncol,26(28):4579-4586(2008).2.HiddemannW,et al.Blood2005;106:37253732ORR：总反应率；CR：完全缓解；CRu：不确定的CR；PR：部分缓解；SD:疾病稳定；PD:疾病进展；RCT:随机对照试验*仅包括CR患者国内免疫化疗：近期疗效高于国际RCT研究疗效M3920171免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:安全性分析项目项目AE发生率例数发生率例数(%)3级以上级以上AE发生率例数发生率例数(%)SAE发生率例数发生率例数(%)血液学相关血液学相关AE 白细胞减少症13(43.3)3(10.0)0(0.0)中性粒细胞计数降低9(30.0)4(13.3)1(3.3)贫血3(10.0)0(0.0)0(0.0)骨髓细胞减少5(16.7)4(13.3)0(0.0)非血液学相关非血液学相关AE 感染12(40.0)4(13.3)3(10.0)输液反应2(6.7)0(0.0)0(0.0)肝脏毒性8(26.7)0(0.0)0(0.0)呼吸系统及胸廓毒性2(6.7)0(0.0)0(0.0)胃肠系统疾病11(26.7)0(0.0)1(3.3)注：参照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准注：参照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准4.0(NCI-CTC(4.0)进行分级，进行分级，AE:不良事件；SAE:严重不良事件免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:安全性分析项目AE发72滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述l流行病学l诊断标准与治疗指征l预后预测工具n对无症状患者治疗的新探索NHL14n滤泡淋巴瘤的一线治疗l一线治疗策略l一线方案的对比：三个经典研究的数据l一线方案的对比：FOLL05研究结果l一线方案的挑战：B-R方案l中国FL一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：PRIMA方案n2014EHA重要摘要滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述73来自随机对照临床试验的数据FL维持治疗目前临床研究来自随机对照临床试验的数据FL维持治疗目前临床研究Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy(PRIMA):a phase 3,randomised controlled trialSallesG,etal.Lancet.2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA研究一线FL患者的维持治疗Rituximabmaintenancefor2ye获得更持久的深层次缓解获得更持久的深层次缓解目前的治疗目前的治疗方案方案 美罗华美罗华 美罗华美罗华 诱导后疾病进展临床控制分子学缓解维持治疗诱导治疗诱导治疗化疗化疗诱导治疗和诱导治疗和诱导后治疗诱导后治疗诊断时诊断时肿瘤负荷肿瘤负荷疾病进展临床控制分子学缓解获得更持久的深层次缓解目前的治疗美罗华美罗华76PRIMA研究背景开放标签的国际多中心随机研究入组标准：年龄18岁以上未经治疗的FL（1、2或3a）满足至少一项高肿瘤负荷的评判标准ECOG体能评分（PS）0-2分血液系统功能基本正常排除标准：3b级FL或已转为DLBCL中枢神经系统受累或生存预期少于6个月既往肿瘤病史（已充分治疗的非黑色素皮肤癌或宫颈癌除外）非淋巴瘤引起的肝肾功能低下既往对鼠来源制品的过敏史已知HIV感染或活动性HBV/HCV感染入组前一月内接受任何大型手术或使用皮质激素剂量大于20mg每日主要终点：PFS次要终点：EFS、OS、至下一次化疗时间、至下一次抗淋巴瘤治疗时间、维持治疗结束时的应答率、安全性、毒性以及生活质量SallesG,etal.Lancet.2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA研究背景开放标签的国际多中心随机研究Salles77PRIMA试验设计随随 访访1202患者患者8xR-6xCHOP-21（n=791*）8xR-CVP-21（n=227*）8xR-6xFCM-28（n=29*）随随机机化化利妥昔单抗维持（利妥昔单抗维持（MR）组（）组（n=501）末次诱导治疗后末次诱导治疗后8周开始，利妥昔单抗周开始，利妥昔单抗 375 mg/m2，iv，每，每8周一次，共周一次，共12次次观察（观察（Obs）组（）组（n=508）观察观察利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗维持治疗R+化疗化疗诱导治疗诱导治疗每每8周一次临床检查周一次临床检查每每6月一次月一次CT扫描扫描每每12个月一次生活质量问卷个月一次生活质量问卷(为期为期2年年)每每3月一次临床检查月一次临床检查每每6月一次月一次CT扫描扫描每每12个月一次生活质量问卷个月一次生活质量问卷(为期为期3年年)达到达到CR/PR患者患者(n=1019)SallesG,etal.Lancet.2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA试验设计随访1202患者8xR-6xCHOP-78结果1：初治患者疾病进展风险降低45%风险人数利妥昔单抗 50547244542340430720784170观察5134694153673342471617016006121824303642485460时间(月)1.00.80.60.40.20.0PFSHR 0.55(95%CI 0.44-0.68)p0.0001利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持观察74.9%57.6%SallesG,etal.Lancet.2011Jan1;377(9759):42-51结果1：初治患者疾病进展风险降低45%风险人数0 6 1279结果2：总生存并无显著差异风险人数利妥昔单抗 505499492483474365246108221观察5135075014924723812439726006121824303642485460时间(月)1.00.80.60.40.20.0OSHR 0.87(95%CI 0.51-1.47)P=0.60利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持观察SallesG,etal.Lancet.2011Jan1;377(9759):42-51结果2：总生存并无显著差异风险人数0 6 12182480PRIMA研究研究利妥昔单抗维持治疗能够对一线治疗有效FL患者有临床获益疾病进展风险显著降低达45%,三年PFS为74.9%，显著高于观察组57.6%OS未观察到显著差异。SallesG,etal.Lancet.2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA研究利妥昔单抗维持治疗能够对一线治疗有效FL患者有81PRIMA研究最新研究最新6年随访证实，年随访证实，2年期利妥昔单抗年期利妥昔单抗维持治疗用于滤泡淋巴瘤患者相对于一线免疫化学维持治疗用于滤泡淋巴瘤患者相对于一线免疫化学治疗有获益治疗有获益n延长3年随访后，数据表明免疫化疗后2年的利妥昔单抗维持治疗可获得持续和持久获益，从而改善无进展生存期。n未观察其他或意外长期毒性且2个研究组二线治疗的疗效结果无显著差异。GillesAndreSalles,2013ASH,abstract,N0.509PRIMA研究最新6年随访证实，2年期利妥昔单抗维持治疗用于82维持治疗的PFS优势可否转化为OS获益？维持治疗的PFS优势可否转化为OS获益？为什么PFS优势未转化为OS获益FL是一种中位生存时间长达10年的疾病，利妥昔单抗维持治疗能带来显著的PFS获益PRIMA研究，初治FL患者维持治疗2年，随访3年，未观察到OS显著性（p=0.60）未必不存在未必不存在OS获益，获益，也许需要更长随访时间去检测？也许需要更长随访时间去检测？为什么PFS优势未转化为OS获益FL是一种中位生存时间长达184在单个随机对照临床试验中，维持治疗的在单个随机对照临床试验中，维持治疗的PFS优势转化为优势转化为OS获益有待长期随访和进获益有待长期随访和进一步观察才有可能揭示一步观察才有可能揭示在单个随机对照临床试验中，维持治疗的PFS优势转化为OS获益国际指南中对滤泡性淋巴瘤维持治疗的定位NCCN指南一线维持：对于初始即表现出高肿瘤负荷的患者，利妥昔单抗375mg/m2每8周一次最长2年推荐等级：1类类二线维持：利妥昔单抗375mg/m2每12周一次最长2年推荐等级：1类（可选类（可选）ESMO指南“为期两年的利妥昔单抗维持治疗能够改善PFS”推荐等级：I,B国际指南中对滤泡性淋巴瘤维持治疗的定位NCCN指南86总结利妥昔单抗维持治疗是滤泡性淋巴瘤患者的一种合理的治疗选择初治患者：维持治疗显著延缓进展（PFS获益）长期使用利妥昔单抗治疗应特别重视感染的检测时间活动缓解一线治疗二线治疗三线治疗总结利妥昔单抗维持治疗是滤泡性淋巴瘤患者的一种合理的治疗872013ASH有关有关FL的摘要的摘要508 Rituximab Maintenance Treatment for a Maximum of 5 Years in Follicular Lymphoma:Results of the Randomized Phase III Trial SAKK 35/03【滤泡性淋巴瘤患者接受最高滤泡性淋巴瘤患者接受最高5年利妥昔单抗维持治疗：随年利妥昔单抗维持治疗：随机机III期试验期试验SAKK 35/03结果结果】509 Updated 6 Year Follow-Up of the PRIMA Study Confirms the Benefit of 2-Year Rituximab Maintenance in Follicular Lymphoma Patients Responding to Frontline Immunochemotherapy【PRIMA研究最