清洁验证(中文)教材课件

清洁验证培训Nick AlmeidaApril 21,2007课程内容适用规程的来源及回顾适用规程的来源及回顾清洁程序的主要步骤清洁程序的主要步骤清洁程序的组成部分清洁程序的组成部分通用清洁程序通用清洁程序清洁验证的实施清洁验证的实施目前以及未来的焦点目前以及未来的焦点-什么是规程中要求的或未什么是规程中要求的或未要求的要求的实施清洁验证的必要性实施清洁验证的必要性:对一些引用规程的回顾对一些引用规程的回顾自动在位清洗自动在位清洗(CIP)(CIP)的设计的设计在位清洗系统在位清洗系统-概述及通用概述及通用CIPCIP程序程序清洁及清洁验证规程的主要来源Worldwide GMPs(Worldwide GMPs(欧盟欧盟 GMPsGMPs 附件附件 15,17 )15,17 )l lhttp:/pharmacos.eudra.org/F2/home.htmlhttp:/pharmacos.eudra.org/F2/home.html美国美国 FDA,FDA,清洁程序验证的检验指导清洁程序验证的检验指导(1993)(1993)l lhttp:/www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.htmlhttp:/www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.html加拿大加拿大HPFB HPFB 清洁验证指导清洁验证指导 (2001)(2001)l lhttp:/www.hc-sc.gc.ca/index_e.htmlhttp:/www.hc-sc.gc.ca/index_e.htmll lhttp:/www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/gmp-bpf/validation/cleaning-http:/www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/gmp-bpf/validation/cleaning-nettoyage_tc-tm_e.htmlnettoyage_tc-tm_e.htmlWHO GMPWHO GMP补充指导补充指导:验证验证(2003)(2003)l lhttp:/www.who.int/medicines/services/en/http:/www.who.int/medicines/services/en/l lhttp:/www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/Validation_http:/www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/Validation_QAS_055_Rev2combined.pdf#search=WHO%20supplementary%20guidelines%QAS_055_Rev2combined.pdf#search=WHO%20supplementary%20guidelines%20on%20GMP20on%20GMP PIC/S PI-006-2PIC/S PI-006-2建议建议 (2004)(2004)l lhttp:/www.picscheme.org/indexnoflash.phphttp:/www.picscheme.org/indexnoflash.php有关清洁验证的一些全新定义WHOWHOl l有书面的记录以确保清洁工序可根据不同的批规模、有书面的记录以确保清洁工序可根据不同的批规模、给料量、毒物学以及设备尺寸消除所有残留物并达到给料量、毒物学以及设备尺寸消除所有残留物并达到预定的接收等级预定的接收等级PIC/SPIC/Sl l清洁验证是对一种经批准的清洁程序可提供符合医药清洁验证是对一种经批准的清洁程序可提供符合医药产品及药活性成份产品及药活性成份(APIs)(APIs)加工的设备的进行的书面证明。加工的设备的进行的书面证明。关于清洁验证的一些不完善的/陈旧的定义加拿大加拿大HPFBHPFB清洁验证指导（清洁验证指导（20012001）清洁验证的目标是对清洁程序去除产品残留物、清洁验证的目标是对清洁程序去除产品残留物、降解产物、防腐剂、药用辅料和降解产物、防腐剂、药用辅料和/或清洗剂的有效或清洗剂的有效性进行确认以使得在整个操作过程中只需要最少性进行确认以使得在整个操作过程中只需要最少数量的监测，并且还需确保不会对活性成份产生数量的监测，并且还需确保不会对活性成份产生交叉污染。交叉污染。FDA(21 CFR 211.67)FDA(21 CFR 211.67)设备和器具应该按一定的周期进行清洁、维护和设备和器具应该按一定的周期进行清洁、维护和灭菌以避免对安全性、一致性、强度、质量和药灭菌以避免对安全性、一致性、强度、质量和药产品的纯度造成的影响的故障或污染现象发生。产品的纯度造成的影响的故障或污染现象发生。清洁程序的主要步骤1.1.对安装场地的分析对安装场地的分析场地化学性、化学成份、溶解性、稳定性、土壤等级、场地状况场地化学性、化学成份、溶解性、稳定性、土壤等级、场地状况实验室的研究结果对选择清洁剂和实验室的研究结果对选择清洁剂和/或评定清洁度是至关重要的。或评定清洁度是至关重要的。2.2.对设备进行分析对设备进行分析设备结构、构造材料、表面精度、最复杂的清洁区域（主要是产设备结构、构造材料、表面精度、最复杂的清洁区域（主要是产品的直接接触表面和可能的接触表面）、难以检查的部位以及在品的直接接触表面和可能的接触表面）、难以检查的部位以及在清洁之间要求进行的拆卸工作。清洁之间要求进行的拆卸工作。3.3.选择合适的清洁剂选择合适的清洁剂根据清洁形式（手工、在位清洗、非在位清洗）来进行选择根据清洁形式（手工、在位清洗、非在位清洗）来进行选择在进行选择时需考虑以下因素在进行选择时需考虑以下因素 已知成份、兼容性、安全低毒性、稳定性、免洗性、低泡性（特已知成份、兼容性、安全低毒性、稳定性、免洗性、低泡性（特别是使用喷雾类产品时），成本、连贯性、批追溯性以及符合环境别是使用喷雾类产品时），成本、连贯性、批追溯性以及符合环境要求性。要求性。清洁程序的主要步骤4.4.确定合适的取样和分析方法确定合适的取样和分析方法确定检测限（）和最低检测量（）确定检测限（）和最低检测量（）包括对表面和或清洗用水回收的分析包括对表面和或清洗用水回收的分析5.5.确定清洁方式确定清洁方式自动、半自动、手工自动、半自动、手工 清洁方式通常由设备的构造决定清洁方式通常由设备的构造决定 通常会几种清洁方式结合使用通常会几种清洁方式结合使用 对于不是按照在位清洗进行设计的设备是很难完全实施全自动清洗的对于不是按照在位清洗进行设计的设备是很难完全实施全自动清洗的 考虑将设备移动到半自动清洗机中进行清洗考虑将设备移动到半自动清洗机中进行清洗 在其它清洗方法都不适合的情况下，使用手工清洗方式在其它清洗方法都不适合的情况下，使用手工清洗方式6.6.定义清洁方式定义清洁方式在设计清洁程序时应始终考虑到清洁验证在设计清洁程序时应始终考虑到清洁验证 清洁程序必须是有效的并且可重复操作的清洁程序必须是有效的并且可重复操作的 清洁程序必须能保证持续性满足清洁验证标准清洁程序必须能保证持续性满足清洁验证标准优化清洁程序（在验证之前进行）优化清洁程序（在验证之前进行）清洁程序的组成部分清洁程序的组成部分见饼图见饼图 时间时间 在清洁程序开始之前消耗的时间 清洁过程中消耗的时间 在设备被重新启用之前消耗的时间 动作动作 清洁方式：在位清洗或非在位清洗 静态vs动态喷淋清洗装置 一致性来确保清洁的有效性 化学性浓度化学性浓度选择合适的化学性浓度 中和安全性 温度温度 合适的温度高温并不代表效果好 对设备排放的限制场地场地表面表面清洁剂清洁剂通用清洁程序概念及方法传统的清洁方法可分为三种传统的清洁方法可分为三种:l l手工手工l l半自动半自动l l全自动全自动非在位清洁非在位清洁 (COP)(COP)l l将要被清洁的设备是首次被拆卸将要被清洁的设备是首次被拆卸l l拆卸的设备配件可进行手工清洁或在自动半自动循环清洗机中进行清拆卸的设备配件可进行手工清洁或在自动半自动循环清洗机中进行清洁洁在位清洁在位清洁 (CIP)(CIP)l l不需要经过拆卸，清洁溶剂可在整个工艺流程中对设备进行循环清洁不需要经过拆卸，清洁溶剂可在整个工艺流程中对设备进行循环清洁l l通常为自动程序，不需人工参与通常为自动程序，不需人工参与手工清洁由操作工人持刷子、抹布、海绵、纱布、高压清洗装置进行的清洁由操作工人持刷子、抹布、海绵、纱布、高压清洗装置进行的清洁方法方法手工方法仍然是目前流行的清洁方法手工方法仍然是目前流行的清洁方法从定义可知，手工清洁方式是依靠操作者来完成的从定义可知，手工清洁方式是依靠操作者来完成的 一个正确的、被全面记录的清洁程序，如果是被合格的和经过正一个正确的、被全面记录的清洁程序，如果是被合格的和经过正规培训的人员来操作应该是具有可重复操作性的。规培训的人员来操作应该是具有可重复操作性的。使用不会造成污染的清洁工具使用不会造成污染的清洁工具l l刷子上的刷毛不会轻易脱落刷子上的刷毛不会轻易脱落l l抹布上的纤维不会轻易脱落抹布上的纤维不会轻易脱落l l对清洁工具使用适当的清洁方法对清洁工具使用适当的清洁方法对清洁工具的选择应确保最低的可变动性。对清洁工具的选择应确保最低的可变动性。自动在位清洁(CIP)l l不需要经过拆卸，清洁溶剂可在整个工艺流程中对设不需要经过拆卸，清洁溶剂可在整个工艺流程中对设备进行循环清洁。备进行循环清洁。优点优点l l可重复操作性增强可重复操作性增强 与手工方式相比，具有更强的可重复操作性。与手工方式相比，具有更强的可重复操作性。l l减少人工成本减少人工成本 对人员的要求降低对人员的要求降低 不需要操作者进入设备内部进行操作不需要操作者进入设备内部进行操作l l安全性增强安全性增强 最小量避免与周围环境接触最小量避免与周围环境接触 不需要对清洁溶液进行直接操作不需要对清洁溶液进行直接操作l l效率增强效率增强 减少了设备的停机时间减少了设备的停机时间通用在位清洗（CIP）程序预漂洗预漂洗l l对杂质进行大致地清洁对杂质进行大致地清洁l l从排水管排出从排水管排出 (即非循环即非循环)首轮清洁首轮清洁l l按预定时间对一定浓度、温度和流速的清洗溶液溶剂进行重复循环按预定时间对一定浓度、温度和流速的清洗溶液溶剂进行重复循环 中漂洗中漂洗l l去除清洗溶液溶剂去除清洗溶液溶剂二次清洁二次清洁l l按预定时间对一定浓度、温度和流速的清洗溶液溶剂进行重复循环按预定时间对一定浓度、温度和流速的清洗溶液溶剂进行重复循环末次漂洗末次漂洗l l使用纯水进行冲洗并通过排水管排出（即使用纯水进行冲洗并通过排水管排出（即.非循环）非循环）排空排空l l通过气吹将低处、弯管处及阀内的残余水排空通过气吹将低处、弯管处及阀内的残余水排空干燥干燥l l使用真空或加压热风对设备进行完全干燥使用真空或加压热风对设备进行完全干燥清洁验证的实施1.1.产品评估产品评估2.2.设备评估设备评估3.3.清洁程序评估优化清洁程序评估优化4.4.制订残渣取样方法制订残渣取样方法(s)(s)5.5.制订残渣回收方法制订残渣回收方法(s)(s)6.6.确定表面和末次冲洗后残渣限制确定表面和末次冲洗后残渣限制7.7.对取样和测试方法验证对取样和测试方法验证8.8.制订取样和测试计划制订取样和测试计划9.9.形成书面的验证草案并取得批准形成书面的验证草案并取得批准10.10.实施验证计划实施验证计划11.11.制订验证汇总报告并取得批准制订验证汇总报告并取得批准12.12.对验证的清洁程序进行记录对验证的清洁程序进行记录13.13.变更控制变更控制14.14.复验定期评估复验定期评估清洁验证的实施1.1.产品验证产品验证l l对所制造的产品进行验证（假设此设备是可以制造多对所制造的产品进行验证（假设此设备是可以制造多种产品的）并确定设备是否存在一个最复杂的清洁区种产品的）并确定设备是否存在一个最复杂的清洁区域。域。l l分析半成品、药用辅料、产品和清洗剂的毒性、效能、分析半成品、药用辅料、产品和清洗剂的毒性、效能、可溶性和或化学反应。可溶性和或化学反应。因残渣有可能会改变后续产品的颜色，所以对所使用的染料因残渣有可能会改变后续产品的颜色，所以对所使用的染料着色剂应特别注意。着色剂应特别注意。l l分析长期以来难以去除残渣的情况。分析长期以来难以去除残渣的情况。如果可能存在多种最复杂的清洁状况，需要对产品进行评估如果可能存在多种最复杂的清洁状况，需要对产品进行评估 在评估一种新产品时，实验室的清洁度研究结果是很重要的在评估一种新产品时，实验室的清洁度研究结果是很重要的清洁验证的实施2.2.设备验证设备验证l l需特别注意与产品直接接触的设备表面需特别注意与产品直接接触的设备表面 对参与制造过程的对参与制造过程的,特别是有可能造成交叉污染的设备表面特别是有可能造成交叉污染的设备表面进行细致验证进行细致验证.不可忽视对一些附加配件不可忽视对一些附加配件,特别是可能聚集产特别是可能聚集产品或清洁剂的部件的验证。品或清洁剂的部件的验证。l l确定每台设备与产品接触的不同表面（构造材料）。确定每台设备与产品接触的不同表面（构造材料）。l l需特别注意与产品接触的主要设备表面的验证计划。需特别注意与产品接触的主要设备表面的验证计划。l l对设备附件制订合理的验证对设备附件制订合理的验证 例如，垫圈和例如，垫圈和OO形圈的表面与那些和产品直接接触的表面相形圈的表面与那些和产品直接接触的表面相比，就不够重要，所以目测其清洁度就是适当的。比，就不够重要，所以目测其清洁度就是适当的。对于更换件或其它难以进行清洁的部件的清洁工作应根据具对于更换件或其它难以进行清洁的部件的清洁工作应根据具体的制造产品来决定。体的制造产品来决定。l l对重要表面的复原程度应进行分析对重要表面的复原程度应进行分析清洁验证的实施2.2.设备验证设备验证l l对于难以清洁的部件，特别是用于制造多种产品的设备部件应对于难以清洁的部件，特别是用于制造多种产品的设备部件应特别注意特别注意l l例如例如,复杂的过滤器元件复杂的过滤器元件 取决于所要制造的产品取决于所要制造的产品 对于经过存储或与溶剂一起进行过试验的专用过滤器应做特对于经过存储或与溶剂一起进行过试验的专用过滤器应做特别的清洁考虑。别的清洁考虑。l l在验证中应对设备上难以清洁的和容易聚集残渣的部件进行辨在验证中应对设备上难以清洁的和容易聚集残渣的部件进行辨认认l l在可能的情况下在可能的情况下,应对这些部位进行改进应对这些部位进行改进,使其容易清洁和检验使其容易清洁和检验.l l对将要进行验证的每道清洁工序都应建立一份设备表面的取样对将要进行验证的每道清洁工序都应建立一份设备表面的取样计划计划.此计划应包括具有代表性的此计划应包括具有代表性的”难以清洁难以清洁”的部位的部位.l l包括设备图示以及标明所有冲洗工序、擦洗部位和取样点的选包括设备图示以及标明所有冲洗工序、擦洗部位和取样点的选择的图解择的图解.清洁验证的实施3.3.清洁工序验证清洁工序验证l l对于将对目标设备实施的清洁过程进行验证，并且在验对于将对目标设备实施的清洁过程进行验证，并且在验证中应包括下列方面证中应包括下列方面:每道工序中所使用的清洁剂和水质每道工序中所使用的清洁剂和水质 清洁剂的浓度清洁剂的浓度 在位清洁的使用和系统自动化方法在位清洁的使用和系统自动化方法 清洁循环的方式（如单向清洁循环的方式（如单向 ，循环），循环）参数（温度、压力、流速、接触时间），清洗和漂洗的技术要参数（温度、压力、流速、接触时间），清洗和漂洗的技术要求以及次数。求以及次数。清洗频率清洗频率 制造结束和清洁开始之间的停顿时间（未清洁设备的等待时间）制造结束和清洁开始之间的停顿时间（未清洁设备的等待时间）。清洁结束和制造恢复之间的停顿时间（清洁设备的等待时间）。清洁结束和制造恢复之间的停顿时间（清洁设备的等待时间）。清洁验证的实施3.3.清洁工序验证清洁工序验证l l在验证之前对清洁工序进行优化设计。在验证之前对清洁工序进行优化设计。l l简化清洁工序。固定的清洁工序将会使验证结果更具简化清洁工序。固定的清洁工序将会使验证结果更具专一性。专一性。l l确保清洁工序被明确定义并且有可重复操作性。确保清洁工序被明确定义并且有可重复操作性。l l手工清洁工序应配备详细的书面文件能有效的记录工手工清洁工序应配备详细的书面文件能有效的记录工序参数以关键工序的完成情况。序参数以关键工序的完成情况。l l验证后续的清洁程序以及设备的存储状况，并确保这验证后续的清洁程序以及设备的存储状况，并确保这些程序和存储方式不会产生微生物。些程序和存储方式不会产生微生物。l l在实施验证计划之前，对清洁工序的有效性进行评估。在实施验证计划之前，对清洁工序的有效性进行评估。清洁验证的实施4.4.建立残渣取样方法建立残渣取样方法5.5.建立残渣回收方法建立残渣回收方法l l通用的残渣取样方法为浸液式和擦拭式。通用的残渣取样方法为浸液式和擦拭式。在某些情况下也会使用提取法。在某些情况下也会使用提取法。l l对设备的安装场所进行验证并针对该场所选择一种合适的取样对设备的安装场所进行验证并针对该场所选择一种合适的取样方法。方法。l l对表面的目测是所有的清洁验证工作的基础。对表面的目测是所有的清洁验证工作的基础。l l需要建立有效的残渣回收方法来对表面上所存在的残渣数量进需要建立有效的残渣回收方法来对表面上所存在的残渣数量进行精确测量。行精确测量。回收方法应具备从进行取样的设备表面提取较多残渣的能力。回收方法应具备从进行取样的设备表面提取较多残渣的能力。l l可使用回收率系数来弥补由于达不到可使用回收率系数来弥补由于达不到100%100%回收率对接收标准所回收率对接收标准所做适当的调整。做适当的调整。还可使用回收率系数来调整实际的分析结果，来替代对还可使用回收率系数来调整实际的分析结果，来替代对ARLARL值的调值的调节。节。清洁验证的实施6.6.确定残渣的限制量确定残渣的限制量l l对产品的残渣进行限量的确定应建立在所使用的材料和治疗剂对产品的残渣进行限量的确定应建立在所使用的材料和治疗剂量的基础上进行。此限量应是具体的、可行的并经过检验的。量的基础上进行。此限量应是具体的、可行的并经过检验的。l l限量的设定步骤为限量的设定步骤为:对所有的产品进行特定的清洁验证对所有的产品进行特定的清洁验证 对产品进行分类并选择出对产品进行分类并选择出“最难清洁最难清洁”的产品的产品 对风险进行分级（如易溶产品、高毒性产品和难以检测的产品）对风险进行分级（如易溶产品、高毒性产品和难以检测的产品）l l对于高效的或具毒性的产品，测得的限量值（对于高效的或具毒性的产品，测得的限量值（ARLsARLs）会比实验）会比实验室得出的定量限值要低，所以必需考虑使用专用设备。室得出的定量限值要低，所以必需考虑使用专用设备。l lVGDL 3.10 VGDL 3.10 包括两个包括两个ARLSARLS的计算公式的计算公式 清洁验证的实施6.6.确定残渣的限量值确定残渣的限量值第一个公式进行的是基于健康的计算。计算结果得出第一个公式进行的是基于健康的计算。计算结果得出的的ARLARL值表示正被清洗的产品的不超过每日容许食用值表示正被清洗的产品的不超过每日容许食用量出现在所制造的下个产品的每日最大剂量中的量量出现在所制造的下个产品的每日最大剂量中的量ARL(mg/ARL(mg/擦拭擦拭)=)=ADI x SB x ADI x SB x 擦拭表面擦拭表面 x x 回收系数回收系数MDD x SSAMDD x SSA其中其中:ADI=ADI=产品产品A A（正在进行清洁的产品）的每日容许食用量（正在进行清洁的产品）的每日容许食用量mg/mg/天天 MDD=MDD=产品产品B B的每日最大剂量的每日最大剂量 SB=SB=产品产品B B的最小批规模，以每批中的剂数单位（或重量）表示。的最小批规模，以每批中的剂数单位（或重量）表示。所使用的单位必须于所使用的单位必须于MDDMDD一致。一致。SSA=SSA=二种产品对设备的共占表面，单位二种产品对设备的共占表面，单位 cmcm2 2 试验面积试验面积 =擦拭面积擦拭面积 (通常通常 25cm25cm2 2)回收系数回收系数 =擦拭试验中的回收百分率擦拭试验中的回收百分率清洁验证的实施6.6.确定残渣的限量值确定残渣的限量值第二个公式是基于推荐的限量进行的计算。计算结果得出的第二个公式是基于推荐的限量进行的计算。计算结果得出的ARLARL值为不超过值为不超过10ppm10ppm的一种产品存在于另一种产品中。的一种产品存在于另一种产品中。l l在这个计算中，假设污染是由一种产品均匀地向下一种产品残留造在这个计算中，假设污染是由一种产品均匀地向下一种产品残留造成的。成的。ARL=ARL=R x R x 每批产品每批产品B B的公斤数的公斤数 x x 测试面积测试面积 x x 回收系数回收系数 SSASSA其中其中:ARL=mg/ARL=mg/擦拭擦拭 R=R=每公斤产品每公斤产品A A中含产品中含产品B10mg=10ppmB10mg=10ppm SSA=SSA=两产品对设备的共占表面，单位两产品对设备的共占表面，单位 cm cm2 2 试验面积试验面积 =擦拭面积擦拭面积 (通常通常 25cm25cm2 2)回收系数回收系数 =擦拭试验中的回收百分率擦拭试验中的回收百分率清洁验证的实施6.6.确定残渣限量确定残渣限量对于药产品和主要的包装设备对于药产品和主要的包装设备,残渣限量应设置为两个计算得出的残渣限量应设置为两个计算得出的ARLARL值中较小的一个值中较小的一个,并且建议最高并且建议最高ARLARL值为值为100ug/25 cm100ug/25 cm2 2。验证所使用的验证所使用的ARLARL限量应低于目测的结果。限量应低于目测的结果。在任何情况下都应该达到目在任何情况下都应该达到目在任何情况下都应该达到目在任何情况下都应该达到目测清洁的标准。测清洁的标准。测清洁的标准。测清洁的标准。微生物含量不可超过微生物含量不可超过 100 CFU/ml(100 CFU/ml(漂洗用水漂洗用水)or 100 CFU/25cm)or 100 CFU/25cm2 2(擦拭擦拭或或RODACRODAC试样试样).).在不确定在不确定ADIADI的情况下，使用于公式的情况下，使用于公式2 2来计算清洁剂或药用辅料中的来计算清洁剂或药用辅料中的ARLARL值。值。清洁验证的实施7.7.验证验证 取样和测试方法取样和测试方法8.8.制订取样和测试方法制订取样和测试方法对残渣的评估所使用的分析方法必须经过验证。对残渣的评估所使用的分析方法必须经过验证。对对MMDMMD的设置应确保分析方法是按照的设置应确保分析方法是按照MMDMMD规范进规范进行验证的，并且对所选用方法的开发和验证都具有行验证的，并且对所选用方法的开发和验证都具有适当的记录文件。适当的记录文件。在清洁验证计划中应包含取样记录，注明取样点、在清洁验证计划中应包含取样记录，注明取样点、取样点的选择原则、每个点的取样数以及所有测试取样点的选择原则、每个点的取样数以及所有测试的合格标准。的合格标准。清洁验证的实施9.9.清洁验证的准备和批准清洁验证的准备和批准清洁验证计划应包括以下方面清洁验证计划应包括以下方面:l l验证计划的目的和范围验证计划的目的和范围l l背景情况背景情况 被清洁的产品和制造工序的简要说明被清洁的产品和制造工序的简要说明l l验证策略验证策略/方法方法 目标产品目标产品 对清洁程序的使用次数要求对清洁程序的使用次数要求 未清洁状态、清洁状态的等待时间、清洁用时的讨论未清洁状态、清洁状态的等待时间、清洁用时的讨论l l设备验证设备验证 对所使用的设备的描述，包括构造材料、与产品的接触面积、最难以对所使用的设备的描述，包括构造材料、与产品的接触面积、最难以清洁的部位。清洁的部位。l l清洁程序的描述清洁程序的描述 预使用的清洁程序的概述包括关键清洁参数。预使用的清洁程序的概述包括关键清洁参数。提供相应的提供相应的SOPSOP目录（包括在清洁之前目录（包括在清洁之前/过程中所要求使用的适当的设过程中所要求使用的适当的设备拆卸方法）和将进行的自动化程序。备拆卸方法）和将进行的自动化程序。清洁验证的实施9.9.清洁验证计划的准备和批准清洁验证计划的准备和批准清洁验证计划应包括以下方面清洁验证计划应包括以下方面:l l取样和试验计划取样和试验计划取样和试验计划取样和试验计划 对漂洗程序和擦拭对漂洗程序和擦拭/提取点（包括部位的选择原理）必须明确说明提取点（包括部位的选择原理）必须明确说明 取样程序，包括每个部位的取样数取样程序，包括每个部位的取样数 对每个试样进行的试验以及对每个试样进行的试验以及试验原理试验原理 接收标准接收标准对对特定限制的设定原则特定限制的设定原则 使用的分析方法，包括检测限和定量限使用的分析方法，包括检测限和定量限l l其它信息其它信息 验证过程中的变更控制验证过程中的变更控制 复验的时间复验的时间 验证计划制订和批准职责验证计划制订和批准职责在实施之前，此清洁验证计划应经制造、技术及质保部门在实施之前，此清洁验证计划应经制造、技术及质保部门正式批准。正式批准。清洁验证的实施10.10.清洁验证计划的实施清洁验证计划的实施证明将要进行验证的清洁程序与平时所使用的程序是一致的。证明将要进行验证的清洁程序与平时所使用的程序是一致的。证明验证时的条件与计划中要求的条件是一致的。证明验证时的条件与计划中要求的条件是一致的。能提供记录以证明能提供记录以证明l l被清洁的设备部位被清洁的设备部位l l使用的使用的SOPSOP（s)s)l l进行操作的人员进行操作的人员l l清洁过程开始的时间清洁过程开始的时间l l所清洁的设备最近一次制造的产品所清洁的设备最近一次制造的产品能提供证明在清洁过程中关键参数是受控的文件（对于自动化清洁程能提供证明在清洁过程中关键参数是受控的文件（对于自动化清洁程序）。序）。证明取样和试验是按照经批准的验证计划实施的。证明取样和试验是按照经批准的验证计划实施的。对残渣使用经过验证的方式来进行取样和试验。对残渣使用经过验证的方式来进行取样和试验。清洁验证的实施11.11.清洁验证报告的完成和批准清洁验证报告的完成和批准清洁验证报告应包括以下方面清洁验证报告应包括以下方面:l l目的和范围目的和范围l l使用的清洁程序使用的清洁程序 列出使用的清洁程序，包括列出使用的清洁程序，包括SOPSOP的名称和版本号、自动化程序的名称和版本号、自动化程序 计划实施的条件计划实施的条件l l结果和分析结果和分析 包括对结果的分析，并提供参数目录和经过验证的连续生产的限量。包括对结果的分析，并提供参数目录和经过验证的连续生产的限量。l l计划外条款（如有）计划外条款（如有）提供对于偏差影响的概要和评估，即是否会影响计划的执行或是否与预定的认提供对于偏差影响的概要和评估，即是否会影响计划的执行或是否与预定的认可条件不符可条件不符.l l结论结论l l附件附件 清洁报告和自动化报告（如有）清洁报告和自动化报告（如有）分析结论分析结论在实施之前，此清洁验证计划应经制造、技术及质保部门正式批准在实施之前，此清洁验证计划应经制造、技术及质保部门正式批准清洁验证的实施12.12.对经验证的清洁程序的对经验证的清洁程序的SOPsSOPs进行更新进行更新13.13.对经验证的清洁程序的变更控制对经验证的清洁程序的变更控制SOPsSOPs更新更新l l清洁程序和自动化程序清洁程序和自动化程序(如有如有)的标准操作规程的标准操作规程(SOPs)(SOPs)应应进行更新来反应经过验证的实际程序和参数。进行更新来反应经过验证的实际程序和参数。关键参数应被详细说明，包括它们的作用关键参数应被详细说明，包括它们的作用/范围。范围。变更控制变更控制l l对经验证的清洁程序的变更应受控。对经验证的清洁程序的变更应受控。l l必须制订变更控制系统来评估和管理预进行的变更行为。必须制订变更控制系统来评估和管理预进行的变更行为。l l应建立对每个应建立对每个/一组变更行为的复验必要性的评审。一组变更行为的复验必要性的评审。清洁验证的实施14.14.复验复验/定期评审定期评审规范中是如何要求的规范中是如何要求的?GMP PE 009-2 PIC/S GMP PE 009-2 PIC/S 指导指导 :附录附录15(200415(2004年年7 7月月)l l应对设施、系统、设备和清洁等程序进行定期评审来确认它们的有效性。如果没有应对设施、系统、设备和清洁等程序进行定期评审来确认它们的有效性。如果没有重大的变更发生，则对设施、系统、设备和程序可满足使用要求的证明材料的检验重大的变更发生，则对设施、系统、设备和程序可满足使用要求的证明材料的检验就可被认可是复验。就可被认可是复验。关于关于 VMP,I/OQ,PV,CV PI 006-2 VMP,I/OQ,PV,CV PI 006-2 的的PIC/SPIC/S推荐推荐(2004(2004年年7 7月月)l l要求对经验证的清洁程序的变更进行控制。在以下几种情况应考虑进行复验要求对经验证的清洁程序的变更进行控制。在以下几种情况应考虑进行复验:对设备、产品和程序进行了变更对设备、产品和程序进行了变更 按一定周期需进行的定期复验按一定周期需进行的定期复验l l相比相比CIPCIP，人工清洁系统应进行更频繁的复审。，人工清洁系统应进行更频繁的复审。*是如何要求的？是如何要求的？l l清洁程序一旦经过验证，就应相应建立起一个定期的评审计划安排。通常是定为每清洁程序一旦经过验证，就应相应建立起一个定期的评审计划安排。通常是定为每年一次。年一次。l l评审包括对清洁记录或一次成功的程序（其中包括在最近的验证中所使用的最难清评审包括对清洁记录或一次成功的程序（其中包括在最近的验证中所使用的最难清洁部位的处理）执行的审查。洁部位的处理）执行的审查。提示提示:定期评审应被正式记录（并经审核和批准）定期评审应被正式记录（并经审核和批准）目前以及未来的焦点分类分类非产品（及潜在产品）接触表面的区分非产品（及潜在产品）接触表面的区分分批（或分级）清洁分批（或分级）清洁整个清洁程序所需时间整个清洁程序所需时间对对“3 3次规则次规则”的分析的分析复验复验PATPAT对新的取样和试验方法的分析对新的取样和试验方法的分析对于不断增加的有效成份的清洁要求对于不断增加的有效成份的清洁要求 以及以及 始终要求有始终要求有残渣限量的设定原则残渣限量的设定原则分类对于特别相似的产品和制造过程的清洁程序对于特别相似的产品和制造过程的清洁程序l l不需要进行分别验证不需要进行分别验证 PIC/SPIC/Sl l可以选择有代表性的一定产品或过程来进行验证可以选择有代表性的一定产品或过程来进行验证 EUEU对对“最难清洁区域最难清洁区域”的验证应考虑的验证应考虑 相关标准相关标准PIC/SPIC/S 关键要素关键要素EUEUFDA指导中对分类并无明确的规定，但是可对比目前的惯例作法来使用。分类原则(由由WHOWHO提供提供)可按产品或设备进行分类可按产品或设备进行分类按产品分类按产品分类 当产品为以下情况时适用当产品为以下情况时适用.l l产品的属性或特性相似产品的属性或特性相似l l由相同的设备制造由相同的设备制造l l使用相同的清洁程序使用相同的清洁程序l l 当被认为是最难清洁的产品当被认为是最难清洁的产品按设备分类按设备分类 当设备是以下情况时适用当设备是以下情况时适用.l l设备相似设备相似,或或l l同一设备但尺寸不同或同一设备但尺寸不同或l l对最小号或最大号设备分别进行了验证对最小号或最大号设备分别进行了验证非产品接触部件通常只需要对应用于设备的产品接触表面的清洁程序进通常只需要对应用于设备的产品接触表面的清洁程序进行验证。行验证。对非产品接触部件应在下列情况进行验证的考虑对非产品接触部件应在下列情况进行验证的考虑l l.(EU(EU 在此处未作说明在此处未作说明)l l产品或在加工过程中有材料可能会进入产品或在加工过程中有材料可能会进入 (WHO)(WHO)l l产品有可能进入。例如密封件、法兰、混合轴、烘箱风扇和加产品有可能进入。例如密封件、法兰、混合轴、烘箱风扇和加热元件等热元件等PIC/SPIC/S和加拿大和加拿大 实践经验表明只有存在着对制造有高交叉污染风险的表面需考虑其必要性 通常需建立在以下基础上:在制造中的作用 (如冻干机和烘箱)与产品的接触程度 (如药片的压模)分批（或分级）清洁对于分批清洁，通常不需要在每批生产之后都进行清洁。对于分批清洁，通常不需要在每批生产之后都进行清洁。但是清洁的间隔时间和方法应被明确但是清洁的间隔时间和方法应被明确 PIC/SPIC/S对于某些非关键清洁程序，如相同产品每批次制造中间对于某些非关键清洁程序，如相同产品每批次制造中间（或在大批量生产中相同半成品的不同批次之间）的清洁（或在大批量生产中相同半成品的不同批次之间）的清洁验证不是强制性的验证不是强制性的只需要设备符合只需要设备符合“目测清洁目测清洁”的标的标准即可。在批次中间的清洁程序不要求验证准即可。在批次中间的清洁程序不要求验证 WHOWHO 在此处，WHO和FDA犯了相同的错误.如进行了清洗 会产生什么降解产物/杂质?微生物繁殖的危险性？清洗剂，水或溶剂残留的危险性？分批（或分级）清洁（EU附录-18制剂药）通常，在污染或材料移动会对制剂药质量产生最通常，在污染或材料移动会对制剂药质量产生最大危险的部位或工序应进行清洁验证。大危险的部位或工序应进行清洁验证。例如，对一些前期的制造工序就不必进行清洁程例如，对一些前期的制造工序就不必进行清洁程序的验证，因为在这些工序产生的残渣会被后续序的验证，因为在这些工序产生的残渣会被后续的净化工序去除。的净化工序去除。EU在基于风险的确定是有成效的 当“净化工序”作为一个选择原则时，应注意残渣是“和产品相关的”而不是和“清洁程序相关”的 确保净化工序的设计和验证考虑到了残渣的增加量。其它实际操作中的考虑因素 分批清洁可能不能反映出设备最难清洁的情况。考虑通过监测程序对正在运行的清洁程序进行数据选择。2#批批3#批批当准备提交和启动时1#批批2#批批3#批批4#批批5#批批1#批批PV 1CV 1PV 2CV 2PV 3CV 3实际情况为 清洁清洁清洁耗时全球公认，我们应该对以下时间进行验认全球公认，我们应该对以下时间进行验认.l l清洁开始前耗时清洁开始前耗时l l清洁程序中和设备重新启用前耗时清洁程序中和设备重新启用前耗时 FDAFDA和和WHOWHO都强调都强调l l每道清洁步骤之间的用时每道清洁步骤之间的用时 在以下方面应做相应的考虑:当产品残渣的状态发生变化 (如降解性、干燥及吸湿性)清洁剂在表面上可能的干燥性 TACT 过程参数存在变更的可能性 (如冷却液在水槽或桶内的冷却性、活性清洁剂/消毒剂浓度或活性级别发生变化）)微生物或内毒素的繁殖“3”次规则能够涵盖全局的统计学应用!对清洁程序应至少连续操作三次对清洁程序应至少连续操作三次,并且成功运行才并且成功运行才可证明此程序是经过验证的。可证明此程序是经过验证的。PIC/S,Canadian PIC/S,Canadian 和和 WHOWHO通常清洁程序三次连续的成功运行才可证明此程通常清洁程序三次连续的成功运行才可证明此程序是经过验证的序是经过验证的 -EUEU FDA 最近的提案和指导 对于验证使用此数字可以证明其的可重复性以及对可能产生的变动性作了必要的考虑。CDRH,CDER关于复验好和差的规则复验规则通常与我们所考虑的是吻合的复验规则通常与我们所考虑的是吻合的:l l设备、产品或工序发生变更时应进行复验设备、产品或工序发生变更时应进行复验l l定期进行复验定期进行复验如果没有重大的变更发生，则对设施、系统、设备如果没有重大的变更发生，则对设施、系统、设备和程序可满足使用要求的证明材料的检验就可被认和程序可满足使用要求的证明材料的检验就可被认可是复验。可是复验。EUEU相比相比CIPCIP，人工清洁系统应进行更频繁的复审，人工清洁系统应进行更频繁的复审 PIC/SPIC/S 有一些认为对证明材料的”监控“就可满足复验的要求。PIC/S强调基于风险的考虑是非常合适的。差差!好好!最好的限量值-WHO样品中的污染物可接收等级的确定应注意其可行性和可完成性。样品中的污染物可接收等级的确定应注意其可行性和可完成性。每种状况都应进行单独的审核。每种状况都应进行单独的审核。然而，如果一种清洁程序能连续降低污染物的等级，使其在产品的每然而，如果一种清洁程序能连续降低污染物的等级，使其在产品的每日最高可食用剂量中的含量不超过它的每日最低食用量的日最高可食用剂量中的含量不超过它的每日最低食用量的1/10001/1000，就，就可被认为是经验证的。可被认为是经验证的。在稍后的指导中，将讨论三种典型的方式即在稍后的指导中，将讨论三种典型的方式即0.1%0.1%、10ppm10ppm或目测。或目测。正确的基于风险的观点 一些指导是根据普遍的期望所作出的 仍然缺乏对于未作用药量说明的材料的相应指导。PIC/S 限量值 产品的遗留残渣应符合下列要求，例如下列三个最重要的产品的遗留残渣应符合下列要求，例如下列三个最重要的要求要求:l l在下一产品每日最高剂量中不可出现超过上一产品在下一产品每日最高剂量中不可出现超过上一产品0.1%0.1%普通剂量普通剂量的残渣。的残渣。l l在一种产品中不可出现超过在一种产品中不可出现超过10ppm10ppm的其它产品。的其它产品。l l在进行过清洁程序之后，在设备上不能有可见的残渣。在进行过清洁程序之后，在设备上不能有可见的残渣。*对于峰值的研究应确定处于何种浓度时可见最多的活性成份。对于峰值的研究应确定处于何种浓度时可见最多的活性成份。对“例如”的翻译很关键是不是表示我们应该受限于这些限量值。在工业上只有当目测是主要的检测手段时才使用对峰值的研究结果对峰值的确定存在着多种问题！限量值和清洁剂所有的规则都有很好的开端所有的规则都有很好的开端.l l在清洁之后，应对清洁剂等级确定一个可接受的限量在清洁之后，应对清洁剂等级确定一个可接受的限量值。值。有一部分在稍后就显示出差强人意！有一部分在稍后就显示出差强人意！l l在理想的情况下，应该不能有残渣被测出在理想的情况下，应该不能有残渣被测出 PIC/SPIC/Sl l在清洁之后，无（或对于超灵敏分析试验方式在清洁之后，无（或对于超灵敏分析试验方式非常非常低）的清洁剂含量低）的清洁剂含量 FDAFDA“无”（或零）是不可行的！“无检测到的”不能被确保是安全到的！对于未作用药量说明的材料的相应指导仍然设定限量！其它评论效果的比例效果的比例 l l产品的风险越大，或是药性和毒性越大，则对清洁方式验证的效产品的风险越大，或是药性和毒性越大，则对清洁方式验证的效果有更高的要求。果有更高的要求。WHO WHO不只是原料药不只是原料药 l l所建立的残渣限量值，不应只适用于主要的反应物，因为化学反所建立的残渣限量值，不应只适用于主要的反应物，因为化学反应产物（活性分解材料）将更难去除应产物（活性分解材料）将更难去除 PIC/SPIC/S来源分析来源分析 l l由不同的供应商提供的原材料可能会带有不同的化学由不同的供应商提供的原材料可能会带有不同的化学 PIC/SPIC/S微生物微生物 l l应进行考虑。并且预防措施应比当污染发生时如何去除污染更重应进行考虑。并且预防措施应比当污染发生时如何去除污染更重要。要。WHO WHO所以，我们的目标是什么?很显然，我们从很显然，我们从FDAFDA首次发行的指导中学习到了很多。首次发行的指导中学习到了很多。一些最近的规则性的指导资料（如一些最近的规则性的指导资料（如20032003年的年的WHOWHO）很清）很清楚的显示出了这些知识所带来的益处。楚的显示出了这些知识所带来的益处。但在清洁程序融合下列最好的知识方面仍存在着挑战：但在清洁程序融合下列最好的知识方面仍存在着挑战：l l将科学应用于将科学应用于“科学的选择原则科学的选择原则”l l将基于风险的决策应用于我们的方案设计中将基于风险的决策应用于我们的方案设计中l l将新技术应用于我们的实验室工厂中来获得更好的程序控制将新技术应用于我们的实验室工厂中来获得更好的程序控制l l为规程提供事实的反馈为规程提供事实的反馈 .工业上的标准应用惯例工业上的标准应用惯例实施清洁验证的必要性实际的引用引用引用:l l你的工厂不能建立和按照书面的程序来确保对药产品生产、流程、你的工厂不能建立和按照书面的程序来确保对药产品生产、流程、包装或保存中所使用的设备进行清洁和维护包装或保存中所使用的设备进行清洁和维护 21 CFR 211.67(b)21 CFR 211.67(b)和和 600.11(b)600.11(b)。l l例如，对于在位清洗程序中所用于产品无菌配方的器皿的清洁验例如，对于在位清洗程序中所用于产品无菌配方的器皿的清洁验证未包括对在该器皿内的喷淋覆盖面的审核证未包括对在该器皿内的喷淋覆盖面的审核.喷球是用来清洁与产喷球是用来清洁与产品接触设备的。另外，清洁计划中也未包括在产品传递线路中的品接触设备的。另外，清洁计划中也未包括在产品传递线路中的擦拭取样方法。擦拭取样方法。l l另外，对于批量药生产中的重大偏差将会在检验中被发现。按照另外，对于批量药生产中的重大偏差将会在检验中被发现。按照FD&C FD&C 法令法令502(a)(2)(B)502(a)(2)(B)这些偏差会导致批量药成份中混入杂质这些偏差会导致批量药成份中混入杂质;按按照照PHSPHS法令法令351(a)351(a)节这些偏差会导致产品不够安全纯净。节这些偏差会导致产品不够安全纯净。实施清洁验证的必要性实际的引用引用引用:l l检验可反映出在原料药制造中不符合美国检验可反映出在原料药制造中不符合美国GMPGMP和和CGMPCGMP规则的重规则的重大偏差大偏差 。按照联邦食品、药品和化妆品法令。按照联邦食品、药品和化妆品法令501501（a)a)（2)(B)2)(B)这些这些偏差可导致原料药和粒状产品被污染，此法令要求所有产品都应偏差可导致原料药和粒状产品被污染，此法令要求所有产品都应按照目前的按照目前的GMPGMP进行生产、工艺、包装和存贮。在活性药成份和进行生产、工艺、包装和存贮。在活性药成份和/或成品药之间无差异。对或成品药之间无差异。对CGMPCGMP有任何的不遵循都将导致不符合有任何的不遵循都将导致不符合此法令的要求。此法令的要求。l l对原料药和粒状产品设备的常规清洁是不足够的，因为没有对清对原料药和粒状产品设备的常规清洁是不足够的，因为没有对清洁过程或变更的记录，以及对其它设备的清洁记录。洁过程或变更的记录，以及对其它设备的清洁记录。l l对多用途设备对多用途设备 特种设备特种设备 的清洁验证计划是不足够的，因为验证草的清洁验证计划是不足够的，因为验证草案中未明确清洁程序，在验证计划中未考虑总的表面积，对擦拭案中未明确清洁程序，在验证计划中未考虑总的表面积，对擦拭取样方法或漂洗样品的过滤也未进行回收性研究，一些漂洗样品取样方法或漂洗样品的过滤也未进行回收性研究，一些漂洗样品未进行分析，分析日期不准确以及漂洗样品的分析日期未经第二未进行分析，分析日期不准确以及漂洗样品的分析日期未经第二人审核。人审核。实施清洁验证的必要性实际的引用引用：引用：l l你公司与产品接触的设备表面的你公司与产品接触的设备表面的 清洁程序并不能有效清洁程序并不能有效地将微生物污染降至一个可接受的等级。地将微生物污染降至一个可接受的等级。l l此程序、此程序、SOP#SOP#标题标题 缺乏充足的记录来确保清洁是按缺乏充足的记录来确保清洁是按批次连续地、适当地运行。特别是此程序对清洁剂的批次连续地、适当地运行。特别是此程序对清洁剂的最小接触时间限制、清洗和漂洗的方式、清洁剂的用最小接触时间限制、清洗和漂洗的方式、清洁剂的用量未作规定。量未作规定。l l一个清洁程序应包括可证明此程序是适合的和可重复一个清洁程序应包括可证明此程序是适合的和可重复性的信息。性的信息。实施清洁验证的必要性实际的引用引用:l l对于被划分为对于被划分为1#1#设施设施 和和2#2#设施设施 的的APIAPI设施未设施未进行制造设备和传送线路的清洁验证。进行制造设备和传送线路的清洁验证。l l在检验的过程中对记录的审查和收集可显示出在检验的过程中对记录的审查和收集可显示出缺乏适当的清洁程序。缺乏适当的清洁程序。l l在你公司此在你公司此 日期日期 进行收集的试样表明进行收集的试样表明1#1#设施设施 和和2#2#设施设施 是在同一区域进行制造的。是在同一区域进行制造的。实施清洁验证的必要性实际的引用引用引用:l l书面的程序对于设备以及在制造、工艺、包装或存贮书面的程序对于设备以及在制造、工艺、包装或存贮中所使用的工具的清洁和维护是不够的。中所使用的工具的清洁和维护是不够的。21 CFR 21 CFR 211.67(b)211.67(b)l l特别是，在特别是，在 工艺设备清洁验证草案工艺设备清洁验证草案 中对产品接触表面中对产品接触表面的微生物污染无设定的评估标准。的微生物污染无设定的评估标准。l l另外，草案在对难以清洁部位的残渣取样确定和要求另外，草案在对难以清洁部位的残渣取样确定和要求方面没有足够的标准。方面没有足够的标准。实施清洁验证的必要性实际的引用引用:l l未按照书面的程序对设备，以及按未按照书面的程序对设备，以及按21 CFR 21 CFR 211.67(b)211.67(b)在制造、工艺、包装和存贮中所使用在制造、工艺、包装和存贮中所使用的工具进行清洁和维护。的工具进行清洁和维护。l l例如，对设备的清洁、消毒程序和例如，对设备的清洁、消毒程序和CL-1000CL-1000试试验方法未进行验证。此程序被应用于对所有产验方法未进行验证。此程序被应用于对所有产品包括工业清洗机、化妆品和处方药制造之后品包括工业清洗机、化妆品和处方药制造之后所有罐体、托盘、灌装设备的清洁。所有罐体、托盘、灌装设备的清洁。实施清洁验证的必要性实际的引用引用引用:l l未按照适当的周期对设备和工具进行清洁和维护以防止产生会影未按照适当的周期对设备和工具进行清洁和维护以防止产生会影响药品安全性、统一性、强度、质量或纯响药品安全性、统一性、强度、质量或纯度的污染。度的污染。21 CFR 21 CFR 211.67(a)211.67(a)l l特别是，你的工厂未对人用药的搅拌机和压片机目前所使用的清特别是，你的工厂未对人用药的搅拌机和压片机目前所使用的清洁程序制订完善的验证计划。洁程序制订完善的验证计划。自动化清洁设计自动化清洁设计器皿设计器皿设计能盛放清洁溶液能盛放清洁溶液带斜边的底边带斜边的底边/顶边顶边:倾倒和排放能力可影响到倾倒和排放能力可影响到l l所遗留的药品总量所遗留的药品总量l l所遗留的清洁剂总量所遗留的清洁剂总量l l漂洗所需用水的总量漂洗所需用水的总量l l微生物繁殖的可能性微生物繁殖的可能性l l微粒去除微粒去除l l腐蚀性腐蚀性为覆盖率考虑的倒圆角设计为覆盖率考虑的倒圆角设计器皿应带开口器皿应带开口使用直接安装式安全膜片使用直接安装式安全膜片使用最少量的喷嘴使用最少量的喷嘴l l喷嘴上使用最少量的喷嘴上使用最少量的L/DL/Dl l将喷嘴设置在靠近喷球处将喷嘴设置在靠近喷球处l l将密封件与器皿壁平齐将密封件与器皿壁平齐l l插入件的可清洁性设计插入件