肺部真菌感染诊断和治疗课件

肺部真菌感染诊断和治疗（一）2024/7/21肺部真菌感染诊断和治疗（一）2023/8/121一个简单问题一个简单问题w您认为下列哪种真菌是肺部真菌感染最主要病原菌？A 念珠菌B 隐球菌C 曲霉菌D 毛霉菌E 其他2024/7/22一个简单问题您认为下列哪种真菌是肺部真菌感染最主要病原菌？2中文文献的答案中文文献的答案地区时间人群诊断标准病原谱念珠菌曲霉菌隐球菌毛霉菌重庆一院 00.103.6COPD 3次痰95.45%2.3%02.3%重庆中山 00.1-04.12住院2次痰97%3%00PUMCH 86-96住院*3次痰/血/肺79.5%11.8%0.78%3.9%长春01.1-04.6脑卒中3次痰90.7%3.11%6.13%0郑州98.203.2住院3次痰86.3%6.8%06.8%湖北96.10-00.12 肺癌3次痰100%海口02.8-03.8住院3次痰97.5%2.5%*符合上述条件者共符合上述条件者共127 例例(血培养阳性血培养阳性3 例例,肺部组织学检查阳性肺部组织学检查阳性6 例例,BALF 阳性阳性1例例,痰菌丝孢子阳性者痰菌丝孢子阳性者42 例次例次,痰培养痰培养3 次阳性者次阳性者94例次例次)2024/7/23中文文献的答案地区时间人群诊断标准病原谱*符合上述中文文献解读中文文献解读w多以3次痰培养阳性作为肺部真菌感染的判定标准。w按照这样标准，念珠菌第一位，其次是曲霉菌。w但是，如果把血培养/肺组织作为诊断标准的补充（PUMCH），念珠菌比例下降（100%-78.9%)，曲霉菌比例上升（011.8%）。2024/7/24中文文献解读多以3次痰培养阳性作为肺部真菌感染的判定标准。2英文文献（英文文献（SCI文献）的答案文献）的答案w1988年1997年，回顾性研究w肺部真菌感染（140例）诊断标准：胸部影像学下列任一条w1.肺组织病理或培养阳性w2.胸水或血培养阳性，无肺外感染证据w肺部真菌感染种类：w曲霉菌57%，隐球菌21%，念珠菌14%。Chen，et al.Chest 2001，1202024/7/25英文文献（SCI文献）的答案1988年1997年，回顾性研不同研究结论不同：差异在哪儿？不同研究结论不同：差异在哪儿？w采用的肺部真菌感染诊断标准不同中文：痰培养（3次）SCI文献：肺组织病理或培养阳性2024/7/26不同研究结论不同：差异在哪儿？采用的肺部真菌感染诊断标准不同国内有病理证据的文献结果国内有病理证据的文献结果w北京协和医院：1953年1993年3447例尸检85例深部真菌感染，其中70%（60/85）为肺部真菌感染，霉菌（毛霉菌曲霉菌）占85%，类酵母菌（念珠菌隐球菌）占15。w中国人民解放军总医院：1954年1991年2780例尸检深部真菌感染75例曲霉菌感染率最高53.49，其次是念珠菌33.27%，新型隐球菌和毛霉菌各占6.98%和5.81%。杜斌等。中华医学杂志杜斌等。中华医学杂志 1996，76(5)：352-354；曾木英等。北京医学曾木英等。北京医学 1994，16(1)：47-48 2024/7/27国内有病理证据的文献结果 北京协和医院：1953年1993有没有肺部真菌感染的统一诊断标准？w欧洲癌症研究和治疗侵袭性真菌感染协作组（EORTC）以及美国变态反应和感染性疾病协会真菌病研究组（MSG）在2002年颁布了深部真菌感染的诊断标准wClinInfectDis2004;34:7-14w2005年版在:/doctorfungus.org首页下载w2007年版正在修订中（Dr.Donnelly教授演讲）w中华内科杂志2005年也发表了“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准”（中华内科杂志。2005，44(7)：554-556）w侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)（中华内科杂志。2006，45(8)：697）w中华医学会结核和呼吸分会正在拟定“肺部真菌感染标准”2024/7/28有没有肺部真菌感染的统一诊断标准？欧洲癌症研究和治疗侵袭性真w2002年，欧洲癌症研究和治疗侵袭性真菌感染协作组（EORTC）和美国真菌病研究组（MSG）对癌症及造血干细胞移植患者的IFIs定义达成共识。w2008年5月5日CID在线发表，EORTC/MSG对 IFD定义的修订。Clin Infect Dis,2002,34:7-14 Clin Infect Dis,2008,46 on line 2024/7/29侵袭性真菌感染（IFI）定义2002年，欧洲癌症研究和治疗侵目前肺部真菌感染诊断标准的共同点w确诊定义：肺组织组织病理和/或组织培养w如无法确诊，则采取分级诊断I.确诊（proven）II.临床诊断（probable）III.拟诊（possible）2024/7/210目前肺部真菌感染诊断标准的共同点确诊定义：肺组织组织病理和/不考虑宿主因素及临床表现病理发现侵袭性真菌感染证据自感染部位（无菌部位）分离出致病真菌。2024/7/211确诊（proven）不考虑宿主因素及临床表现2023/82024/7/212临床诊断（probable）2023/8/12121.中性粒细胞减少：计数38或36，且存在下列任何一种易感因素：I.60天内出现过长期中性粒细胞减少（10天）II.30天内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂III.IFI病史IV.患者同时患有艾滋病4.存在移植物抗宿主病（GVHD）的症状和体征；5.60天内使用类固醇激素（3周）。2024/7/213宿主因素（2002年）1.中性粒细胞减少：计数0.5xw中性粒细胞减少：计数3周；w90d内接受其他T细胞免疫抑制剂治疗（例如：环孢菌素A、TNF-阻滞剂、特异性单克隆抗体、核苷类似物）w先天性严重免疫缺陷2024/7/214宿主因素（2008年）中性粒细胞减少：计数0.5x109/w主要标准：CT光晕征、新月体征、肺实变区域内空洞影w次要标准：下呼吸道感染症状（咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难）；胸膜摩擦音；不符合主要标准的肺部阴影；胸腔积液。2024/7/215临床特征（2002年）下呼吸道感染主要标准：CT光晕征、1.删除“次要标准”2.肺部真菌病：CT结节影伴/不伴光晕征 新月体征 空洞影3.增加了“气管支气管真菌感染”的定义：支气管镜下发现溃疡、结节、伪膜、色斑或血痂。2024/7/216临床特征（2008年）1.删除“次要标准”2023/8/w痰或BALF丝状真菌培养阳性；w鼻窦吸出物丝状真菌镜检或培养阳性；w痰或BALF丝状真菌、隐球菌镜检阳性；w血或CSF中隐球菌乳胶凝集试验阳性；wBALF、CSF1次或至少2次外周血半乳甘露聚糖抗原（）。2024/7/217病原学（2002年）痰或BALF丝状真菌培养阳性；2023/w直接证据:病理、镜检或培养w间接证据：真菌抗原（GM，-D-葡聚糖检测）。强调检测方法的标准化，推荐FDA推荐的试剂盒。2024/7/218病原学（2008年）直接证据:病理、镜检或培养2023/8/拟诊（possible）拟诊拟诊宿主宿主因素因素临床临床特征特征病原学病原学2024/7/219拟诊（possible）拟诊宿主临床病原学2023/8/12“临床诊断”范围增加 “拟诊”范围缩小“临床特征”更加严格 “病原学”内容增加2002年和2008年定义比较 2024/7/220“临床诊断”范围增加“临床特征”更加严格2002年和20痰培养能否作为念珠菌肺炎的诊断标准？w人类口腔正常定植菌，正常人2055痰中可以分离出念珠菌属w念珠菌肺炎少见发病率大约0.234.5w25例ICU患者的尸体解剖研究：10例（40）念珠菌培养阳性，只有2例（8）是真正的念珠菌肺炎El-Ebiary M.Am J Respir Crit Care Med 1997,156:583-590 2024/7/221痰培养能否作为念珠菌肺炎的诊断标准？人类口腔正常定植菌，正常微生物科限制痰念珠菌报告对愈后没有影响w美国Ilinois大学微生物室2001年11月前，把呼吸道标本分离出的所有“酵母菌”都报告给临床医生2001年11月后仅报告隐球菌和丝状真菌w病人的住院时间、花费、不必要的抗真菌治疗有显著下降（p0.05）w病人的住院病死率不但没有增加，反而有所下降（从18.7%降到14.3%，p=0.37）Barenfanger J.J Clin Microbiology 2003,41(12)：5645-5649 2024/7/222微生物科限制痰念珠菌报告对愈后没有影响美国Ilinois大学152例肺部真菌感染病原谱的再评价w单中心：PUMCH；回顾性研究w2002年1月2006年6月w出院/死亡诊断“肺部真菌感染152例”确诊：38例probabale:24例Possible:35例colonization:55例曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。2007年年4月月2024/7/223152例肺部真菌感染病原谱的再评价单中心：PUMCH；回顾152例肺部真菌感染确诊38例病原菌例数百分比曲霉菌1539.5%曲霉菌球6 APACNPA9隐球菌1334.2%毛霉菌410.5%*其他霉菌410.5%念珠菌25.3%*枝顶孢霉、尖端赛多孢、皮炎芽生菌、毛孢子菌各一例枝顶孢霉、尖端赛多孢、皮炎芽生菌、毛孢子菌各一例 曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。2007年年4月月2024/7/224152例肺部真菌感染确诊38例病原菌例数百分比*枝顶孢“念珠菌肺炎”愈后危险因素分析存活组(n=62)死亡组(n=16)p值年龄56.218.163.418.8 0.177性别（M/F）33/299/71.0基础病白血病220.185恶性肿瘤311.0粒缺120.387糖皮质激素1930.535APACHE II10.83.516.13.00.001*非白念珠菌感染2240.557抗真菌药58140.597氟康唑49131.0曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。2007年年4月月2024/7/225“念珠菌肺炎”愈后危险因素分析 存活组(n=62)死亡组(肺部真菌感染悬而未决的临床问题？w3次合格痰培养念珠菌（），有没有临床意义？w念珠菌支气管炎？存在吗？发病率多少？能自愈吗？w念珠菌肺炎？发病率多少？能自愈吗？治疗首选是什么？wAECOPD、RICU内发生的侵袭性曲霉菌肺炎与白血病和器官移植患者有何区别？影像学？诊断？治疗？愈后？w免疫功能正常人群能否发生侵袭性肺部真菌感染？2024/7/226肺部真菌感染悬而未决的临床问题？3次合格痰培养念珠菌（），美国49家医院院内血液感染前10位病原体排位菌属分离率(%)粗计死亡率(%)1凝固酶阴性葡萄球菌31.9212金黄色葡萄球菌15.7253肠球菌11.1324念珠菌属念珠菌属7.6405大肠杆菌5.7246克雷伯菌属5.4277肠杆菌属4.5288假单胞菌属4.4339沙雷菌属1.42610草绿色链球菌1.423摘自Edmond MB et al.Clin Infect Dis.1999.2024/7/227美国49家医院院内血液感染前10位病原体 排位菌属分离率(%北京朝阳医院血培养中真菌分布2004-2006年：5400份血液和无菌体液标本分离真菌菌株117株阳性率2.17栗方，曹彬等.中华医院感染杂志 20072024/7/228北京朝阳医院血培养中真菌分布2004-2006年：栗方，曹彬2004-2006年：117株真菌对常见抗真菌药物的敏感性比较：氟康唑87%二性霉素B 100%伊曲康唑 93%5-FC 93.9%北京朝阳医院血培养中真菌分布和药敏分析栗方，曹彬等.中华医院感染杂志 20072024/7/2292004-2006年：北京朝阳医院血培养中真菌分布和药敏分2004-2006年：发病率逐年增加：0.53-0.74/1000例住院患者主要感染类型：菌血症（55.8%），腹腔感染（26%)，胸腔感染（9%)，胆道感染（7.8%)主要致病菌：白念(57.1%),热带(19.5%),光滑(14.3%)，近平滑(2.6%)粗病死率37.7%，抗真菌治疗显著改善预后(病死率37.5%,vs 72.7%，p=0.043)氟康唑是治疗的首选(79.2%91.7%）北京朝阳医院侵袭性念珠菌病临床、抗真菌治疗和预后的关系曹彬，巫琳等.中华医学杂志（已修回）2024/7/2302004-2006年：北京朝阳医院侵袭性念珠菌病临床、抗真菌例1w男，23岁，工人w“高热、鼻衄1月”，04/07/23入院wT400C，WBC 0.32x109/L,HGB 48g/l，Plt 3x109/Lw骨髓涂片：再生障碍性贫血w两次血培养：ESBL(+)Ecoliw美罗培南阿米卡星左氧氟沙星：体温不降2024/7/231例 1男，23岁，工人2023/8/1231例1w7月30日呼吸急促，双肺湿罗音，右下肺呼吸音低7月月23日日7月月30日日2024/7/232例17月30日呼吸急促，双肺湿罗音，右下肺呼吸音低7月23日例1w8月2日呼吸困难加重，插管、呼吸机治疗w支气管镜：右中叶、右下叶基底段白色坏死物堵塞坏死物活检涂片：大量有隔菌丝坏死物培养：黄曲霉菌w8月2日血培养：白色念珠菌2024/7/233例18月2日呼吸困难加重，插管、呼吸机治疗2023/8/12例12024/7/234例12023/8/1234例12024/7/235例12023/8/1235下一节：肺部真菌感染诊断和治疗（二）1.抗真菌药物分类抗真菌药物分类2.IDSAIDSA 2008 曲霉病治疗指南曲霉病治疗指南2024/7/236下一节：肺部真菌感染诊断和治疗（二）肺部真菌感染诊断和治疗（二）2024/7/237肺部真菌感染诊断和治疗（二）2023/8/1237破坏膜功能破坏膜功能（与细胞膜固醇结合）（与细胞膜固醇结合）多烯类多烯类:Amphotericin BAmB lipid formulations(ABLC,ABCD,LAmB)NystatinLiposomal nystatin影响麦角固醇合成（与细影响麦角固醇合成（与细胞色素胞色素P450P450酶有特异性）酶有特异性）三唑类：三唑类：FluconazoleItraconazole VoriconazoleRavuconazolePosaconazole 破坏细胞壁完整性（抑制破坏细胞壁完整性（抑制1-3-D1-3-D葡聚糖合成酶）葡聚糖合成酶）棘白菌素类棘白菌素类:Caspofungin MicafunginAnidulafungin核酸代谢核酸代谢5-fluorocytosineWalsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).抗真菌药物分类2024/7/238破坏膜功能影响麦角固醇合成（与细胞色素P450酶有特异性）破抗真菌药物一、多烯类 机制：结合真菌细胞膜上的麦角固醇，通透性增加普通两性霉素B：AMB 0.75-1mg/kg/d 脂质体：AMB脂质体复合物ABLC 5mg/kg/day 脂质体AMB(L-AMB)3-5mg/kg/day AMB胶态分散剂ABCD 3-4mg/kg/day 2024/7/239抗真菌药物一、多烯类2023/8/1239三唑类三唑类 机制：抑制真菌依赖细胞色素P450酶羊毛固醇14-去甲 基酶而影响麦角固醇的生物合成 1.氟康唑：对侵袭性曲霉病没有抗菌活性 2.伏立康唑：PO和IV剂 FDA批准用于侵袭性曲霉病的初始治疗 剂量：IV，负荷量6mg/kg，Q12H，连用2次，继以4mg/kg Q12H (肾功能损害时注意)常规口服：200mg Q12H 副反应:暂时的视觉障碍（主要以闪光幻视为特征）；肝毒性；皮疹；幻视及其他2024/7/240三唑类 机制：抑制真菌依赖细胞色素P450酶羊毛固三唑类三唑类3.伊曲康唑：侵袭性曲菌病的补救治疗胶囊：禁食状态时吸收很少 400mg/day口服液：2.5mg/kg 一天2次静脉制剂：200mg，一天2次，连用2天，继之200mg，一天1次，最多12天副反应：恶心、呕吐、高甘油三脂血症、低钾血症、肝酶升高2024/7/241三唑类3.伊曲康唑：2023/8/1241三唑类三唑类4.泊沙康唑：口服剂型w美国：允许作为白血病和MDS病人和异基因HSCT受者患有GVHD时侵袭性曲霉菌病的预防用药。w欧洲：可用于治疗对AMB和伊曲康唑耐药的侵袭性曲霉病w剂量：预防剂量是200mg，每天3次，补救治疗的剂量是800mg，分2或4次2024/7/242三唑类4.泊沙康唑：口服剂型2023/8/1242棘白菌素类（IV剂型）w 机制：非竞争的抑制真菌细胞壁中的1,3-葡聚糖w 常见副反应：包括肝转氨酶升高，胃肠不适和头痛w 药物相互作用：减低他克莫司曲线下面积20%w CsA增加卡泊芬净曲线下面积35%；w 卡泊芬净：proven/probable侵袭性曲霉病病人中难治w 性或不能耐受其他推荐治疗的病人w 推荐剂量：D1 70mg，继之50mg/d（1h）w 米卡芬净和阿尼芬净2024/7/243棘白菌素类（IV剂型）机制：非竞争IDSA 2008 曲霉病治疗指南2024/7/244IDSA 2008 曲霉病治疗指南2023/8/1244曲霉病的种类w主要包括侵袭性曲霉病w可累及多个器官系统，主要累及肺肺曲霉菌球过敏性支气管肺曲霉病重点介绍侵袭性曲霉病2024/7/245曲霉病的种类主要包括重点介绍侵袭性曲霉病2023/8/124治疗侵袭性曲霉病原则治疗侵袭性曲霉病原则w侵袭性曲霉病是死亡率非常高的疾病，尤其在免疫抑制患者，即使治疗后死亡率仍高，所以治疗应及早和积极w因为对于免疫功能低下的患者该病是非常致命的必须着手迅速且积极的救治工作，治疗在怀疑到该病时就要开始，而不需要明确的证据w临床医生经常会发现某些侵袭性肺曲霉菌病的怀疑证据而不是明确的证据，此时治疗就应该开始w剂量和疗程应充足2024/7/246治疗侵袭性曲霉病原则侵袭性曲霉病是死亡率非常高的疾病，尤其在侵袭性曲霉病的治疗w包括侵袭性肺曲霉病、侵袭性窦曲霉病、包括侵袭性肺曲霉病、侵袭性窦曲霉病、CNSCNS曲霉曲霉病病 w初始治疗：伏立康唑（初始治疗：伏立康唑（AIAI）6mg/kgq12hIV6mg/kgq12hIV第一第一天，继之天，继之4mg/kgq12hIV4mg/kgq12hIV；口服；口服200mg q12hw替换治疗：替换治疗：L-AMB,ABLC，卡泊芬净，米卡芬净，卡泊芬净，米卡芬净，泊沙康唑，伊曲康唑泊沙康唑，伊曲康唑w联合治疗由于缺少临床数据而不常规推荐；联合治疗由于缺少临床数据而不常规推荐；w某些患者可考虑加药或换药进行挽救性治疗某些患者可考虑加药或换药进行挽救性治疗 2024/7/247侵袭性曲霉病的治疗包括侵袭性肺曲霉病、侵袭性窦曲霉病、CNS侵袭性曲霉菌治疗指南：IDSA2008Walsh TJ,et al.Clin Infect Dis,2008;46:327-60Alternatitive=salvage(refractory or intolerant to initial therapy)2024/7/248侵袭性曲霉菌治疗指南：IDSA2008Walsh TJ,e治疗指南侵袭性肺曲霉病(IPA)w疗程：通常建议至少6-12周，整个免疫抑制期间w已成功治疗IPA，接着又需要免疫抑制的病人，重新开始抗真菌治疗会预防感染的复发。w治疗监测:所有症状和体征的临床评估，放射学特征(CT)，GM试验2024/7/249治疗指南侵袭性肺曲霉病(IPA)疗程：通常建议至少6-12治疗指南侵袭性肺曲霉病(IPA)曲霉菌属的影响曲霉菌属的影响w烟曲霉菌：多数敏感（有伊曲康唑耐药的报道）w土曲霉菌：在体外、体内均对AMB耐药。初始 治疗应使用三唑类药物而不是AMB。wAMB耐药的曲霉菌：A.lentulus,构巢曲霉，焦曲霉，杂色曲霉。2024/7/250治疗指南侵袭性肺曲霉病(IPA)曲霉菌属的影响2023/8治疗指南侵袭性肺曲霉病(IPA)w集落刺激因子的使用集落刺激因子的使用 随机对照试验的资料非常有限，可能有益w粒细胞输注的作用粒细胞输注的作用 有争议改善预后仅适用于确诊或临床诊断病人，作为一个 临时的过渡桥梁至粒缺恢复2024/7/251治疗指南侵袭性肺曲霉病(IPA)集落刺激因子的使用2023治疗指南侵袭性肺曲霉病(IPA)咯血和外科治疗咯血和外科治疗w对于病损临近大血管或心包，孤立空洞造成咯血或病损侵及胸壁时外科治疗可能有效。w另一个外科适应征：强化化疗或HSCT之前切除单一的肺部病损。2024/7/252治疗指南侵袭性肺曲霉病(IPA)咯血和外科治疗2023/8治疗指南气管支气管曲霉病气管支气管曲霉病初始治疗：推荐伏立康唑D-AMB（LFAB）的雾化：肺移植受者的预防，没有标准化，仍处于研究中。支气管镜检查对于早期诊断是必须的2024/7/253治疗指南气管支气管曲霉病2023/8/1253治疗指南慢性坏死性肺曲霉病（慢性坏死性肺曲霉病（CNPA;亚急性侵袭性亚急性侵袭性肺曲霉病）肺曲霉病）关于有效性治疗的大量证据支持使用口服伊曲康唑治疗。虽然伏立康唑（推测卡泊芬净）也应该有效，但有关其应用治疗CNPA的公开发表的信息很少。由于需要长期治疗，首选口服抗真菌治疗。2024/7/254治疗指南慢性坏死性肺曲霉病（CNPA;亚急性侵袭性肺曲霉病）治疗指南CNS曲霉病曲霉病w 推荐伏立康唑w 伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB在病人使用伏立康 唑时不能耐受或难治时考虑使用。w 手术治疗是提高抗真菌治疗效果的重要的辅助 手段2024/7/255治疗指南CNS曲霉病2023/8/1255谢谢 2024/7/256谢谢 2023/8/1256