糖尿病非胰岛素治疗示范课件

糖尿病非胰岛素治疗糖尿病非胰岛素治疗1（优选）糖尿病非胰岛素治疗（优选）糖尿病非胰岛素治疗22型糖尿病的主要病理生理缺陷肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗葡萄糖摄取胰高血糖素(细胞)胰岛素(细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍肌肉脂肪组织32型糖尿病的主要病理生理缺陷肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗胰高血2型糖尿病是进展性疾病西方人群年血糖(mmol/L)相对功能-10-50510152025302.85.68.311.1141719胰岛素抵抗胰岛素水平空腹血糖餐后血糖发病糖尿病糖尿病前期代谢综合症050100150200250-15肠促胰素水平细胞功能42型糖尿病是进展性疾病西方人群年血糖(mmol/L)相对功2型糖尿病是进展性疾病亚洲人群年年血糖血糖(mmol/L)(mmol/L)相对功能相对功能()-10-10-5-50 05 5101015152020252530304 45.55.58.58.51111141417171919胰岛素水平空腹血糖餐后血糖发病糖尿病糖尿病前期代谢综合症0 05050100100150150200200250250-15-15肠促胰岛素水平胰岛素抵抗-细胞功能胰岛素水平较低诊断时GLP-1正常水平受损的细胞52型糖尿病是进展性疾病亚洲人群年血糖(mmol/L)相对功随着病程进展需要进行药物干预2型糖尿病进程的风险因素糖代谢参数时间糖尿病前期糖尿病血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重心血管风险低血糖风险细胞功能诊断糖尿病6随着病程进展需要进行药物干预2型糖尿病进程糖代谢参数时间糖尿糖尿病理想的口服药物减少胰岛素抵抗改善细胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗或联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程7糖尿病理想的口服药物减少胰岛素抵抗改善细胞功能良好持久的血糖尿病治疗药物学上的里程碑192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂8糖尿病治疗药物学上的里程碑1921192920102004口服降糖药体内主要的作用靶点胰岛素抵抗二甲双胍胰岛素分泌磺脲类胰岛素抵抗TZDs胰腺胰腺肝脏肝脏肝脏肝脏肌肉，脂肪肌肉，脂肪DPP-4抑制剂胰岛素分泌葡萄糖摄取胰高糖素葡萄糖生成胰腺胰腺肌肉，脂肪肌肉，脂肪肌肉，肝脏肌肉，肝脏肠促胰岛激素GLP-1GIP9口服降糖药体内主要的作用靶点胰岛素抵抗二甲双胍胰岛素分泌磺目录2型糖尿病的口服降糖药物口服降糖药物的作用口服降糖药物的联合应用10目录2型糖尿病的口服降糖药物口服降糖药物的作用口服降糖药物2型糖尿病降糖药物的作用机制-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平112型糖尿病降糖药物的作用机制-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮磺脲类口服降糖药的分类磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂双胍类噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂非促胰岛素分泌剂12口服降糖药的分类磺脲类促胰岛素分泌剂双胍类非促胰岛素分泌剂1磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂13磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑生活方式干预生活方式干预生活方式干预生活方式干预一线药物治疗一线药物治疗二甲双胍二甲双胍-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂二线药物治疗二线药物治疗胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂或或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂抑制剂如血糖控制不达标如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)则进入下一步治疗则进入下一步治疗主要治疗路径主要治疗路径备选治疗路径备选治疗路径磺脲类胰岛素促泌剂生活方式干预生活方式干预一线药物治疗二甲双胍-糖苷酶抑制剂141971格列吡嗪1979格列齐特19951995 亚莫利亚莫利1969格列苯脲1975格列喹酮1954甲苯磺丁脲磺脲类药物发展史197119791995196919751954磺脲类药物发15Kahnetal.以肠促胰岛激素为基础的治疗作用机制Greyetal.营养物质信号瑞格列奈苯甲酸衍生物CurrMedResOpin.A1C自基线的变(%)HormMetabRes.对充血性心力衰竭的黑框警告SimonsonandKendallCurrOpinEndocrinolDiabetes2006;13:162170糖苷酶抑制剂的作用机理2型糖尿病的口服降糖药物Garberetal.纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者餐时血糖调节剂：格列奈类纳入1700例T2DM患者，其中284例患者被选择进行随访，接受亚莫利0.2型糖尿病的主要病理生理缺陷糖尿病治疗药物学上的里程碑注GLP-1：胰高血糖素样肽1；1996;28(9):426-9亚莫利特点Kahnetal.亚莫利特点16亚莫利莫利独特的独特的结合位点，与合位点，与传统磺磺脲类不同不同与众不同的双重作用机制与众不同的双重作用机制亚莫利独特的结合位点，与传统磺脲类不同与众不同的双重作用机17GREAT研究HbA1C下降2.5%基线治疗16周后(n=195例新诊断T2DM患者)一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究评估亚莫利作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者，其中195例为新诊断患者2011年4月 第六届湘雅国际糖尿病免疫学论坛大会壁报交流亚莫利单药起始治疗强效降糖，全面降低T2DM患者血糖三大指标GREAT研究基线治疗16周后(n=195例新诊断T2DM患18随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者严重低血糖：血糖2.8mmol/L，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲Dills DG,et al.Horm Metab Res.1996;28(9):426-9Holstein A,et al.Diabetes Metab Res Rev.2001;17(6):467-73.亚莫利单药治疗的低血糖风险小于传统磺脲类随机双盲、平行对照、多中心的研究在德国进行的一项为期4年的前19与基线比较：*p0.0001,*p0.05,#p0.005,p=0.0001 BMI分组 30kg/m2体重的平均变化（%）*#-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14个月12个月18个月 体 重 变 化 均 值(kg)一项开放式、非对照的监测性研究纳入1700例T2DM患者，其中284例患者被选择进行随访，接受亚莫利0.5-4mg/d治疗1.5年Weitgasser R,et al.Diabetes Research and Clinical Practice2003;61:13-9.亚莫利对体重影响小与基线比较：*p0.0001,*p0.05,20起始剂量1-2周1-2周1-2周*1-2周*可根据血糖监测结果调整剂量*最大日治疗剂量为6mg 优化剂量为4mg/天亚莫利的优化治疗方案起始剂量1-2周1-2周1-2周*1-2周*可根据21n=2702Pan c,et al.Curr Med Res Opin.2009 Jan;25(1):39-45二甲双胍+磺脲类是我国最常用的OAD联合方案n=2702Panc,etal.CurrMedRes22一项多中心、随机双盲、双模拟的研究，比较了亚莫利与二甲双胍联合治疗与单用二甲双胍治疗的疗效和安全性研究纳入372例二甲双胍单药治疗控制血糖不佳(FPG7.8-13.9mmol/L)的2型糖尿病患者随机接受二甲双胍安慰剂(75例)、亚莫利安慰剂(150例)或亚莫利二甲双胍(147例)治疗，共20周A1C自基线的变(%)血糖自基线的变化(mmol/L)3.02.01.00-1.0-2.0-3.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0-0.2-0.4-0.6-0.81.8*0.82.6*1.10.74*0.07A1CFPGPPG亚莫利1-6mg qd +二甲双胍850mg tid二甲双胍850mg tid+安慰剂*两组相比：P 0.001Charpentier G,et al.Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34联合二甲双胍，亚莫利降糖效果更显著一项多中心、随机双盲、双模拟的研究，比较了亚莫利与二甲双胍23磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂24磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏25双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加可有效和持续的治疗可降低心血管事件(CV)发生风险(UKPDS)可适度减轻体重和改善血脂多年的经验花费较低联合治疗也有效有多种组合片剂可能降低癌症发生风险Kahn et al.,NEJM 2006;355:2427-2443UKPDS Study Group,The Lancet 1998;352:854-865Currie et al.Diabetologia.2009;52:17661777ADA/EASD指南和中国2型糖尿病指南（2010版）均推荐二甲双胍作为2型糖尿病的一线选择之一。原因降糖外的额外获益二甲双胍指南推荐的一线选择之一可有效和持续的治疗Kahnetal.,NEJM20026-19-31-41-78-62-80-60-40-200500 mg1000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mgFPG 的变化(mg/dL)二甲双胍剂量Garber et al.,Am J Med,1997FPG 的变化(mmol/L)-4.4-2.2-2.2-1.10二甲双胍的剂量效应-19-31-41-78-62-80-60-40-227磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂28磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑体重变化均值(kg)UKPDSStudyGroup,TheLancet1998;352:854-8650%)则进入下一步治疗BMI分组30kg/m2选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平格列奈类vs磺脲类增加葡萄糖摄取及处理随着病程进展需要进行药物干预减少微血管和大血管并发症ADA/EASD指南和中国2型糖尿病指南（2010版）均推荐二甲双胍作为2型糖尿病的一线选择之一。2型糖尿病是进展性疾病亚洲人群磺脲类胰岛素促泌剂1996;28(9):426-9抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平DPP4抑制剂与GLP1类似物的差异2型糖尿病的口服降糖药物在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量2型糖尿病的口服降糖药物,JClinEndocrinolMetab2007;92:13051310良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重Currieetal.p作用机制n关闭细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌p作用特点n作用快而短暂（24小时内），快速降低餐后血糖p种类n瑞格列奈苯甲酸衍生物n那格列奈氨基酸衍生物格列奈类胰岛素促泌剂体重变化均值(kg)作用机制格列奈类胰岛素促泌剂29格列奈类主要促进第一时相（早时相）胰岛素分泌洪洁,宁光等，中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期格列奈类vs磺脲类瑞格列奈片瑞格列奈片格列吡嗪速释片格列吡嗪速释片格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列本脲格列本脲安慰剂安慰剂格列奈类主要促进第一时相（早时相）胰岛素分泌洪洁,宁光等，30磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂31磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶阿卡波糖-伏格列波糖-寡糖或双糖多糖单糖32糖苷酶抑制剂的作用机理双葡萄糖淀粉酶阿卡波糖-伏格列波 糖苷酶抑制剂十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖血糖饭后急骤的血糖升高时间时间糖正常糖吸收的模式服用糖苷酶抑制剂后糖吸收延迟的模式糖苷酶抑制剂十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速33磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂34磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑PPARg g激活基因表达细胞信号细胞核内脂肪组织从内脏移位到皮下脂肪降低FFA水平（减少胰岛素抵抗）血管降低血压减轻炎症反应TZD肌肉增加葡萄糖摄取及处理肝减少葡萄糖生成胰腺改善细胞功能血脂吡格列酮：TG，HDL罗格列酮：LDL,HDLSimonson and Kendall Curr Opin Endocrinol Diabetes 2006;13:162170噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂PPARg激活基因细胞信号细胞核内脂肪组织血管TZD肌肉肝胰35对充血性心力衰竭的黑框警告观察患者的迅速增加的体重，水肿，呼吸困难周围水肿临床试验中2-7的受试者女性和男性骨折风险增加手、腕、臀部Grey et al.,J Clin Endocrinol Metab 2007;92:13051310 Meier et al.,Arch Intern Med 2008;168:820-825罗格列酮已在欧盟撤市，美国和中国目前使用严格受限噻唑烷二酮类不良反应和安全性Greyetal.,JClinEndocrinol36磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂37磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑GLP1在人体中作用刺激胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌减缓胃排空改善胰岛素敏感性减少食物摄取摄取食物长期影响：动物实验证明，促进细胞增殖和维持细胞功能38GLP1在人体中作用刺激胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌减缓胃排空肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平胰腺肠营养物质信号葡萄糖激素信号GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）胰岛素（GLP-1,GIP）神经信号细胞细胞注GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽39肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平胰腺肠营养物质信号服用糖苷酶抑制剂后亚莫利的优化治疗方案Currieetal.餐时血糖调节剂：格列奈类8mmol/L，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素与众不同的双重作用机制格列奈类vs磺脲类2型糖尿病是进展性疾病亚洲人群*最大日治疗剂量为6mg作用快而短暂（24小时内），快速降低餐后血糖二甲双胍指南推荐的一线选择之一SimonsonandKendallCurrOpinEndocrinolDiabetes2006;13:162170随着病程进展需要进行药物干预HormMetabRes.合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用以肠促胰岛激素为基础的治疗作用机制,AmJMed,1997（优选）糖尿病非胰岛素治疗以肠促胰岛激素为基础的治疗作用机制肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1类似物40服用糖苷酶抑制剂后以肠促胰岛激素为基础的治疗作用机制肠pDPP4可裂解GLP1，导致GLP1迅速水解DPP4抑制剂是新型降糖药物GLP-1DPP-4GLP-1无活性产物DPP-4抑制剂41DPP4可裂解GLP1，导致GLP1迅速水解DPP4抑制剂是DPP-4酶酶抑制抑制剂GLP-1类似物似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素+恶心/呕吐-+体重减轻-+给药途径口服注射DPP4抑制剂与GLP1类似物的差异42DPP-4酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促p单独使用DPP4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重p在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量DPP4抑制剂使用注意43单独使用DPP4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重D