第七章治疗性疫苗课件

第七章治疗性疫苗第七章治疗性疫苗病病毒毒方方面面，则已已开开展展了了对人人类免免疫疫缺缺陷陷病病毒毒（HIV），单纯疱疱疹疹病病毒毒（HSV），乙乙肝肝病病毒毒（HBV）感染等的治）感染等的治疗性疫苗性疫苗的研制。的研制。此此外外还研研制制了了针对自自身身免免疫疫病病和和肿瘤瘤的的治治疗性性疫苗。疫苗。广广义治治疗性性疫疫苗苗：是是指指在在已已感感染染病病原原生生物物或或患患某某些些疾疾病病的的机机体体中中，通通过诱生生机机体体的的特特异异性性或或非非特特异异性性免免疫疫应答答，以以达达到到治治疗或或防防止止疾疾病病恶化的生物制品化的生物制品。病毒方面，则已开展了对人类免疫缺陷病毒（HIV），单纯疱疹病一一.治治疗性疫苗性疫苗发展的基展的基础（foundation of curing vaccinedevelopment）治治疗性性疫疫苗苗虽已已经历了了近近100年年的的历史史，但但近近来来重重新新引引起起了了人人们的的重重视，其其主主要要原原因因是是由由于于具具备了了更更好好的的基基础。一.治疗性疫苗发展的基础1.微生物的持微生物的持续性感染日益受到重性感染日益受到重视细菌菌及及病病毒毒均均可可引引起起持持续性性感感染染，例例如如结核核病病，麻麻风病病，反反复复发作作的的葡葡萄萄球球菌菌感感染染，HBV，HIV，HSVII，以及丙型肝炎病毒（，以及丙型肝炎病毒（HCV）感染等。）感染等。由由于于微微生生物物的的急急性性感感染染较容容易易通通过药物物控控制制，持持续性性感感染染已已成成为棘棘手手的的重重要要问题。人人们已已逐逐渐认识到到，为控控制制持持续性性微微生生物物感感染染，必必须考考虑如如何何提高机体的免疫力提高机体的免疫力。1.微生物的持续性感染日益受到重视细菌及病毒均可引起持续性感2.基因重基因重组技技术的的发展与展与应用用目目前前基基因因重重组与与表表达达技技术已已日日趋成成熟熟，不不少少微微生生物物基基因因的的表表达达产物物已已获得得，并并可可对其其生生物物学学特特性性进行行研研究究，提提供供了了用用于于发展展治治疗性性疫疫苗苗的的组分分。各各种种抗抗原原成成分分的的组合合、拼拼接接或或用用微微生生物物抗抗原原基基因因与与不不同同细胞胞因因子子基基因因组成成表表达达嵌嵌合合性性蛋蛋白白，或或使使表表达达蛋蛋白白与与药物物交交联的的治治疗性性疫疫苗苗为开开发治治疗性疫苗提供了广性疫苗提供了广阔的前景的前景。2.基因重组技术的发展与应用目前基因重组与表达技术已日趋成3.免疫学理论的发展 由于对HIV免疫的研究，大大推动了抗感染免疫的理论发展。对不同感染过程中体液与细胞免疫应答的详细分析、抗原提呈、细胞内信号传递途径的进一步了解、微生物对免疫细胞感染所造成的后果、以及裸DNA免疫的机制等均对发展治疗性疫苗起了推动作用。3.免疫学理论的发展二二.治治疗性疫苗的特点（性疫苗的特点（specialtyofcuringvaccine）治治疗性疫苗与性疫苗与预防性疫苗的根本不同点：防性疫苗的根本不同点：1）对象象不不同同：前前者者是是已已被被感感染染或或患患病病的的机机体体，后后者是者是健康的人群健康的人群；2）目目的的不不同同：前前者者用用于于治治疗患患者者或或防防止止疾疾病病恶化化，后者是用于后者是用于预防防；3）应用用不不同同：前前者者须考考虑患患者者的的禁禁忌忌症症和和适适应症症，后者后者对未被感染的人群未被感染的人群。二.治疗性疫苗的特点（specialty of curing研究注意以下特点研究注意以下特点：1.免疫原的免疫原的选择与与优化化 治治疗性性疫疫苗苗所所用用免免疫疫原原的的选择需需在在深深入入研研究究治治疗对象象的的免免疫疫应答答基基础上上选定定。根根据据病病原原学学的的特特点点，一一般般选用用的的微微生生物物抗抗原原应为能能引引起起中中和和性性抗抗体体及及可可诱生生杀伤性性T细胞胞（CTL）免免疫疫应答答的的抗抗原原；但但还必必须考考虑患患者者的的免免疫疫应答答，即即患患者者已已产生生和和未未产生生的的免免疫疫应答答。为了了更更有有效效地地刺刺激激患患者者的的免免疫疫应答答，有有学学者者开开展展了了嵌嵌合合免免疫疫原原或或联合免疫原型的疫苗。合免疫原型的疫苗。研究注意以下特点：2.动物模型的建立 为考核治疗性疫苗的疗效，需要建立模拟人体感染的动物模型。一种是在灵长类动物，如黑猩猩，猿猴中寻找相似的持续感染，如猴免疫缺陷病（SIV），或是在非灵长类动物中寻找类似感染，如类似人乙肝病毒的土拨鼠或鸭乙肝动物模型；或模拟人HSV，在雌性豚鼠中建立生殖道疱疹病毒感染等。另一种建立有病毒基因整合的转基因动物，如用HBV基因建立的转基因小鼠。2.动物模型的建立3.临床应用的重要性 治疗性疫苗和预防性疫苗的很重要区别是前者需要临床医生的积极参与（禁忌症与适应症）。由于治疗性疫苗的对象是患者，因此常伴有免疫低或其他病理变化，在使用疫苗时需较预防性疫苗更为慎重。选择对象时应有严格标准，对每种疫苗的疗效也应用不同的评价标准。在免疫应答出现时还可能伴有免疫损伤而出现不良反应，需要医生协同进行判断。3.临床应用的重要性第二第二节治治疗性疫苗的种性疫苗的种类（categoryofcuringvaccine）1.根据治根据治疗性疫苗性疫苗针对疾病种疾病种类的不同可分的不同可分为：细菌型治菌型治疗性疫苗性疫苗；病毒型治病毒型治疗性疫苗性疫苗；肿瘤治瘤治疗性疫苗性疫苗；自身免疫病治自身免疫病治疗性疫苗性疫苗。2.根据治根据治疗性疫苗的作用机制可分性疫苗的作用机制可分为：特异性治特异性治疗性疫苗性疫苗；非特异性治非特异性治疗性疫苗性疫苗。第二节 治疗性疫苗的种类3.根据所用免疫原的种根据所用免疫原的种类可分可分为：核酸型治核酸型治疗疫苗疫苗；重重组蛋白型治蛋白型治疗疫苗疫苗；天然蛋白型治天然蛋白型治疗疫苗疫苗；免疫复合物型治免疫复合物型治疗疫苗疫苗；嵌合型治嵌合型治疗疫苗疫苗。3.根据所用免疫原的种类可分为：（一）非特异性治疗性疫苗（nonspecific curing vaccine）这类疫苗的特点为属非特异地诱生机体的细胞免疫应答，其作用较弱，一般均作为联合治疗的一部分。如卡介苗主要用于非特异地提高机体的细胞免疫，但作用较弱而被用作一种协同治疗，联合用于肿瘤病人。除卡介苗外，短小棒状杆菌（革兰氏阳性杆菌）以及其他的一些细菌均曾被用作非特异的治疗性疫苗。（一）非特异性治疗性疫苗（nonspecific curi（二）细菌型治疗性疫苗（bacteria curing vaccine）细菌性感染因有抗生素等治疗，可以控制，故治疗性疫苗仅限于少数几种慢性感染，如结核病、麻风病及布鲁氏病等。20世纪初，为治疗金黄色葡萄球菌引起的反复发作的疖及痈，Wright采用自患者分离的加热灭活的葡萄球菌为治疗性疫苗，获得成功，奠定了细菌型治疗性疫苗的基础。（二）细菌型治疗性疫苗（bacteria curing va1986年Convit曾报道联合使用灭活的麻风菌苗与卡介苗治疗300名麻风病人，结果可使60%的严重麻风病人病灶中清除麻风菌，并且降低了复发率。其机制为病人的特异性细胞免疫得以提高，并不再对麻风杆菌处于耐受状态。伦敦大学医学院的Stanford，从乌干达的土壤中分离了一株分支杆菌（Mycobacterium vaccae），并用灭活的该菌苗联合药物治疗结核患者，联合疗法使87%的患者治愈，而单用药物治疗的患者仅有78%治愈。近来，已经开始研究针对幽门螺杆菌感染的治疗性疫苗。由于幽门螺杆菌引起的感染为慢性，加上长期用药后总会发生耐药性，开展这一治疗性疫苗的研究有一定价值。1986年Convit曾报道联合使用灭活的麻风菌苗与卡介苗治第七章治疗性疫苗课件（三）病毒型治疗性疫苗 （virus curing vaccine）在病毒型疫苗中研究的最多的是：生殖道单纯疱疹的治疗性疫苗，慢性乙肝治疗性疫苗，HIV感染的治疗性疫苗。目前这些疫苗已有临床研究的资料。此外，也有学者在研究HCV，人类乳头状瘤病毒疫苗，并认为有可能用于治疗患者。（三）病毒型治疗性疫苗1单纯疱疹治疗性疫苗 1987年Stanberry 等在豚鼠的生殖道模型中发现，用HSV作预防性免疫，不仅可预防HSV感染，还可减少75%的病毒发作的次数与缩短病期。用克隆表达的HSV糖蛋白gD2也同样有效。实验中，疫苗明显地诱生了对HSV的中和抗体，并且使对gD2的抗体效价增高了4倍。由于抗体的效价并不与HSV的复发呈相关性，认为疫苗的效果可能与细胞免疫或细胞因子有关。治疗性疫苗可以改变病毒慢性感染（持续性感染）的病程。结果还提示可进一步修饰gD2抗原，或改变佐剂以提高疗效。1单纯疱疹治疗性疫苗2人类免疫缺陷病毒（HIV）的治疗性疫苗 HIV感染导致的慢性进行性免疫缺陷，最终发生致死的严重后果。HIV的包膜抗原成分gp160曾经克隆表达后，先用于正常人体，证明无毒性，以后1991年用于治疗30名处于HIV感染第1、2期的患者。2人类免疫缺陷病毒（HIV）的治疗性疫苗最近，除gp160外，其他的HIV的包膜抗原，如gp120，p24病毒样颗粒、重组的金丝雀痘病毒gp160等疫苗均仍在研究中。第12届世界艾滋病大会，Valentine等已报道，用多种药物先治疗，再用灭活、但去除了gp120的疫苗免疫，可诱生强而显著的对p24的细胞增殖应答（Hoff，1999）。这些发现又一次激发了对HIV治疗性疫苗的研制热情。最近，除gp160外，其他的HIV的包膜抗原，如gp120，3.人类乳头状瘤病毒治疗性疫苗 人类乳头状瘤病毒（HPV）可引起皮肤疣，生殖道疣等，其中的某些类型是潜在的致宫颈癌的病毒。1999年已报道美国学者用HPV的L2E7融合基因表达蛋白治疗25名生殖道疣的II期临床研究结果。应用重组表达的HPV蛋白与Aldrogel（氢氧化铝类）共免疫，25名患者在治疗后8周完全清除了生殖道疣。3.人类乳头状瘤病毒治疗性疫苗（四）裸核酸型治疗性疫苗 （naked nucleic acid）1993年经Merck公司在流感病毒预防性疫苗的研制中证实，裸DNA确有免疫原性后，已成为全球疫苗研究的最热点。作为治疗性疫苗，裸DNA已被用于治疗肿瘤、自身免疫病、传染病等。1.裸核酸作为治疗性疫苗（DNA疫苗）的优点（1）诱生表位-靶向免疫应答（2）扩大免疫原性的幅度（3）诱生CTL（4）便于加入免疫调控因子（四）裸核酸型治疗性疫苗1.裸核酸作为治疗性疫苗（DNA疫苗2.DNA疫苗用于疫苗用于肿瘤治瘤治疗用用基基因因工工程程的的方方法法修修饰肿瘤瘤细胞胞或或免免疫疫细胞胞，使使其其分分泌泌某某些些细胞胞因因子子从从而而可可诱生生炎炎症症反反应或或免免疫疫应答答，达到清除达到清除肿瘤的效果瘤的效果。由由于于肿瘤瘤中中很很少少具具有有特特异异性性抗抗原原，因因此此只只能能用用转染染细胞因子的基因胞因子的基因进行研究行研究。在在肿瘤瘤DNA免免疫疫治治疗中中的的另另一一个个问题是是，多多次次注注入入转染染的的基基因因细胞胞后后，是是否否会会引引起起对细胞胞因因子子的的免免疫疫应答而失效或造成不良后果答而失效或造成不良后果。2.DNA疫苗用于肿瘤治疗3.DNA疫苗用于治疫苗用于治疗自身免疫病自身免疫病为研研究究DNA免免疫疫是是否否可可用用于于治治疗自自身身免免疫疫病病，学学者者们用用鼠鼠的的实验性性自自身身免免疫疫性性脑炎炎（EAE），一一种种T细胞介胞介导的自身免疫病模型的自身免疫病模型进行了研究行了研究。实验证明明，用用针对致致病病V基基因因产物物的的单克克隆隆抗抗体体，或或用用致致病病性性TCRV区区的的抗抗原原决决定定簇簇合合成成肽免免疫疫，均均有治有治疗自身免疫性自身免疫性脑炎（炎（EAE）的作用）的作用。这一一结果果显示示DNA免免疫疫在在自自身身免免疫疫病病中中可可使使TH1类免免疫疫应答答向向TH2类免免疫疫应答答转化化，从从而而对具具有有对多多发性性硬硬化化症症，青青年年型型糖糖尿尿病病，类风湿湿性性关关节炎炎等等自自身免疫性疾病有潜在的治身免疫性疾病有潜在的治疗作用。作用。3.DNA疫苗用于治疗自身免疫病4.DNA疫苗用于治疗结核病 对于DNA免疫预防结核病的研究，在小鼠中显示了很好的效果。Tascon于1996年用编码分枝杆菌65kDa热休克蛋白（hsp65）的质粒DNA免疫小鼠，动物不仅可诱生特异的体液与细胞免疫，还可抵抗用结核杆菌的攻击。DNA免疫所获得的免疫保护作用可与用卡介苗免疫的效果相同。用hsp65蛋白免疫鼠则无此作用。用编码分枝杆菌另一种蛋白（36kDa富含脯氨酸）的DNA免疫也对小鼠具有保护作用。当以hsp65DDNA和IL-12DNA联合免疫则反而效果下降，说明互相有拮抗作用。当先用化疗，再用DNA免疫，则可清除结核菌，诱生特异的体液和细胞免疫。4.DNA疫苗用于治疗结核病用编码分枝杆菌另一种蛋白（36k5.DNA疫苗用于治疗艾滋病 用编码HIV的gp160的DNA疫苗肌肉注射免疫，在动物中可诱生抗体。在猴免疫缺陷病毒感染的模型中，HIV DNA免疫也显示有一定疗效。Calarota等（1998）用编码HIV调控因子的基因组建的DNA疫苗治疗了9名无症状的HIV感染者，结果8名患者产生了特异的CTL，并且未发生副反应。MacGregor等（1998）对15例无症状的HIV感染者，用编码env和rev的DNA疫苗进行了注射。有些患者出现了gp120的抗体或对gp160的CTL。临床研究显示DNA免疫的安全性和潜在的肝免疫原性。5.DNA疫苗用于治疗艾滋病第三第三节乙型肝炎复合物型治乙型肝炎复合物型治疗性疫苗性疫苗（CuringvaccineofCompoundHBV）一一.乙型肝炎治乙型肝炎治疗性疫苗的研究性疫苗的研究进展展（researchadvance）80年年代代初初国国外外已已有有报道道用用乙乙肝肝预防防性性疫疫苗苗治治疗HBsAg阳阳性性儿儿童童，无无症症状状携携带者者及及慢慢性性肝肝炎炎患患者者的的临床研究，均被床研究，均被证明无效。明无效。从从90年年代代初初，法法国国学学者者又又开开始始了了用用预防防性性疫疫苗苗治治疗乙乙肝肝患患者者的的研研究究。1994年年Pol等等用用重重组GenHavacB疫疫苗苗（CHO细胞胞表表达达）的的HBsAg+PreS2,20g/次次，每每月月一一次次，共共三三次次，治治疗慢慢性性乙乙肝肝患患者者，以以后后进一一步步用用疫疫苗苗治治疗加加用用干干扰素素，结果果32名名患患者者31%血血清清HBVDNA转阴，阴，4名降低名降低（13%）。）。第三节 乙型肝炎复合物型治疗性疫苗（Curing va此后，巴斯德研究所开展了多中心双盲对照的大规模临床研究；Coullin等于1999年已报道在治疗者中，27名患者中的7名出现了对HBsAg的特异性淋巴细胞增殖反应及释放更高的TH1类的细胞因子。我国在这一研究中缺少双盲对照，及所用检测试剂的标准化与可比性间尚有不足之处。Chisari等以HBsAg为治疗性疫苗的病毒表位也做了许多工作。他们找到了能在HLAA2人体中诱生CTL应答的表位肽（p18-27）；Vitello等（1995）用该肽加入破伤风类毒素肽p830843，再加入2个分子的棕闾酸作为类脂成分，制成的治疗性疫苗（商品名为TheradigmHBV），可100%的诱生CTL。此后，巴斯德研究所开展了多中心双盲对照的大规模临床研究；Co二.免疫复合物型乙型肝炎治疗性疫苗（Immunocompound Curing Vaccine for HBV）我国863高技术计划支持下，早在1988年起，已开始了对治疗性乙肝疫苗的研究。根据我国多数乙肝患者是幼龄感染乙肝病毒，加之慢性乙肝患者血清中无有效的抗HBsAg抗体及细胞免疫应答，研究课题组提出了多数患者处于对HBsAg免疫耐受的状态，而治疗性疫苗的抗原应以HBsAg为靶抗原，通过消除机体对HBsAg的免疫耐受性，以产生有效免疫应答的治疗患者的路线。分以下阶段进行。二.免疫复合物型乙型肝炎治疗性疫苗1.建立动物实验模型 利用鸭乙肝动物模型，研究幼龄感染鸭是否可造成模拟人感染的对HBsAg的免疫耐受状态。在获得确可建立实验动物模型的基础上，确立了免疫耐受动物模型的标准，规定了观察时间，以及判断消除免疫耐受状态的指标，建立了可供研究人乙肝免疫耐受状态的动物模型并进行了消除免疫耐受性的实验研究。1.建立动物实验模型 2.探讨消除免疫耐受状态的治疗策略在主动免疫与被动免疫中进行了选择。主动免疫的优点为：注入有效的免疫原方法简单，安全性较高，通过调动机体本身的免疫应答，故有效持续的时间可较长。其缺点为，如患者的免疫应答普遍低下，则效果会较差。2.探讨消除免疫耐受状态的治疗策略被动免疫包括输入经细胞因子激活或改造的自身免疫细胞或输入具有对HBsAg强免疫应答的他人免疫细胞等。由于已证实被动输入抗HBs仅能短暂使血清中的HBsAg滴度下降，并无治疗作用，故不再考虑。被动免疫的操作复杂，选择对象严格，需特别防止污染，医疗环境的要求高。鉴于慢性乙肝感染者不同于HIV感染者或肿瘤患者，一般具有对抗原刺激的正常应答，仅为对HBsAg有免疫耐受，因此可定位于主动免疫。被动免疫包括输入经细胞因子激活或改造的自身免疫细胞或输入具有主动免疫策略为：改变抗原组分，使机体从免疫耐受转为识别抗原而产生免疫应答；调节抗原提呈的方式或途径，使机体对经调节后提呈的HBsAg产生免疫应答。主动免疫策略为：3.改变抗原组分在鸭乙肝病毒包膜抗原中用合成肽段及用合成肽免疫动物的方法，选择强免疫原性决定簇。最终发现鸭乙肝病毒PreS的第125146氨基酸的免疫原性强，用该肽段免疫所获得的抗体可与天然鸭乙肝病毒包膜结合。美学者证实该肽段位于中和性抗原表位中，更明确可用此肽作为候选治疗性疫苗。用该肽段与破伤风类毒素交联免疫耐受鸭，可以使50%鸭的病毒DNA转阴，但多次应用后效果未见提高。此后进行了用双肽共免疫的主动免疫法。3.改变抗原组分4.调节抗原提呈途径或方式对鸭乙肝病毒包膜抗原进行了三种不同的调节抗原提呈实验。首先获得了鸭乙肝病毒编码的DHBsAg+PreS克隆，再通过与痘苗病毒重组，获得在细胞中可表达鸭乙肝病毒包膜抗原的重组痘苗。在正常鸭中，接种该重组株后，鸭血清中可测及DHBsAg。证明这一重组痘苗可在鸭体内表达抗原后，用以在免疫耐受鸭中进行治疗。结果显示，结合痘苗病毒的复制与抗原调节提呈DHBsAg，并不能有效地消除免疫耐受性（Ma,1996）。4.调节抗原提呈途径或方式第二种调节的途径为，通过将DHBsAg与葡萄球菌Cowan I株，及抗DHBsAg组建成固相抗体抗原免疫原性复合物（SMAA），以调节DHBsAg的抗原提呈。用SMAA免疫耐受鸭后，可在约50%的耐受鸭中清除DHBsAg，在60%70%鸭中清除病毒DNA，并在部分鸭中产生了抗DHBs（Wen，1994）。在SMAA实验中发现，单用DHBsAg+抗DHBsAg组建免疫原性复合物（IC，immunogenic complex），也具有可以在约50%耐受鸭中清除病毒及DHBsAg的作用（Wen，1996）。第二种调节的途径为，通过将DHBsAg与葡萄球菌Cowan第三种对调节DHBsAg抗原提呈的研究是用抗原加特异的抗体可提高抗原的免疫原性，但用这种制剂消除免疫耐受的途径未见报道。经多次实验证实DHBsAg+抗DHBsAg组建成复合物，确能消除部分鸭的免疫耐受性。这一种治疗性疫苗的研制已获我国发明专利（1997年授权）。第三种对调节DHBsAg抗原提呈的研究是用抗原加特异的抗体5.研制并开发可供人体应用的治疗性疫苗为尽快开发，可供人体应用的治疗性疫苗，选择了乙肝疫苗及人高效价抗乙肝免疫球蛋白（HBIG）组建免疫复合物型治疗性疫苗。在抗原抗体配比，制备疫苗的工艺，产品标化，效力试验的参比实验等技术方面进行了研究，与下游单位协同合作，现已进入中试。5.研制并开发可供人体应用的治疗性疫苗6.研究复合物型疫苗的作用机制 为研究复合物型疫苗的作用机制，选用了免疫学基础研究较成熟的小鼠为研究模型。结果证明复合物型乙肝治疗性疫苗的作用机制为:1)通过复合物中抗体的Fc段，与抗原提呈细胞表面的Fc受体结合，促进了细胞摄取抗原。当用酶消化去除抗HBs的Fc段，虽可形成抗原-抗体Fab段的复合物，但不能增强被巨噬细胞所摄取。6.研究复合物型疫苗的作用机制当用异种动物（如羊）的抗HBs组建复合物，因与鼠的巨噬细胞的Fc受体不相应，也不能促进抗原的摄入与提呈。2)复合物中的抗原经提呈后可比单纯抗原更有效地激活T细胞增殖，释放更多的-干扰素和IL-2，属TH1类应答。复合物在正常小鼠中诱生的抗HBS较单纯抗原诱生的抗体高10倍以上。当用异种动物（如羊）的抗HBs组建复合物，因与鼠的巨噬细胞的第四第四节治治疗性疫苗的开性疫苗的开发现状状（exploitationstatusofcuringvaccine）目目前前，全全世世界界发达达国国家家与与发展展中中国国家家的的多多数数政政府府与与企企业均均投投入大量人力与物力开入大量人力与物力开发治治疗性疫苗性疫苗。微微生生物物的的重重组蛋蛋白白疫疫苗苗，因因其其抗抗原原性性及及保保护性性抗抗原原明明确确，而而且且预防防性性疫疫苗苗应用用的的基基础较扎扎实，容容易易被被批批准准，是是开开发的的热点，短期内可点，短期内可见效果效果。肿瘤及自身免疫病的治疗性疫苗中的少数可能会有所发展，以肿瘤的可能较大，并且是作为综合治疗的一部分。DNA疫苗今后在一些微生物感染中的治疗性疫苗的作用不可低估第四节 治疗性疫苗的开发现状（exploitation 表8-1 治疗性疫苗的开发现状 治治疗性疫苗性疫苗针对的疾病的疾病 公司或公司或单位位 研制或研制或临床研究床研究阶段段 疱疹病毒感染疱疹病毒感染 Biocine，RaeLynBurke临床床/期期SmithKlineBeecham临床床/期期MoncelSlaoul临床床/期期 乙型肝炎乙型肝炎上海医科大学（上海医科大学（863）计划与北京生物制品研划与北京生物制品研究所究所临床前期床前期巴斯德研究所巴斯德研究所临床床/期期Vical动物物实验阶段段Cytel临床床/期期Viagene临床床/期期SmithKlineBeecham临床床期期 表8-1 治疗性疫苗的开发现状 治疗性疫苗针对的疾病 公司或病毒性疣病毒性疣 Laceyetal临床床期期 爱滋病滋病 Oleske（FrancisXavierBaground）临床床期期瑞典瑞典Karolinska研究所等研究所等临床床期期美国美国NIH临床床期期 结核病核病J.Stanford（美、英）（美、英）临床床期期印度印度 临床床期期英国医学研究委英国医学研究委员会会动物物实验 麻麻风病病 Convit（委内瑞拉）（委内瑞拉）临床床期期Talwar（印度）（印度）临床床期期利什曼体利什曼体 Convit（委内瑞拉）（委内瑞拉）临床床期期 病毒性疣 Lacey et al 临床期 Oleske（第五第五节我国治我国治疗性疫苗的开性疫苗的开发战略略（exploitationstrategyofourcuringvaccine）传染染病病仍仍是是危危害害我我国国人人民民健健康康的的重重要要疾疾病病。微微生生物物引引起的持起的持续性感染占很高比重性感染占很高比重。发展展治治疗性性疫疫苗苗将将对治治疗持持续性性感感染染作作出出有有益益的的贡献献。开开发治治疗性性疫疫苗苗所所需需经费相相对比比较低低廉廉，便便于于推推广广和和应用用；我我国国具具有有较强的的预防防性性疫疫苗苗的的研研制制与与生生产单位位及及经验，已已在在乙乙肝肝治治疗性性疫疫苗苗进行行了了较系系统的的研研究究与与开开发，在在国国际上上治治疗性性疫疫苗苗也也仅开开始始起起步步，如如果果我我国国能能抓抓紧时机机，选准准目目标产品品，将将能能有有所所创新新，并并占占有有一定的市一定的市场份份额。第五节 我国治疗性疫苗的开发战略（exploitatio（1）以微生物引起的慢性感染为对象。包括：持续性病毒感染如乙肝、丙肝、人类乳头状瘤病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染等。细菌性感染可选择结核及布鲁氏菌感染等。先进行蛋白类疫苗的研制，同时应重视DNA疫苗的开发。可以采取不同模式开发不同的治疗性疫苗，但不宜全面铺开。（1）以微生物引起的慢性感染为对象。（2）为保持后备力量，对选择的微生物必须加强免疫学理论的基础研究。重视抗病毒感染及抗结核感染的免疫，包括抗原表位、免疫原性、抗原提呈、细胞及体液免疫应答。（3）建立必要的动物模型，包括天然的动物模型和转基因动物模型，以便考核治疗性疫苗的作用与效果。（2）为保持后备力量，对选择的微生物必须加强免疫学理论的基础历史岳麓版第13课交通与通讯的变化资料精品课件欢迎使用历史岳麓版第13课交通与通讯的变化资料精品课件欢迎使用第七章治疗性疫苗课件第七章治疗性疫苗课件第七章治疗性疫苗课件自读教材自读教材填要点填要点一、铁路，更多的铁路一、铁路，更多的铁路1地位地位铁路是铁路是建设的重点，便于国计民生，成为国民经济建设的重点，便于国计民生，成为国民经济发展的动脉。发展的动脉。2出现出现1881年，中国自建的第一条铁路年，中国自建的第一条铁路唐山唐山至胥各庄铁至胥各庄铁路建成通车。路建成通车。1888年，年，宫廷宫廷专用铁路落成。专用铁路落成。交通运输交通运输开平开平自读教材填要点 一、铁路，更多的铁路交通运输开平3发展发展(1)原因：原因：甲午战争以后列强激烈争夺在华铁路的甲午战争以后列强激烈争夺在华铁路的。修路成为中国人修路成为中国人的强烈愿望。的强烈愿望。(2)成果：成果：1909年年建成通车；民国以后，各条商路修筑建成通车；民国以后，各条商路修筑权收归国有。权收归国有。4制约因素制约因素政潮迭起，军阀混战，社会经济凋敝，铁路建设始终未入政潮迭起，军阀混战，社会经济凋敝，铁路建设始终未入正轨。正轨。修筑权修筑权救亡图存救亡图存京张铁路京张铁路 3发展修筑权救亡图存京张铁路二、水运与航空二、水运与航空1水运水运(1)1872年年,正式成立，标志着中国新式航运业的诞生。正式成立，标志着中国新式航运业的诞生。(2)1900年前后，民间兴办的各种轮船航运公司近百家，几乎都是年前后，民间兴办的各种轮船航运公司近百家，几乎都是在列强排挤中艰难求生。在列强排挤中艰难求生。2航空航空(1)起步：起步：1918年，附设在福建马尾造船厂的海军飞机工程处开始年，附设在福建马尾造船厂的海军飞机工程处开始研制研制。(2)发展：发展：1918年，北洋政府在交通部下设年，北洋政府在交通部下设“”；此后十年间，航空事业获得较快发展。；此后十年间，航空事业获得较快发展。轮船招商局轮船招商局水上飞机水上飞机筹办航空事宜筹办航空事宜处处 二、水运与航空轮船招商局水上飞机筹办航空事宜处三、从驿传到邮政三、从驿传到邮政1邮政邮政(1)初办邮政：初办邮政：1896年成立年成立“大清邮政局大清邮政局”，此后又设，此后又设，邮传正式脱离海关。，邮传正式脱离海关。(2)进一步发展：进一步发展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驿站；年，北洋政府宣布裁撤全部驿站；1920年，中国首次参加年，中国首次参加。邮传部邮传部万国邮联大会万国邮联大会 三、从驿传到邮政邮传部万国邮联大会2电讯电讯(1)开端：开端：1877年，福建巡抚在年，福建巡抚在架设第一条电报线，成为中国自架设第一条电报线，成为中国自办电报的开端。办电报的开端。(2)特点：进程曲折，发展缓慢，直到特点：进程曲折，发展缓慢，直到20世纪世纪30年代情况才发生变年代情况才发生变化。化。3交通通讯变化的影响交通通讯变化的影响(1)新式交通促进了经济发展，改变了人们的通讯手段和新式交通促进了经济发展，改变了人们的通讯手段和，转变了人们的思想观念。转变了人们的思想观念。(2)交通近代化使中国同世界的联系大大增强，使异地传输更为便交通近代化使中国同世界的联系大大增强，使异地传输更为便捷。捷。(3)促进了中国的经济与社会发展，也使人们的生活促进了中国的经济与社会发展，也使人们的生活。台湾台湾出行出行方式方式多姿多彩多姿多彩 2电讯台湾出行方式多姿多彩合作探究合作探究提认知提认知电视剧电视剧闯关东闯关东讲述了济南章丘朱家峪人朱开山一家，讲述了济南章丘朱家峪人朱开山一家，从清末到九一八事变爆发闯关东的前尘往事。下图是朱开山从清末到九一八事变爆发闯关东的前尘往事。下图是朱开山一家从山东辗转逃亡到东北途中可能用到的四种交通工具。一家从山东辗转逃亡到东北途中可能用到的四种交通工具。合作探究提认知 电视剧闯关东讲述了济南章丘依据材料概括晚清中国交通方式的特点，并分析其成因。依据材料概括晚清中国交通方式的特点，并分析其成因。提示：提示：特点：新旧交通工具并存特点：新旧交通工具并存(或：传统的帆船、独轮车，或：传统的帆船、独轮车，近代的小火轮、火车同时使用近代的小火轮、火车同时使用)。原因：近代西方列强的侵略加剧了中国的贫困，阻碍社会发原因：近代西方列强的侵略加剧了中国的贫困，阻碍社会发展；西方工业文明的冲击与示范；中国民族工业的兴起与发展；展；西方工业文明的冲击与示范；中国民族工业的兴起与发展；政府及各阶层人士的提倡与推动。政府及各阶层人士的提倡与推动。依据材料概括晚清中国交通方式的特点，并分析其成因。串点成面串点成面握全局握全局串点成面握全局第七章治疗性疫苗课件一、近代交通业发展的原因、特点及影响一、近代交通业发展的原因、特点及影响1原因原因(1)先进的中国人为救国救民，积极兴办近代交通业，促先进的中国人为救国救民，积极兴办近代交通业，促进中国社会发展。进中国社会发展。(2)列强侵华的需要。为扩大在华利益，加强控制、镇压列强侵华的需要。为扩大在华利益，加强控制、镇压中国人民的反抗，控制和操纵中国交通建设。中国人民的反抗，控制和操纵中国交通建设。(3)工业革命的成果传入中国，为近代交通业的发展提供工业革命的成果传入中国，为近代交通业的发展提供了物质条件。了物质条件。一、近代交通业发展的原因、特点及影响2特点特点(1)近代中国交通业逐渐开始近代化的进程，铁路、水运和航近代中国交通业逐渐开始近代化的进程，铁路、水运和航空都获得了一定程度的发展。空都获得了一定程度的发展。(2)近代中国交通业受到西方列强的控制和操纵。近代中国交通业受到西方列强的控制和操纵。(3)地域之间的发展不平衡。地域之间的发展不平衡。3影响影响(1)积极影响：促进了经济发展，改变了人们的出行方式，一积极影响：促进了经济发展，改变了人们的出行方式，一定程度上转变了人们的思想观念；加强了中国与世界各地的联定程度上转变了人们的思想观念；加强了中国与世界各地的联系，丰富了人们的生活。系，丰富了人们的生活。(2)消极影响：有利于西方列强的政治侵略和经济掠夺。消极影响：有利于西方列强的政治侵略和经济掠夺。2特点1李鸿章李鸿章1872年在上海创办轮船招商局，年在上海创办轮船招商局，“前前10年盈和，成年盈和，成为长江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立为长江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之势之势”。这说明该企业的创办。这说明该企业的创办()A打破了外商对中国航运业的垄断打破了外商对中国航运业的垄断B阻止了外国对中国的经济侵略阻止了外国对中国的经济侵略C标志着中国近代化的起步标志着中国近代化的起步D使李鸿章转变为民族资本家使李鸿章转变为民族资本家1李鸿章1872年在上海创办轮船招商局，“前10年盈和，成解析：解析：李鸿章是地主阶级的代表，并未转化为民族资本家；李鸿章是地主阶级的代表，并未转化为民族资本家；洋务运动标志着中国近代化的开端，但不是具体以某个企业洋务运动标志着中国近代化的开端，但不是具体以某个企业的创办为标志；洋务运动中民用企业的创办在一定程度上抵的创办为标志；洋务运动中民用企业的创办在一定程度上抵制了列强的经济侵略，但是并未能阻止其侵略。故制了列强的经济侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三项表述都有错误。三项表述都有错误。答案：答案：A解析：李鸿章是地主阶级的代表，并未转化为民族资本家；洋务运动二、近代以来交通、通讯工具的进步对人们社会生活的影二、近代以来交通、通讯工具的进步对人们社会生活的影响响(1)交通工具和交通事业的发展，不仅推动各地经济文化交交通工具和交通事业的发展，不仅推动各地经济文化交流和发展，而且也促进信息的传播，开阔人们的视野，加快流和发展，而且也促进信息的传播，开阔人们的视野，加快生活的节奏，对人们的社会生活产生了深刻影响。生活的节奏，对人们的社会生活产生了深刻影响。(2)通讯工具的变迁和电讯事业的发展，使信息的传递变得通讯工具的变迁和电讯事业的发展，使信息的传递变得快捷简便，深刻地改变着人们的思想观念，影响着人们的社快捷简便，深刻地改变着人们的思想观念，影响着人们的社会生活。会生活。二、近代以来交通、通讯工具的进步对人们社会生活的影响2清朝黄遵宪曾作诗曰：清朝黄遵宪曾作诗曰：“钟声一及时，顷刻不少留。虽钟声一及时，顷刻不少留。虽有万钧柁，动如绕指柔。有万钧柁，动如绕指柔。”这是在描写这是在描写()A电话电话B汽车汽车C电报电报D火车火车解析：解析：从从“万钧柁万钧柁”“动如绕指柔动如绕指柔”可推断为火车。可推断为火车。答案：答案：D2清朝黄遵宪曾作诗曰：“钟声一及时，顷刻不少留。虽第七章治疗性疫苗课件典题例析典题例析例例1上海世博会曾吸引了大批海内外人士利用各种上海世博会曾吸引了大批海内外人士利用各种交通工具前往参观。然而在交通工具前往参观。然而在19世纪七十年代，江苏沿江世纪七十年代，江苏沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是()A江南制造总局的汽车江南制造总局的汽车B洋人发明的火车洋人发明的火车C轮船招商局的轮船轮船招商局的轮船D福州船政局的军舰福州船政局的军舰典题例析 例1上海世博会曾吸引了大批海内外人解析解析由材料信息由材料信息“19世纪七十年代，由江苏沿江居民世纪七十年代，由江苏沿江居民到上海到上海”可判断最有可能是轮船招商局的轮船。可判断最有可能是轮船招商局的轮船。答案答案C 解析由材料信息“19世纪七十年代，由江苏沿江居题组冲关题组冲关1中国近代史上首次打破列强垄断局面的交通行业是中国近代史上首次打破列强垄断局面的交通行业是()A公路运输公路运输B铁路运输铁路运输C轮船运输轮船运输D航空运输航空运输解析：解析：根据所学根据所学1872年李鸿章创办轮船招商局，这是洋务年李鸿章创办轮船招商局，这是洋务运动中由军工企业转向兼办民用企业、由官办转向官督商运动中由军工企业转向兼办民用企业、由官办转向官督商办的第一个企业。具有打破外轮垄断中国航运业的积极意办的第一个企业。具有打破外轮垄断中国航运业的积极意义，这在一定程度上保护了中国的权利。据此本题选义，这在一定程度上保护了中国的权利。据此本题选C项。项。答案：答案：C题组冲关1中国近代史上首次打破列强垄断局面的交通行业是2.右图是右图是1909年年民呼日报民呼日报上登载的上登载的一幅漫画，其要表达的主题是一幅漫画，其要表达的主题是()A帝国主义掠夺中国铁路权益帝国主义掠夺中国铁路权益B西方国家学习中国文化西方国家学习中国文化C西方列强掀起瓜分中国狂潮西方列强掀起瓜分中国狂潮D西方八国组成联军侵略中国西方八国组成联军侵略中国2.右图是1909年民呼日报上登载的解析：解析：从图片中可以了解到各国举的灯笼是火车形状，从图片中可以了解到各国举的灯笼是火车形状，20世纪初的这一幅漫画正反映了帝国主义掠夺中国铁路世纪初的这一幅漫画正反映了帝国主义掠夺中国铁路权益。权益。B项说法错误，项说法错误，C项不能反映漫画的主题，项不能反映漫画的主题，D项时项时间上不一致。间上不一致。答案：答案：A解析：从图片中可以了解到各国举的灯笼是火车形状，20世纪初的第七章治疗性疫苗课件典题例析典题例析例例2(2010福建高考福建高考)上海是近代中国茶叶的一个外销上海是近代中国茶叶的一个外销中心。中心。1884年，福建茶叶市场出现了茶叶收购价格与上海出年，福建茶叶市场出现了茶叶收购价格与上海出口价格同步变动的现象。与这一现象直接相关的近代事业是口价格同步变动的现象。与这一现象直接相关的近代事业是()A电报业电报业B大众报业大众报业C铁路交通业铁路交通业D轮船航运业轮船航运业解析解析材料主要反映了信息交流的快捷，故选材料主要反映了信息交流的快捷，故选A。答案答案A典题例析 例2(2010福建高考)上海是近题组冲关题组冲关3假如某爱国实业家在假如某爱国实业家在20世纪初需要了解全国各地商业信世纪初需要了解全国各地商业信息，可采用的最快捷的方式是息，可采用的最快捷的方式是()A乘坐飞机赴各地了解乘坐飞机赴各地了解B通过无线电报输送讯息通过无线电报输送讯息C通过互联网通过互联网D乘坐火车赴各地了解乘坐火车赴各地了解解析：解析：本题考查中国近代物质生活的变迁。注意题干信本题考查中国近代物质生活的变迁。注意题干信息息“20世纪初世纪初”“最快捷的方式最快捷的方式”，因此应选，因此应选B，火车速度，火车速度远不及电报快。远不及电报快。20世纪世纪30年代民航飞机才在中国出现，年代民航飞机才在中国出现，互联网出现在互联网出现在20世纪世纪90年代。年代。答案：答案：B题组冲关3假如某爱国实业家在20世纪初需要了解全国各地4下列不属于通讯工具变迁和电讯事业发展影响的是下列不属于通讯工具变迁和电讯事业发展影响的是()A信息传递快捷简便信息传递快捷简便B改变着人们的思想观念改变着人们的思想观念C阻碍了人们的感情交流阻碍了人们的感情交流D影响着人们的社会生活影响着人们的社会生活解析：解析：新式通讯工具方便快捷，便于人们感情的沟通和交流。新式通讯工具方便快捷，便于人们感情的沟通和交流。答案：答案：C4下列不属于通讯工具变迁和电讯事业发展影响的是()第七章治疗性疫苗课件关关键词交通和通交通和通讯不断不断进步、辛亥革命和国民大革命步、辛亥革命和国民大革命顺应时代潮流代潮流图说历史史主旨句主旨句归纳(1)近代交通由近代交通由传统传统的人力工具逐的人力工具逐渐渐演演变为变为机械机械动动力力牵牵引的新式交通工具，火引的新式交通工具，火车车、汽汽车车、电车电车、轮轮船、船、飞飞机先后出机先后出现现。(2)通通讯讯工具由工具由传统传统的的邮邮政通信政通信发发展展为为先先进进的的电讯电讯工具，有工具，有线电报线电报、电话电话、无、无线电线电报报先后先后发发明。明。(3)近代以来，交通、通近代以来，交通、通讯讯工具的工具的进进步，推步，推动动了了经济经济与社会的与社会的发发展。展。关键词交通和通讯不断进步、辛亥革命和国民大革命顺应图说历关关键词交交通通和和通通讯不不断断进步步、辛辛亥亥革革命命和和国国民民大大革革命命顺应时代潮流代潮流图说历史史主旨句主旨句归纳(1)1911年，革命党人年，革命党人发动发动武昌起武昌起义义，辛亥革，辛亥革命命爆爆发发，随后建立了中，随后建立了中华华民国，民国，颁颁布了布了中中华华民国民国临时约临时约法法；辛亥革命是中国近代化；辛亥革命是中国近代化进进程的里程碑。程的里程碑。(2)1924年国民党年国民党“一大一大”召开，召开，标标志着第志着第一一次次国共国共合作正式合作正式实现实现，国民大革命，国民大革命兴兴起。起。(3)1926年国民革命年国民革命军军出出师师北伐，北伐，连连克武昌、克武昌、九九江，直江，直捣捣南京、上海，取得巨大成功。南京、上海，取得巨大成功。关键词交通和通讯不断进步、辛亥革命和国民大革命顺应时图说关关键词交通和通交通和通讯不断不断进步、辛亥革命和国民大革命步、辛亥革命和国民大革命顺应时代潮流代潮流图说历史史主旨句主旨句归纳(1)20世世纪纪初，初，孙孙中山提出中山提出“民族、民民族、民权权、民生民生”三民主三民主义义，成，成为为以后辛亥革命以后辛亥革命的的指指导导思想。思想。(2)三民主三民主义义没有明确提出反帝要求，也没有明确提出反帝要求，也没没有提出有提出废废除封建土地制度，是一个不除封建土地制度，是一个不彻彻底的底的资产阶级资产阶级革命革命纲领纲领。(3)1924年，年，孙孙中山将三民主中山将三民主义发义发展展为为新新三三民主民主义义，明确提出了反帝要求，它成，明确提出了反帝要求，它成为为第一次国共合作的政治基第一次国共合作的政治基础础和国民大和国民大革革命的旗命的旗帜帜。关键词交通和通讯不断进步、辛亥革命和国民大革命顺应时图说