药物性肝损伤诊治进展课件

药物性肝物性肝损伤诊治治进展展药物性肝损伤诊治进展药物性肝损伤诊治进展药物性肝损伤诊治进展1概况概况n n在已上市应用的化学性或生物性药物中在已上市应用的化学性或生物性药物中,有有11001100种以上具有潜在的肝毒性种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的很多药物的赋形剂赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能可能:急性肝损伤急性肝损伤-90%-90%以上以上 慢性肝损伤慢性肝损伤n n少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁威胁生命生命n n药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题监测的问题.Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765概况在已上市应用的化学性或生物性药物中,有1100种以上具有2肝脏药物代谢与影响因素肝脏药物代谢与影响因素进入进入进入进入21212121世纪，药品世纪，药品世纪，药品世纪，药品+保健品保健品保健品保健品3333万种万种万种万种加上食品添加剂和环境污染物加上食品添加剂和环境污染物加上食品添加剂和环境污染物加上食品添加剂和环境污染物人类暴露于人类暴露于人类暴露于人类暴露于6 6 6 6万种以上化学物质威胁中万种以上化学物质威胁中万种以上化学物质威胁中万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素影响药物代谢因素个体差异：最高血浆浓度，半衰期个体差异：最高血浆浓度，半衰期个体差异：最高血浆浓度，半衰期个体差异：最高血浆浓度，半衰期饮食、酒、吸烟、牛乳（饮食、酒、吸烟、牛乳（饮食、酒、吸烟、牛乳（饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+Ca+Ca+Ca+）,茶（鞣酸）茶（鞣酸）茶（鞣酸）茶（鞣酸）药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄肝脏药物代谢与影响因素3引起肝损害的相关药物肝损肝损肝损肝损害害害害构成比构成比构成比构成比（%）西药西药西药西药55555555中草中草中草中草药药药药45454545 肝损害肝损害肝损害肝损害构成比构成比构成比构成比(%)(%)(%)(%)抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药降血糖类药降血糖类药降血糖类药抗甲亢药抗甲亢药抗甲亢药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类抗结核类抗结核类抗结核类镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药心血管药心血管药心血管药心血管药其他其他其他其他24.124.124.124.117.017.017.017.011.611.611.611.69.89.89.89.88.98.98.98.97.17.17.17.16.36.36.36.36.36.36.36.38.98.98.98.9203203例例引起肝损害的相关药物肝损害构成比（%）西药55中草药454引起药物性肝损害的主要原因引起药物性肝损害的主要原因Ref:世界华人消化杂志世界华人消化杂志 2004年年 2月月;12(2):488-490，引起药物性肝损害的主要原因Ref:世界华人消化杂志 20045导致肝损伤的药物分类导致肝损伤的药物分类2826.6%12.1%21.9%21.9%20.6%20.6%8.4%8.4%急性肝损伤急性肝损伤重症肝损伤重症肝损伤导致肝损伤的药物分类2826.6%12.1%21.9%206易引起暴发性肝衰竭的药物n n麻醉药麻醉药麻醉药麻醉药n n氟烷氟烷氟烷氟烷n n安氟醚安氟醚安氟醚安氟醚n n异氟烷异氟烷异氟烷异氟烷n n抗菌药抗菌药抗菌药抗菌药n n磺胺类磺胺类磺胺类磺胺类n n氨苯砜氨苯砜氨苯砜氨苯砜n n酮康唑酮康唑酮康唑酮康唑n n异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼n n利福平利福平利福平利福平n n吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺n n非阿尿苷非阿尿苷非阿尿苷非阿尿苷n n曲伐沙星曲伐沙星曲伐沙星曲伐沙星n n抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药n n苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英n n丙戊酸丙戊酸丙戊酸丙戊酸n n卡马西平卡马西平卡马西平卡马西平n n非类固醇抗炎药非类固醇抗炎药/止痛剂止痛剂n n对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚n n双氯芬酸双氯芬酸n n舒林酸舒林酸n n依托度酸依托度酸n n奥沙普秦奥沙普秦n n溴酚酸溴酚酸n n其他其他n n烟酸烟酸n n拉贝洛尔拉贝洛尔 n n氟他胺氟他胺n n双硫仑双硫仑n n替尼酸替尼酸n n丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶n n匹莫林匹莫林n n曲格列酮曲格列酮n n奈法唑酮奈法唑酮Lewis JH.Drug-induced liver disease.Best Practice of Medicine.January 2000.易引起暴发性肝衰竭的药物麻醉药非类固醇抗炎药/止痛剂Lewi7急性药物性肝损伤的定义急性药物性肝损伤的定义n n是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤损伤,病程一般在病程一般在3个月内个月内,胆汁淤积型病程胆汁淤积型病程较长较长,可超过一年可超过一年.n n采用国际共识意见采用国际共识意见-肝损伤肝损伤(liver injury)n n定义定义:ALT或或结合胆红素结合胆红素升高至正常上限升高至正常上限2倍以上倍以上;或或AST、ALP和和TB同时升高同时升高,其其中至少有一项达正常上限中至少有一项达正常上限2倍以上倍以上.急性药物性肝损伤的定义是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损8病因及发病机理病因及发病机理n n900种以上的药物明确可以导致药物性肝病n n草药同样可以导致严重的药物性肝病病因及发病机理900种以上的药物明确可以导致药物性肝病9病因及发病机理病因及发病机理高水溶性代谢物高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第一相反应（氧化）第二相反应（结合）第二相反应（结合）脂溶性药物脂溶性药物水溶性代谢产物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）病因及发病机理高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结10发病机理发病机理n n药物药物药物药物 毒性代谢物毒性代谢物毒性代谢物毒性代谢物 肝损害肝损害肝损害肝损害n n 直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞n n药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化 肝毒性物质肝毒性物质肝毒性物质肝毒性物质n n 非特异性肝毒素非特异性肝毒素非特异性肝毒素非特异性肝毒素n n特异体质性肝毒素特异体质性肝毒素特异体质性肝毒素特异体质性肝毒素发病机理药物 毒性代谢物 肝11病因及发病机理病因及发病机理n n药物直接肝毒性n n短期内（数日）引起急性肝损害短期内（数日）引起急性肝损害n n剂量相关剂量相关n n个体敏感性无关个体敏感性无关n n复制成动物模型复制成动物模型病因及发病机理药物直接肝毒性12病因及发病机理病因及发病机理n n特异体质性肝毒素n n大多数肝毒性药物均为本类大多数肝毒性药物均为本类n n剂量无关剂量无关n n个体敏感性有关个体敏感性有关n n很难复制模型很难复制模型n n引起肝病潜伏期变化大（数月）引起肝病潜伏期变化大（数月）n n仅在少数患者产生肝损害仅在少数患者产生肝损害病因及发病机理特异体质性肝毒素13药物性肝损害机制药物性肝损害机制n n可预测性：直接毒性，剂量依赖可预测性：直接毒性，剂量依赖（不可替代作用），发病率高，可（不可替代作用），发病率高，可复制复制n n不可预测性：代谢特异质或过敏特不可预测性：代谢特异质或过敏特异质异质药物性肝损害机制14n n年龄：年龄：6060岁，异烟肼、呋喃妥岁，异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮因、氟烷、曲格列酮;儿童多见儿童多见:丙戊酸、水杨酸类丙戊酸、水杨酸类n n性别：性别：女性多见：女性多见：氟烷、双氯氟烷、双氯灭酸、呋喃妥因灭酸、呋喃妥因;男性多见：阿男性多见：阿莫西林莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤酚、硫唑嘌呤n n剂量：剂量：血浓度与肝毒性有关：血浓度与肝毒性有关：某些草药某些草药;部分与剂量有关：抗部分与剂量有关：抗癌药，哌克西林，氧青霉素类癌药，哌克西林，氧青霉素类n n遗传：遗传：家族史：氟烷，苯妥英家族史：氟烷，苯妥英钠，磺胺类钠，磺胺类;与与HLAHLA有明显相关：有明显相关：阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸n n其他药物反应：其他药物反应：交叉过敏反应：交叉过敏反应：氟烷，红霉素类，布洛芬氟烷，红霉素类，布洛芬n n合用药：合用药：异烟肼，异烟肼，AZTAZT，苯妥因，苯妥因，对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚n n酗酒：酗酒：降低发生肝毒性阈值降低发生肝毒性阈值n n营养状态：营养状态：肥胖增加发生率肥胖增加发生率:氟烷，氟烷，曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饥饥饿增加发生率：对乙酰氨基酚饿增加发生率：对乙酰氨基酚n nHIV/AIDSHIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药过敏反应增加，磺胺药n n肾功能减退：肾功能减退：增加肝毒性增加肝毒性n n肝移植：肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加血管毒性血管毒性历有名历有名.中华肝脏病杂中华肝脏病杂 2004;12:4452004;12:445易患因素易患因素历有名.中华肝脏病杂 2004;12:445年龄：60岁，异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮;儿童多见:15药物药物肝脂肪变对药物性肝损伤的作用肝脂肪变对药物性肝损伤的作用Lee et al.Aliment Pharmacol Ther 1993;7:477-483;Sherlock SDooley Alcohol and the liver.Diseases of the liver and biliary system.1993;322-389亲电子基团亲电子基团自由基自由基脂质过氧化物脂质过氧化物 代谢产物代谢产物CYP450烷化物烷化物 肝纤维化肝纤维化 肝细胞损伤、坏死肝细胞损伤、坏死与肝细胞共价结合与肝细胞共价结合肝硬化肝硬化脂肪变时，对药物损伤脂肪变时，对药物损伤敏感性敏感性 5倍倍药物肝脂肪变对药物性肝损伤的作用Lee et al.Ali16药物性肝损伤的类型n n急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤(90%)(90%)(90%)(90%)n n肝细胞性损伤肝细胞性损伤肝细胞性损伤肝细胞性损伤n n胆汁淤积性肝损伤胆汁淤积性肝损伤胆汁淤积性肝损伤胆汁淤积性肝损伤n n混合性肝损伤混合性肝损伤混合性肝损伤混合性肝损伤n n慢性药物性肝病慢性药物性肝病慢性药物性肝病慢性药物性肝病(10%)(10%)(10%)(10%)n n慢性肝炎和肝硬化慢性肝炎和肝硬化慢性肝炎和肝硬化慢性肝炎和肝硬化n n慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积n n肝血管病变肝血管病变肝血管病变肝血管病变n n肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤药物性肝损伤的类型急性药物性肝损伤(90%)17急性药物性肝损临床调查急性药物性肝损临床调查n n肝细胞性占（肝细胞性占（51.851.880.480.4）n n胆汁淤积性占（胆汁淤积性占（16.116.126.526.5）n n混合型占（混合型占（3.53.525.9325.93）1 1、5454例药物性肝病临床分析例药物性肝病临床分析 刘琴刘琴 吴亚云吴亚云 程明亮程明亮 肝脏肝脏20072007年年lOlO月第月第l2l2卷第卷第5 5期期2 2、药物性肝损害、药物性肝损害112 112 例临床分析例临床分析 殷汉华殷汉华 广东医学院学报广东医学院学报 第第23 23 卷第卷第5 5 期期2005 2005 年年10 10 月月3 3、8787例药物性肝损害病因和临床表现分析例药物性肝损害病因和临床表现分析 张涛张涛,贾继东贾继东 中国临床医生中国临床医生20062006年第年第3434卷第卷第3 3期期急性药物性肝损临床调查肝细胞性占（51.880.4）118急性肝损伤的分型及诊断标准急性肝损伤的分型及诊断标准1.1.肝细胞性损伤：肝细胞性损伤：肝细胞性损伤：肝细胞性损伤：(ALT(ALT(ALT(ALT明显升高，常先于明显升高，常先于明显升高，常先于明显升高，常先于TBTBTBTB升高升高升高升高和显著大于和显著大于和显著大于和显著大于ALPALPALPALP升高升高升高升高)；临床诊断标准临床诊断标准临床诊断标准临床诊断标准:ALTALT升高升高升高升高大于正常大于正常大于正常大于正常2 2倍，倍，倍，倍，ALPALP正常或正常或正常或正常或ALT/ALPALT/ALP升高倍数比升高倍数比升高倍数比升高倍数比值值值值 5 52.2.胆汁淤积性肝损伤：胆汁淤积性肝损伤：胆汁淤积性肝损伤：胆汁淤积性肝损伤：(ALP(ALP(ALP(ALP升高先于升高先于升高先于升高先于ALTALTALTALT，或，或，或，或ALPALPALPALP升高比升高比升高比升高比ALTALTALTALT更明显）更明显）更明显）更明显）临床诊断标准：临床诊断标准：临床诊断标准：临床诊断标准：ALPALP正常正常正常正常2 2倍，倍，倍，倍，ALTALT正常或正常或正常或正常或ALT/ALP2ALT/ALP23.3.混合性肝损伤：混合性肝损伤：混合性肝损伤：混合性肝损伤：ALTALT和和和和ALPALP同时升高，其中同时升高，其中同时升高，其中同时升高，其中ALTALT须须须须2 2倍，倍，倍，倍，ALT/ALP2ALT/ALP25.5.急性肝损伤的分型及诊断标准肝细胞性损伤：(ALT明显升高，19国际认可的急性药物性肝衰竭国际认可的急性药物性肝衰竭诊断标准诊断标准 在药物诱发的肝细胞性黄疸患者中，如果同时在药物诱发的肝细胞性黄疸患者中，如果同时在药物诱发的肝细胞性黄疸患者中，如果同时在药物诱发的肝细胞性黄疸患者中，如果同时出现出现出现出现n n凝血酶原时间显著延长（凝血酶原时间显著延长（凝血酶原时间显著延长（凝血酶原时间显著延长（INR1.5INR1.5INR1.5INR1.5）n n不同程度肝性脑病不同程度肝性脑病不同程度肝性脑病不同程度肝性脑病n n既往没有肝硬化既往没有肝硬化既往没有肝硬化既往没有肝硬化n n病程在病程在病程在病程在26262626周以内周以内周以内周以内 Polson J,Lee WM.AASLD Position Paper:Hepatology 2005;41:1179-97国际认可的急性药物性肝衰竭诊断标准 在药物诱发的肝细胞性黄20药物性肝损伤临床分析思路药物性肝损伤临床分析思路1.1.是否完全排除肝损伤的其他病因？是否完全排除肝损伤的其他病因？2.2.是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般（首剂用药至肝损发生一般（首剂用药至肝损发生一般（首剂用药至肝损发生一般在在在在5 5 5 590d90d90d90d内；停药后恢复迅速；再次服药又出内；停药后恢复迅速；再次服药又出内；停药后恢复迅速；再次服药又出内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常现指标异常现指标异常现指标异常(再用药反应阳性）再用药反应阳性）再用药反应阳性）再用药反应阳性）3.3.肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？药物性肝损伤临床分析思路是否完全排除肝损伤的其他病因？21诊断标准诊断标准1.1.有与其发病规律相一致的潜伏期有与其发病规律相一致的潜伏期有与其发病规律相一致的潜伏期有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一初次用药一初次用药一初次用药一般般般般5 590d90d内，有特异质者可内，有特异质者可内，有特异质者可内，有特异质者可5d5d，慢代谢药物可，慢代谢药物可，慢代谢药物可，慢代谢药物可90d90d。停药后的潜伏期。停药后的潜伏期。停药后的潜伏期。停药后的潜伏期 15d15d，胆汁淤积型，胆汁淤积型，胆汁淤积型，胆汁淤积型 30d30d。2.2.有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细肝细肝细肝细胞性胞性胞性胞性ALTALT峰值在峰值在峰值在峰值在8d8d内下降内下降内下降内下降50%50%（高度提示），或（高度提示），或（高度提示），或（高度提示），或30d30d内下降内下降内下降内下降 50%50%（提示（提示（提示（提示););胆汁淤积型胆汁淤积型胆汁淤积型胆汁淤积型ALPALP或或或或TB180dTB180d内下降内下降内下降内下降 50%50%。3.3.必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。4.4.再次用药反应阳性再次用药反应阳性再次用药反应阳性再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限肝酶升高至少大于正常值上限肝酶升高至少大于正常值上限肝酶升高至少大于正常值上限的的的的2 2倍。倍。倍。倍。1+2+31+2+3，或其中，或其中，或其中，或其中2 2项项项项+4+4，确诊，确诊，确诊，确诊诊断标准有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一般590d22排除标准排除标准1.1.不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前即服药前即服药前即服药前已有肝损伤或停药后间期已有肝损伤或停药后间期已有肝损伤或停药后间期已有肝损伤或停药后间期15d15d，胆汁和混合型，胆汁和混合型，胆汁和混合型，胆汁和混合型30d30d（除外慢代谢药）（除外慢代谢药）（除外慢代谢药）（除外慢代谢药）2.2.停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞肝细胞肝细胞肝细胞损伤型损伤型损伤型损伤型ALTALT峰值峰值峰值峰值30d30d内下降内下降内下降内下降50%50%；胆汁淤积型；胆汁淤积型；胆汁淤积型；胆汁淤积型ALPALP或或或或TBTB在在在在180d180d内下降内下降内下降内下降50%50%。3.3.有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。3+13+1或或或或2 2排除排除排除排除排除标准不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已有肝损伤或23疑似病例疑似病例1.1.用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态疾病状态2.2.用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。建议采用国际共识意见的建议采用国际共识意见的RUCAM评分系评分系统进行量化评估统进行量化评估疑似病例用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导24药物性肝损伤诊治进展课件25RUCAM简化评分系统简化评分系统1.1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系药物治疗与发生肝损伤的时间关系药物治疗与发生肝损伤的时间关系药物治疗与发生肝损伤的时间关系 评分评分评分评分（1 1）初次治疗）初次治疗5 590d90d；后续治疗；后续治疗1 115d +215d +2（2 2）初次治疗）初次治疗5d5d或或90d90d；后续治疗；后续治疗15d +115d +1（3 3）停药时间）停药时间 15d15d +1+12.2.撤药反应撤药反应撤药反应撤药反应（1 1）停药后）停药后8d8d内内ALTALT从峰值下降从峰值下降 50%+350%+3（2 2）停药后）停药后30d30d内内ALTALT从峰值下降从峰值下降 50%+250%+2（3 3）停药）停药30d30d后，后，ALTALT从峰值下降从峰值下降 50%050%0（4 4）停药）停药30d30d后，后，ALTALT峰值下降峰值下降50%-250%-23.3.危险因素危险因素危险因素危险因素（1 1）饮酒或妊娠）饮酒或妊娠 +1+1（2 2）无饮酒或妊娠）无饮酒或妊娠 0 0（3 3）年龄）年龄 5555岁岁 +1+1（4 4）年龄）年龄5555岁岁 0 0RUCAM简化评分系统1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系 264.4.伴随用药伴随用药伴随用药伴随用药 评分评分评分评分（1 1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合 -1-1（2 2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 -2-2（3 3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）-3-35.5.除外其他非药物因素除外其他非药物因素除外其他非药物因素除外其他非药物因素6.6.主要因素：主要因素：主要因素：主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有血压急剧下降史。近期有血压急剧下降史。其他因素：其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、本身疾病并发症；巨细胞、EBEB或或HerpesHerpes病毒感染病毒感染（1 1）除外以上所有因素）除外以上所有因素 +2+2（2 2）除外）除外6 6个主要因素个主要因素 +1+1（3 3）可除外）可除外4 45 5个主要因素个主要因素 0 0（3 3）除外主要因素）除外主要因素4 4个个 -2-2（5 5）高度可能为非药物因素）高度可能为非药物因素 -3-34.伴随用药 277.药物肝毒性的已知情况药物肝毒性的已知情况 评分评分（1 1）在说明书中已注明）在说明书中已注明 +2+2（2 2）曾有报道但未在说明书中注明）曾有报道但未在说明书中注明 +1+1（3 3）无相关报告）无相关报告 0 08.再用药反应再用药反应（1 1）阳性（再用药后）阳性（再用药后ALTALT升高升高2 2倍正常值上限）倍正常值上限）+2+2（2 2）可疑阳性（再用药后）可疑阳性（再用药后ALTALT升高升高2 2倍正倍正 常值上限，但同时合并使用其他药物）常值上限，但同时合并使用其他药物）+1+1（3 3）阴性（再用药后）阴性（再用药后ALTALT升高升高2 2倍正常值上限倍正常值上限)-2-2注：注：注：注：8 8 8 8，极有可能；，极有可能；，极有可能；，极有可能；6 6 6 68 8 8 8，很可能有关；，很可能有关；，很可能有关；，很可能有关；3 3 3 35 5 5 5，可能有关；，可能有关；，可能有关；，可能有关；1 1 1 12 2 2 2，可能无关；，可能无关；，可能无关；，可能无关；0 0 0 0，无关，无关，无关，无关7.药物肝毒性的已知情况 28药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的治疗1.1.停用和防止再使用引起肝损伤的药物停用和防止再使用引起肝损伤的药物(避免避免同类结构同类结构/作用作用)2.2.误服大量肝毒性药的处理同中毒一样误服大量肝毒性药的处理同中毒一样3.3.加强支持疗法加强支持疗法,维护内环境和重要脏器功能维护内环境和重要脏器功能4.4.应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物5.5.重症肝功能衰竭建议人工肝重症肝功能衰竭建议人工肝,肝移植肝移植药物性肝损伤的治疗停用和防止再使用引起肝损伤的药物(避免同类30n n支持疗法：1.卧床休息2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡-充足热卡充足热卡减少体内蛋白消耗减少体内蛋白消耗利于肝细胞再生利于肝细胞再生和修复和修复-成年人每日总热量不少于成年人每日总热量不少于2000kcal2000kcal，除肝性脑病，除肝性脑病外，外，日供蛋白质日供蛋白质1.0-1.5g/kg1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给支链氨基酸的供给3.补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB12支持疗法：31药物性肝损伤的药物治疗 类别类别 药物药物细胞膜、细胞器膜修复剂细胞膜、细胞器膜修复剂 易善复易善复 凯西莱凯西莱促进细胞代谢、解毒促进细胞代谢、解毒 还原性谷胱甘肽还原性谷胱甘肽 葡萄糖醛酸内酯葡萄糖醛酸内酯葡萄糖醛酸内酯葡萄糖醛酸内酯 降酶作用为主降酶作用为主 五味子类（如护肝片、联苯双酯）五味子类（如护肝片、联苯双酯）甘草甜素类（如美能、甘利欣）甘草甜素类（如美能、甘利欣）褪黄褪黄 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 门冬氨酸钾镁门冬氨酸钾镁 茵陈茵陈淤胆或瘙痒淤胆或瘙痒 熊去氧胆酸熊去氧胆酸促肝细胞生长促肝细胞生长 促肝细胞生长素促肝细胞生长素药物性肝损伤的药物治疗 类别 32 多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱（易善复易善复）保肝解毒作用保肝解毒作用药物、毒物药物、毒物肝脏代谢肝脏代谢活性中间体活性中间体直接结合直接结合GSH酶催化下结合酶催化下结合GSH谷胱甘肽谷胱甘肽-硫硫-转移酶转移酶灭活并增加水溶性灭活并增加水溶性小分子结合物小分子结合物从胆汁排出从胆汁排出大分子结合物降大分子结合物降解为硫醇尿酸解为硫醇尿酸从肾脏排出从肾脏排出易善复易善复易善复易善复 多烯磷脂酰胆碱（易善复）保肝33天晴甘美通过双相作用减少肝损伤天晴甘美通过双相作用减少肝损伤34药物性肝损伤诊治进展课件35n n糖皮质激素糖皮质激素1.1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。2.2.用法：强的松用法：强的松30-45mg/d,3-530-45mg/d,3-5天后，若天后，若BILBIL下降下降40-40-50%50%，剂量减半，以后每天减，剂量减半，以后每天减5mg5mg，总疗程控制在，总疗程控制在1212天。对无效病例，最多用天。对无效病例，最多用7 7天。天。3.3.激素试用的激素试用的DILDDILD：肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽：肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病肿肝炎和肝紫癜病糖皮质激素36急性药物性肝损伤临床监测急性药物性肝损伤临床监测n n提高防治意识提高防治意识提高防治意识提高防治意识,贯彻少而精的合理用药原则贯彻少而精的合理用药原则贯彻少而精的合理用药原则贯彻少而精的合理用药原则,慎重慎重慎重慎重使用和及时停用可能具有肝毒性的药物使用和及时停用可能具有肝毒性的药物使用和及时停用可能具有肝毒性的药物使用和及时停用可能具有肝毒性的药物n n临床监测临床监测临床监测临床监测:1.1.对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测;2.2.对可能有肝毒性的药物对可能有肝毒性的药物对可能有肝毒性的药物对可能有肝毒性的药物,需在用药过程中监测肝脏血清需在用药过程中监测肝脏血清需在用药过程中监测肝脏血清需在用药过程中监测肝脏血清学指标学指标学指标学指标;3.3.对合并有肝病对合并有肝病对合并有肝病对合并有肝病/酗酒酗酒酗酒酗酒/妊娠等危险因素时妊娠等危险因素时妊娠等危险因素时妊娠等危险因素时,推荐至少每月监推荐至少每月监推荐至少每月监推荐至少每月监测一次测一次测一次测一次.4.4.对对对对ALTALT升高达升高达升高达升高达2-52-5倍的无症状者倍的无症状者倍的无症状者倍的无症状者,建议每建议每建议每建议每1-21-2周监测动态变周监测动态变周监测动态变周监测动态变化化化化,如如如如ALTALT继续升高或大于继续升高或大于继续升高或大于继续升高或大于1010倍倍倍倍,肯定肝损肯定肝损肯定肝损肯定肝损,须立即停药观须立即停药观须立即停药观须立即停药观察察察察;5.5.如如如如ALTALT大于大于大于大于3 3倍倍倍倍,TB,TB随之增高达随之增高达随之增高达随之增高达2 2倍以上倍以上倍以上倍以上,而而而而ALPALP正常正常正常正常,提示提示提示提示肝细胞性黄胆肝细胞性黄胆肝细胞性黄胆肝细胞性黄胆,易进展为肝衰易进展为肝衰易进展为肝衰易进展为肝衰,需立即停药需立即停药需立即停药需立即停药,密切监测病情密切监测病情密切监测病情密切监测病情急性药物性肝损伤临床监测提高防治意识,贯彻少而精的合理用药原37n n 肝细胞损伤型患者的死亡率为肝细胞损伤型患者的死亡率为肝细胞损伤型患者的死亡率为肝细胞损伤型患者的死亡率为12.712.712.712.7n n胆汁郁积型为胆汁郁积型为胆汁郁积型为胆汁郁积型为7.87.87.87.8n n混合型为混合型为混合型为混合型为2.42.42.42.4 寻找评估药物性肝损伤简单可行的预后指标，寻找评估药物性肝损伤简单可行的预后指标，寻找评估药物性肝损伤简单可行的预后指标，寻找评估药物性肝损伤简单可行的预后指标，早期治疗防止其进展同样重要。早期治疗防止其进展同样重要。早期治疗防止其进展同样重要。早期治疗防止其进展同样重要。药物性肝损伤的发病机制和临床特点及其易感因素药物性肝损伤的发病机制和临床特点及其易感因素药物性肝损伤的发病机制和临床特点及其易感因素药物性肝损伤的发病机制和临床特点及其易感因素 张喜红张喜红 阎明阎明 国际消化病国际消化病杂志杂志 20072007年年2 2月月 第第2727类类 第第1 1期期 药物性肝病的预后 药物性肝病的预后38急性药物性肝损诊断流程（建议）急性药物性肝损诊断流程（建议）收集详细的临床表现和用药史，查阅药物收集详细的临床表现和用药史，查阅药物说明书说明书 查找其他肝损伤病因查找其他肝损伤病因肝炎病毒肝炎病毒(包括包括HAVHAV、HBVHBV、HCVHCV、HDVHDV、HEV)HEV)、胆道病变、胆道病变、嗜酒、低血压、休克、心力嗜酒、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变、环境传或代谢性肝脏病变、环境毒物等毒物等疑疑诊诊药药物物性性肝肝损损害害 出现肝功能损伤出现肝功能损伤 肝损伤的时序特征肝损伤的时序特征用药至肝损伤的时间在用药至肝损伤的时间在5 590 d90 d内内停药后肝脏异常指标迅速恢复停药后肝脏异常指标迅速恢复再次服用该药后又出现肝脏指再次服用该药后又出现肝脏指标明显异常标明显异常 RUCAM RUCAM 评评分分量量化化，有有条条件件可可行行肝肝穿穿刺活检刺活检排排除除药药物物性肝损伤性肝损伤确确诊诊药药物物性肝损伤性肝损伤不确定不确定明显肝功能明显肝功能血清异常血清异常ALTALT或或结结合合胆胆红红素素22倍倍；或或AST/ALPAST/ALP和总胆红素同时升高，至少和总胆红素同时升高，至少1 1项项22倍倍轻度肝功能异常轻度肝功能异常监监测测、复复查查肝肝功功能能其其 他他 病病 因因肝肝 功功 能能 损损害害分度：分度：轻症轻症肝肝 功功 能能 衰衰竭竭分型：分型：肝细胞性肝细胞性胆汁淤积性胆汁淤积性混合性混合性急性药物性肝损诊断流程（建议）收集详细的临床表现和用药史，查39小小 结结n n药物的肝毒性是越来越被关注的临床话题药物的肝毒性是越来越被关注的临床话题药物的肝毒性是越来越被关注的临床话题药物的肝毒性是越来越被关注的临床话题n n任何病人在用药过程中或以后出现肝损害，都应任何病人在用药过程中或以后出现肝损害，都应任何病人在用药过程中或以后出现肝损害，都应任何病人在用药过程中或以后出现肝损害，都应考虑药物性肝损可能（需特别关注中草药）考虑药物性肝损可能（需特别关注中草药）考虑药物性肝损可能（需特别关注中草药）考虑药物性肝损可能（需特别关注中草药）n n治疗原则是立即停用可疑药物，积极进行保肝治治疗原则是立即停用可疑药物，积极进行保肝治治疗原则是立即停用可疑药物，积极进行保肝治治疗原则是立即停用可疑药物，积极进行保肝治疗疗疗疗n n各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用，酌各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用，酌各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用，酌各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用，酌情选用情选用情选用情选用2-32-3种即可，肝功能正常即可停药。种即可，肝功能正常即可停药。种即可，肝功能正常即可停药。种即可，肝功能正常即可停药。n n激素仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。激素仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。激素仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。激素仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。小 结药物的肝毒性是越来越被关注的临床话题40谢 谢谢 谢41谢谢观赏！2020/11/542谢谢观赏！2020/11/542