药理学2甲状腺激素抗甲状腺药课件

药理学理学2甲状腺激素抗甲状腺甲状腺激素抗甲状腺药药理学2甲状腺激素抗甲状腺药药理学2甲状腺激素抗甲状腺药药理1甲状腺甲状腺v人的甲状腺重人的甲状腺重202030g30g，是人体内最大的，是人体内最大的内分泌腺。它位于内分泌腺。它位于气管上端两侧气管上端两侧，甲状，甲状软骨的的下方，分为左右两叶，中间由软骨的的下方，分为左右两叶，中间由较窄的峡部相联，呈较窄的峡部相联，呈“H”H”形。形。甲状腺人的甲状腺重2030g，是人体内最大的内分泌腺。它位2药理学2甲状腺激素抗甲状腺药课件3甲状腺激素甲状腺激素v甲状腺激素包括甲状腺素（甲状腺激素包括甲状腺素（T4T4）和三碘甲状腺）和三碘甲状腺原氨酸原氨酸(T3)(T3)，是维持机体正常代谢，促进生长，是维持机体正常代谢，促进生长发育所必需的重要激素。发育所必需的重要激素。v正常每天分泌正常每天分泌:T3 25ug,T4 75ug:T3 25ug,T4 75ug（T3T3活性是活性是T4T4的的3-43-4倍）倍）v分泌过少：甲状腺功能低下分泌过少：甲状腺功能低下v分泌过多：甲状腺功能亢进分泌过多：甲状腺功能亢进甲状腺激素甲状腺激素包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸(4甲状腺激素合成、分泌与调节甲状腺激素合成、分泌与调节v碘的摄取碘的摄取：甲状腺腺泡细胞依靠碘泵逆浓度梯：甲状腺腺泡细胞依靠碘泵逆浓度梯度主动摄取血中碘。度主动摄取血中碘。I I-浓度正常时是血中的浓度正常时是血中的2525倍，甲亢时达倍，甲亢时达250250倍，故摄碘率是甲状腺功能指倍，故摄碘率是甲状腺功能指标之一标之一 。碘摄取受促甲状腺激素（碘摄取受促甲状腺激素（TSHTSH）和自控调节机）和自控调节机制控制。甲状腺内制控制。甲状腺内I I-少摄取增加，反之减少。少摄取增加，反之减少。甲状腺激素合成、分泌与调节碘的摄取：甲状腺腺泡细胞依靠碘泵逆5v合成合成 （1 1）碘的活化和酪氨酸碘化：）碘的活化和酪氨酸碘化：I I-在在过氧化物酶过氧化物酶作用下作用下活性碘（活性碘（I I0 0或或I I+）与与甲状腺球蛋白（甲状腺球蛋白（TGTG）中的中的酪氨酸残基酪氨酸残基结合结合 一一碘酪氨酸碘酪氨酸（MITMIT）、二二碘酪氨酸（碘酪氨酸（DITDIT）。）。合成6（2 2）碘化酪氨酸碘化酪氨酸耦联耦联：同样过氧化物酶参与同样过氧化物酶参与 2 2 DIT DIT T4T4，DITDIT+MIT MIT T3T3 （T3T3、T4T4比例决定于比例决定于碘的供应情况，正常时碘的供应情况，正常时T4T4较多，缺碘较多，缺碘T3T3增多）。增多）。（3 3）合成后留在）合成后留在TGTG上，上，储存在腺泡腔胶质中储存在腺泡腔胶质中（量大、时长量大、时长2 24 4月月）（2）碘化酪氨酸耦联：同样过氧化物酶参与7v释放：释放：腺泡内胶体由细胞胞饮入细胞，与溶酶腺泡内胶体由细胞胞饮入细胞，与溶酶体结合体结合在蛋白水解酶作用下，在蛋白水解酶作用下，TGTG分解并释放分解并释放出出T3T3、T4T4进入血液。进入血液。T4T4占占9090以上，可在外周以上，可在外周组织脱碘酶作用下转化为组织脱碘酶作用下转化为T3T3。v运输：运输：与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（T4T4血浆蛋白结合率高达血浆蛋白结合率高达99.899.8，T3T3与血浆蛋白亲和力低）与血浆蛋白亲和力低）游离（游离（T3T3是是T4T4的的1010倍）倍）释放：腺泡内胶体由细胞胞饮入细胞，与溶酶体结合在蛋白水解酶8v代谢：代谢：8080T4T4在在5-5-脱碘酶的作用下转换为脱碘酶的作用下转换为T3T3，2020T4T4及及T3T3可在肝、肾线粒体内脱碘，与葡可在肝、肾线粒体内脱碘，与葡萄糖醛酸或硫酸结合经肾排泄，部分经胆汁排萄糖醛酸或硫酸结合经肾排泄，部分经胆汁排出。可通过胎盘和进入乳汁，妊娠期和哺乳期出。可通过胎盘和进入乳汁，妊娠期和哺乳期慎用。慎用。v调节：调节：（1 1）下丘脑下丘脑-垂体垂体-甲状腺甲状腺轴轴调节调节 （2 2）甲状腺的甲状腺的自身调节自身调节：适应碘的供应变化适应碘的供应变化 （3 3）肾上腺素能神经系统肾上腺素能神经系统的影响：的影响：交感交感N N作用于作用于受体，可促进受体，可促进甲状腺素分泌；促进甲状腺素分泌；促进5-5-脱碘酶，使脱碘酶，使T4T4转变为转变为T3T3。代谢：80T4在5-脱碘酶的作用下转换为T3，20T49下丘脑下丘脑（TRHTRH）腺垂体腺垂体（TSHTSH）甲状腺甲状腺（T T3 3、T T4 4）促甲状腺素的合成和释放促甲状腺素的合成和释放 促甲状腺促甲状腺C增生、腺体增大增生、腺体增大 促甲状腺素激素释放激素促甲状腺素激素释放激素 下丘脑下丘脑-腺垂体腺垂体-甲状腺轴甲状腺轴 TSHTSH释放呈脉冲式，释放呈脉冲式，2 24h4h波动一波动一次，另外还有日周期的变化，清次，另外还有日周期的变化，清晨高午后低。晨高午后低。下丘脑（TRH）腺垂体（TSH）甲状腺（T3、T4）促10血血液液中中I-过氧化物酶过氧化物酶I。TG上的酪上的酪氨酸残基氨酸残基MITDIT 过过氧氧化化物物酶酶T3T4滤滤泡泡腔腔胶胶质质 蛋白蛋白水解酶水解酶血液血液T3T4下丘脑下丘脑TRH腺垂体腺垂体TSH甲状腺激素合成、分泌调节甲状腺激素合成、分泌调节I-碘泵碘泵负反馈负反馈甲状腺细胞甲状腺细胞血液中I-过氧化物酶I。TG上的酪氨酸残基MIT 过氧化物11生理药理作用生理药理作用1.促进代谢：促进代谢：增高基础代谢率。增高基础代谢率。糖代谢：促进单糖的吸收、增加糖原分解和糖的氧化利糖代谢：促进单糖的吸收、增加糖原分解和糖的氧化利用，血糖不变或略增用，血糖不变或略增加速脂肪分解、促进胆固醇氧化，使血清胆固醇下降加速脂肪分解、促进胆固醇氧化，使血清胆固醇下降正常量促进蛋白质合成；分泌过多时，蛋白质大量分解正常量促进蛋白质合成；分泌过多时，蛋白质大量分解水盐代谢：甲状腺功能低下者水盐代谢：甲状腺功能低下者Na+、Cl-潴留，粘蛋白沉潴留，粘蛋白沉积，产生粘液性水肿。积，产生粘液性水肿。能量代谢：促能量代谢：促进物质氧化，使耗氧量进物质氧化，使耗氧量，基础代谢率，基础代谢率，产热量产热量。生理药理作用1.促进代谢：增高基础代谢率。12生理药理作用生理药理作用2.促促进进生生长长发发育育:促促进进蛋蛋白白质质合合成成及及骨骨骼骼和和CNSCNS的生长发育的生长发育。脑发育期间脑发育期间T3T3，T4T4分泌不足分泌不足可使神经细胞可使神经细胞轴突和树突形成障碍，神经髓鞘形成延缓，轴突和树突形成障碍，神经髓鞘形成延缓，可致智力低下，身材矮小的可致智力低下，身材矮小的呆小病呆小病（克汀病）。（克汀病）。生理药理作用2.促进生长发育:促进蛋白质合成及骨骼和CNS13呆小病呆小病14v对神经系统的影响对神经系统的影响：促进正常功能，提：促进正常功能，提高神经兴奋性，提高机体对儿茶酚胺的高神经兴奋性，提高机体对儿茶酚胺的敏感性。甲亢时可出现神经过敏、心率敏感性。甲亢时可出现神经过敏、心率、心排出量、心排出量 、血压、血压等现象。等现象。对神经系统的影响：促进正常功能，提高神经兴奋性，提高机体对儿15【临床应用临床应用】临床常用左甲状腺素钠（优甲乐）临床常用左甲状腺素钠（优甲乐）v呆小病呆小病：及早诊治发育可正常。治疗从小剂量开始，逐渐：及早诊治发育可正常。治疗从小剂量开始，逐渐加量，终身治疗。加量，终身治疗。v粘液性水肿粘液性水肿：一般服用甲状腺片；一般服用甲状腺片；粘液性水肿昏迷者须静注粘液性水肿昏迷者须静注T T3 3，同时给予氢化可的松；，同时给予氢化可的松；垂体功能低下者应先用糖皮质激素，再用甲状腺激素。垂体功能低下者应先用糖皮质激素，再用甲状腺激素。【临床应用】临床常用左甲状腺素钠（优甲乐）16v单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿：由于缺碘所由于缺碘所致者应补碘。致者应补碘。无明显无明显原因者用原因者用适适量甲状腺素补充内源性激素的不量甲状腺素补充内源性激素的不足足，并抑制并抑制TSHTSH的过多分泌，缓的过多分泌，缓解甲状腺组织增生肥大。解甲状腺组织增生肥大。vT3T3抑制试验抑制试验：使摄碘率下降使摄碘率下降50%50%以上为单纯性甲状腺肿大、小于以上为单纯性甲状腺肿大、小于50%50%为甲亢。为甲亢。v甲状腺癌甲状腺癌v结节性甲状腺病结节性甲状腺病单纯性甲状腺肿：由于缺碘所致者应补碘。无明显原因者用适量甲17v过量引起甲亢表现：心悸，手震颤，多汗，甚至过量引起甲亢表现：心悸，手震颤，多汗，甚至出现心绞痛，心力衰竭，肌肉震颤，一旦发生，出现心绞痛，心力衰竭，肌肉震颤，一旦发生，立即停药，用立即停药，用受体阻断剂对抗。受体阻断剂对抗。v老年人和心脏病人慎用老年人和心脏病人慎用v糖尿病，冠心病，快速型心律失常禁用糖尿病，冠心病，快速型心律失常禁用不良反应不良反应过量引起甲亢表现：心悸，手震颤，多汗，甚至出现心绞痛，心力衰18甲亢的治疗方法甲亢的治疗方法2.2.放射性碘放射性碘(131131I)I)：破坏甲状腺组织：破坏甲状腺组织3.3.手术：甲状腺次全切除手术：甲状腺次全切除1.1.内科治疗：内科治疗：硫脲类硫脲类 碘和碘化物：复方碘溶液碘和碘化物：复方碘溶液 -受体阻断药受体阻断药第二节第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药甲亢的治疗方法2.放射性碘(131I)：破坏甲状腺组19硫脲类硫脲类 硫氧嘧啶类硫氧嘧啶类v硫脲类硫脲类 咪唑类咪唑类甲硫氧嘧啶甲硫氧嘧啶 MTUMTU丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 PTUPTU甲巯咪唑甲巯咪唑卡比马唑（甲巯咪唑的衍化物）卡比马唑（甲巯咪唑的衍化物）硫脲类 硫氧嘧啶类甲硫氧嘧啶 MTU丙硫氧20硫脲类药理作用及机制硫脲类药理作用及机制v抑制甲状腺激素的合成抑制甲状腺激素的合成 抑制甲状腺过氧化物酶抑制甲状腺过氧化物酶所介所介导的酪氨酸的碘化导的酪氨酸的碘化及偶联及偶联，阻碍阻碍甲状腺激素生物合成。甲状腺激素生物合成。对已合成的甲状腺激素无效对已合成的甲状腺激素无效，故须待已合成储存，故须待已合成储存的激素消耗后才能生效，显效慢的激素消耗后才能生效，显效慢。症状改善常须用症状改善常须用药后周，基础代谢率恢复须药后周，基础代谢率恢复须1 1个月。个月。反馈性增加反馈性增加TSHTSH分泌分泌而引起腺体代偿性增生、腺而引起腺体代偿性增生、腺体增大充血，严重者可出现压迫症状。体增大充血，严重者可出现压迫症状。硫脲类药理作用及机制抑制甲状腺激素的合成21v丙硫氧嘧啶抑制外周组织的丙硫氧嘧啶抑制外周组织的T4T4转化为转化为T3T3 能迅速控制血清中生物活性较强的能迅速控制血清中生物活性较强的T3T3水水平，故可列为重症甲亢、甲亢危象的首选平，故可列为重症甲亢、甲亢危象的首选药。药。v免疫抑制作用免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中的甲状腺刺激性免疫球蛋白中的甲状腺刺激性免疫球蛋白，有一定，有一定的治疗作用。的治疗作用。丙硫氧嘧啶抑制外周组织的T4转化为T322血血液液中中碘碘化化物物碘泵碘泵甲甲状状腺腺细细胞胞 过氧过氧化物酶化物酶活活性性碘碘TG上的酪上的酪氨酸残基氨酸残基MITDIT 过氧过氧化物酶化物酶DITT3T4滤滤泡泡腔腔胶胶质质 蛋白蛋白水解酶水解酶血液血液T3T4硫脲类作硫脲类作用机制用机制T4外周组织外周组织脱脱碘碘酶酶需待已合成需待已合成T4及及T3耗竭后才耗竭后才生效，生效，23周症状缓解，周症状缓解，13月基础代谢率恢复正常月基础代谢率恢复正常迅速降迅速降低血清低血清T3水平水平缓解缓解甲状腺甲状腺危象危象抑制抑制抑制抑制抑制抑制血液中碘化物碘泵甲状腺细胞 过氧活性碘TG上的酪氨酸残基MI23临床应用临床应用v甲亢的内科治疗甲亢的内科治疗：适用于轻症和不宜手术或放射性：适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗碘治疗者者。v甲亢术前准备甲亢术前准备目的目的：控制甲状腺功能：控制甲状腺功能缺点缺点：因负反馈减弱，：因负反馈减弱，TSHTSH，甲状腺体增生和充血，甲状腺体增生和充血处理处理：术前：术前2 2周加用大量的碘剂使甲状腺缩小变硬周加用大量的碘剂使甲状腺缩小变硬临床应用甲亢的内科治疗：适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者24临床应用临床应用v甲状腺危象治疗甲状腺危象治疗主要用大剂量碘剂抑制主要用大剂量碘剂抑制T3,T4T3,T4 释放；释放；合用合用大剂量硫脲类阻止大剂量硫脲类阻止T3,T4T3,T4合成；合成；合用合用受体阻断剂控制交感受体阻断剂控制交感N N功能功能。临床应用甲状腺危象治疗25不良反应不良反应v过敏反应：皮肤瘙痒，药疹等。过敏反应：皮肤瘙痒，药疹等。v消化道反应：厌食，呕吐，腹泻等，偶见黄消化道反应：厌食，呕吐，腹泻等，偶见黄疸和中毒性肝炎。疸和中毒性肝炎。v粒细胞缺乏粒细胞缺乏：最严重的，及时停药可逆转。：最严重的，及时停药可逆转。v长期用药致甲状腺肿及甲状腺功能减退。长期用药致甲状腺肿及甲状腺功能减退。不良反应过敏反应：皮肤瘙痒，药疹等。26碘及碘化物药理作用及应用碘及碘化物药理作用及应用 常用复方碘溶液（卢戈液，常用复方碘溶液（卢戈液，碘碘5%5%，碘化钾，碘化钾），或单），或单用碘化钾或碘化钠。用碘化钾或碘化钠。v小剂量碘小剂量碘：合成甲状腺激素的原料，用于：合成甲状腺激素的原料，用于防治单纯性防治单纯性甲状腺肿甲状腺肿。v大剂量碘大剂量碘产生产生抗甲状腺作用抗甲状腺作用 （1 1）抑制抑制甲状腺激素的甲状腺激素的释放释放：高浓度碘离子抑制高浓度碘离子抑制TGTG蛋白水解蛋白水解酶，使酶，使T3T3和和T4T4不能和甲状腺球蛋白解离不能和甲状腺球蛋白解离。（2 2）拮抗拮抗TSHTSH促进促进激素激素释放的作用释放的作用。碘及碘化物药理作用及应用 常用复方碘溶液（卢戈液，碘5%，27 （3 3）拮抗拮抗TSHTSH促进腺体增生的作用促进腺体增生的作用：使腺体缩小，血管使腺体缩小，血管增生减轻，质地变韧增生减轻，质地变韧便于手术便于手术 。（4 4）大剂量碘还可）大剂量碘还可抑制抑制甲状腺过氧化物酶，影响酪氨甲状腺过氧化物酶，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸缩合，使酸碘化和碘化酪氨酸缩合，使T3T3和和T4T4合成合成减少。减少。（5 5）作用作用具具自限性自限性：用药约两周后，腺泡内碘离子浓：用药约两周后，腺泡内碘离子浓度高到一定程度后度高到一定程度后细胞摄碘能力降低，上述抗甲状腺细胞摄碘能力降低，上述抗甲状腺作用消失，甲亢症状复发甚至加重。作用消失，甲亢症状复发甚至加重。-这就是这就是碘化物不碘化物不能单独用于甲亢内科治疗能单独用于甲亢内科治疗的原因。的原因。（3）拮抗TSH促进腺体增生的作用：使腺体缩小，血管增28血血液液中中碘碘化化物物碘泵碘泵甲甲状状腺腺细细胞胞 过氧过氧化物酶化物酶活活性性碘碘TG上的酪上的酪氨酸残基氨酸残基MITDIT 过氧过氧化物酶化物酶DITT3T4滤滤泡泡腔腔胶胶质质 蛋白蛋白水解酶水解酶血液血液T3T4腺垂体腺垂体下丘脑下丘脑TRHTSH小量小量I-大量大量I-抑抑制制释释放放大量大量I-促进甲状腺促进甲状腺激素合成激素合成抑抑制制合合成成抑抑制制分分泌泌TSH碘剂作用示意图碘剂作用示意图血液中碘化物碘泵甲状腺细胞 过氧活性碘TG上的酪氨酸残基MI29【临床应用临床应用】1 1防治单纯性甲状腺肿防治单纯性甲状腺肿 2 2甲状腺机能亢进的手术前准备，甲状腺机能亢进的手术前准备，3.3.甲状腺危象的治疗甲状腺危象的治疗4.4.保保护护人人员员免免受受核核事事故故后后放放射射性性碘碘微微尘尘对对甲甲状状腺的损伤。腺的损伤。放射性碘阻断剂放射性碘阻断剂【临床应用】1防治单纯性甲状腺肿 30不良反应不良反应v过敏反应过敏反应：用药后即刻产生，发热、皮疹，：用药后即刻产生，发热、皮疹，严重者可致血管神经性水肿、喉头水肿。严重者可致血管神经性水肿、喉头水肿。v长期应用可引起长期应用可引起慢性碘中毒慢性碘中毒，表现为口腔，表现为口腔有铜腥味、喉部烧灼感、唾液分泌增多、有铜腥味、喉部烧灼感、唾液分泌增多、鼻炎、眼炎等。鼻炎、眼炎等。v诱发诱发甲状腺功能紊乱甲状腺功能紊乱：长期过量服用可诱：长期过量服用可诱发甲亢；还可诱发甲减和甲状腺肿。发甲亢；还可诱发甲减和甲状腺肿。不良反应过敏反应：用药后即刻产生，发热、皮疹，严重者可致血管31放射性碘放射性碘 临床用临床用131131I I，t t1/21/2为为8d8d131I射线射线(占占99%,99%,射程射程2 2mm)mm)破坏破坏甲状腺甲状腺组织组织甲亢治疗甲亢治疗:硫硫脲类无效不脲类无效不宜手术宜手术或复发者或复发者 射线射线(占占1 1%,%,射程长射程长)体外测定体外测定 射线射线甲状腺功甲状腺功能测定能测定放射性碘 临床用131I，t1/2为8d131I射线(占932临床应用临床应用v甲状腺功能亢进的治疗：甲状腺功能亢进的治疗：131131I I适用于甲状腺适用于甲状腺次全切除后复发，不宜手术以及硫脲类药次全切除后复发，不宜手术以及硫脲类药物无效或过敏者。物无效或过敏者。v甲状腺功能检查甲状腺功能检查：口服后于：口服后于1 1、3 3、24h24h测定测定甲状腺放射性，计算摄碘率。甲亢时摄碘甲状腺放射性，计算摄碘率。甲亢时摄碘高峰时间前移；甲减摄碘高峰时间后移。高峰时间前移；甲减摄碘高峰时间后移。临床应用甲状腺功能亢进的治疗：131I适用于甲状腺次全切除后33【不良反应不良反应】1.1.易致甲状腺功能低下，严格掌握剂量和密切易致甲状腺功能低下，严格掌握剂量和密切观察有无不良反应。观察有无不良反应。2.2.对遗传的影响。用对遗传的影响。用131131I I治疗后可能产生异常治疗后可能产生异常染色体。染色体。3.3.甲状腺癌变和白血病甲状腺癌变和白血病【不良反应】34谢谢谢谢35