毒理学基础第1章绪论-课件

毒 理 学 基 础 TOXICOLOGYTOXICOLOGY 毒 理 学 基 础 TOXICOLOGY 第一章第一章 绪绪 论论重点、难点重点、难点1.毒理学及毒理学及现代毒理学定代毒理学定义2.毒理学研究毒理学研究领域域3.3RS原原则第一章 绪 论重点、难点1.毒理学及现代毒理学定义6/29/20243第一节第一节 毒理学概述毒理学概述 什么是毒理学？什么是毒理学？毒理学毒理学(toxicology)研究外源化研究外源化学物学物(xenobiotics)对生物体的损害作对生物体的损害作用（用（adverse effects）及其生物学机制）及其生物学机制的学科。的学科。8/11/20233第一节 毒理学概述 什么是毒理学？毒理学基础第1章绪论-课件毒理学基础第1章绪论-课件6/29/20246*描述毒理学描述毒理学(Descriptive toxicology)(Descriptive toxicology)(Descriptive toxicology)(Descriptive toxicology)*机制毒理学机制毒理学(Mechanistic toxicology)(Mechanistic toxicology)(Mechanistic toxicology)(Mechanistic toxicology)*管理毒理学管理毒理学(Regulatory toxicology)(Regulatory toxicology)(Regulatory toxicology)(Regulatory toxicology)毒理学主要三大研究领域毒理学主要三大研究领域管理毒理学管理毒理学机制毒理学机制毒理学描述毒理学描述毒理学危险度评价危险度评价危险度评价危险度评价8/11/20236*描述毒理学毒理学主要三大研究领域管理毒 一、描述毒理学一、描述毒理学（descriptive toxicology）：）：通过观察（人体及其他生物）和动通过观察（人体及其他生物）和动物毒性试验，发现并鉴定外源化学物毒性试验，发现并鉴定外源化学物毒性大小、危险程度等信息，为物毒性大小、危险程度等信息，为化学物的毒作用机制研究提供重要化学物的毒作用机制研究提供重要线索，是毒理学研究的基础。线索，是毒理学研究的基础。一、描述毒理学6/29/20248 研究毒物对生物体产生毒性作用（包括研究毒物对生物体产生毒性作用（包括与与人体有关人体有关或或无关无关的有害作用）的细胞、生化和分的有害作用）的细胞、生化和分子机制，是毒理学研究的深入。子机制，是毒理学研究的深入。毒物作为研究工具，可进一步加深对生命科毒物作为研究工具，可进一步加深对生命科学如学如生理学、生理学、药理学、理学、细胞生物学和分子生物学胞生物学和分子生物学等的了解。等的了解。二、机制毒理学二、机制毒理学（mechanistic toxicology）8/11/20238 研究毒物对生物体产生毒性作用6/29/20249机制毒理学研究资料在应用毒理学领域中的主要用途：机制毒理学研究资料在应用毒理学领域中的主要用途：证实与人与人类直接相关的直接相关的实验动物中所物中所观察到的察到的损害害作用（癌症、出生缺陷等）。作用（癌症、出生缺陷等）。如有机磷杀虫剂如有机磷杀虫剂（OPIOPI）验证可能与人可能与人类无关的无关的发生于生于实验动物中物中的有害效的有害效应。如糖精。如糖精。设计和生和生产较为安全的化学物以及合理治安全的化学物以及合理治疗化化学中毒和学中毒和临床疾病。如反床疾病。如反应停。停。进一步加深一步加深对基基础生理学、生理学、药理学、理学、细胞生胞生物学和生物化学的了解。如河豚毒素。物学和生物化学的了解。如河豚毒素。8/11/20239机制毒理学研究资料在应用毒理学领域中的主三、管理毒理学三、管理毒理学（regulatory toxicology）：）：根据描述和机制毒理学的研究根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府有关资料进行科学决策，协助政府有关部门制定相关法律法规、卫生标准部门制定相关法律法规、卫生标准及管理措施并付诸实施，以确保化及管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康安全，达到保护人民群众身心健康的目的。是毒理学的主要目的。的目的。是毒理学的主要目的。三、管理毒理学6/29/202411毒理学的学科领域及其地位：毒理学的学科领域及其地位：法医毒理学法医毒理学（forensic toxicology）：三级）：三级临床毒理学临床毒理学（clinical toxicology）：三级）：三级环境毒理学环境毒理学（environmental toxicology）：）：生态毒理学生态毒理学（ecotoxicology）（二级）（二级）8/11/202311毒理学的学科领域及其地位：法医毒理学（6/29/2024毒理学在医学中处于何种地位？毒理学在医学中处于何种地位？国家基金学科代码（C生命科学部）C01基础生物学基础生物学 C0111生态学（一级）生态学（一级）C011107毒理生态学（二级）毒理生态学（二级）C03医学与药学医学与药学 C030101环境卫生学（二级）环境卫生学（二级）C03010103环境毒理学（三级）环境毒理学（三级）C030105毒理学（二级）毒理学（二级）C03010501分子遗传毒理学（三级）分子遗传毒理学（三级）C03010502神经毒理学（三级）神经毒理学（三级）C0304药物学（一级）药物学（一级）C030406药物毒理学（二级）药物毒理学（二级）8/11/2023毒理学在医学中处于何种地位？国家基金学科代6/29/202413授予博士、硕士学位和培养研究生授予博士、硕士学位和培养研究生的学科、专业目录的学科、专业目录 学科门类：医学（学科门类：医学（10）1001 基础医学（一级学科）基础医学（一级学科）1002 临床医学（一级学科）临床医学（一级学科）1003 口腔医学（一级学科）口腔医学（一级学科）1004 公共卫生与预防医学（一级学科）公共卫生与预防医学（一级学科）100405 卫生毒理学（二级学科）卫生毒理学（二级学科）1007 药学（一级学科）药学（一级学科）8/11/202313授予博士、硕士学位和培养研究生的学科6/29/202414如何理解如何理解“毒理学既是一门科学，毒理学既是一门科学，又是一门艺术又是一门艺术”？科学性：科学性：观察与收集各种毒理学信息观察与收集各种毒理学信息 形成各种猜测、观点、推测、假设和理论形成各种猜测、观点、推测、假设和理论 艺术性艺术性：预测对于人群或其他生物的毒性：预测对于人群或其他生物的毒性（二者相互联系，但有时很难把握）（二者相互联系，但有时很难把握）同学们能否举例说明之。同学们能否举例说明之。8/11/202314如何理解“毒理学既是一门科学，又是一门6/29/202415第二节第二节 毒理学简史毒理学简史一、学科萌芽期一、学科萌芽期中毒解毒中毒解毒 在古代的中国、埃及、印度、希腊、在古代的中国、埃及、印度、希腊、罗马和阿拉伯等均有大量史料。罗马和阿拉伯等均有大量史料。“神农尝百草神农尝百草”；饮鸩止渴；炼丹术；饮鸩止渴；炼丹术与汞中毒；箭毒；砒霜，与汞中毒；箭毒；砒霜，。8/11/202315第二节 毒理学简史一、学科萌芽期中毒6/29/202416神农氏（炎帝）及其功绩神农氏（炎帝）及其功绩8/11/202316神农氏（炎帝）及其功绩6/29/202417箭毒木（见血封喉）箭毒木（见血封喉）8/11/202317箭毒木（见血封喉）6/29/202418埃伯斯纸草文稿埃伯斯纸草文稿(Ebers Papyrus)8/11/202318埃伯斯纸草文稿(Ebers Pa6/29/202419Hippocrates（460-377BC）希波克拉底现代医学之父现代医学之父 我不得我不得 将危险药将危险药品给予他人，品给予他人，并不作该并不作该项指导，虽项指导，虽 有人请求有人请求亦必不与之。亦必不与之。8/11/202319Hippocrates（460-3776/29/202420Mithridates VI（120-63BC）临床毒理学之父临床毒理学之父8/11/202320Mithridates VI（120-6/29/202421二、学科形成期二、学科形成期(16世纪世纪-20世纪初世纪初)帕拉切尔苏斯的至理帕拉切尔苏斯的至理名言：名言：All substances are poisons;there is none which is not a poison.The right dose differentiates a poison from a remedy.8/11/202321二、学科形成期(16世纪-20世纪初)天下无一物，敢称没有毒；天下无一物，敢称没有毒；良药或毒药，剂量最清楚。良药或毒药，剂量最清楚。万物，皆毒也，万物，皆毒也，适病之量是为药，滥用之数则成毒。适病之量是为药，滥用之数则成毒。大千世界兮，何物无毒也；大千世界兮，何物无毒也；适之救命丹，过量追魂散。适之救命丹，过量追魂散。大家还可以贡献好的译文！大家还可以贡献好的译文！天下无一物，敢称没有毒；6/29/202423化学物化学物物物 种种LD50（mg/kg)乙醇乙醇小小 鼠鼠10,000 氯化钠氯化钠小小 鼠鼠 4,000硫酸亚铁硫酸亚铁大大 鼠鼠 1,500硫酸吗啡硫酸吗啡大大 鼠鼠 900苯巴比妥钠盐苯巴比妥钠盐大大 鼠鼠 150DDT大大 鼠鼠 100木印防已苦毒素木印防已苦毒素大大 鼠鼠 5硫酸士的宁硫酸士的宁大大 鼠鼠 2烟碱烟碱大大 鼠鼠 1d-筒剑毒碱筒剑毒碱大大 鼠鼠 0.5河豚毒素河豚毒素大大 鼠鼠 0.1二恶英二恶英豚豚 鼠鼠 0.001肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素大大 鼠鼠 0.00001 某些化学物的半数致死量（某些化学物的半数致死量（LD50）8/11/202323化学物物 种LD50（mg/kg6/29/202424瑞士医生瑞士医生Paracelsus(1493-1541)Paracelsus(1493-1541)意大利内科医生意大利内科医生Ramazzini(1633-1714)Ramazzini(1633-1714)：铅中毒：铅中毒英国外科医生英国外科医生Pott(1714-1788)Pott(1714-1788)：化学致癌：化学致癌 意意大大利利内内科科医医生生Fontana(1720-1853)Fontana(1720-1853)：进进一一步步发发展展了了靶靶器器官毒性概念。官毒性概念。西西班班牙牙医医生生OrfilaOrfila（1878-18531878-1853）：现代代毒毒理理学学和和法法医医毒毒理理学学的的奠奠基基人人，系系统利利用用实验动物物的的首首位位科科学学家家，并并发展展了了在在组织和体液中和体液中鉴定毒物的化学分析方法定毒物的化学分析方法。MegendieMegendie、BernardBernard：对对依依米米丁丁、士士的的宁宁和和箭箭毒毒、COCO中中毒毒的作用机制的作用机制进行了研究行了研究。学科形成期的部分代表人物学科形成期的部分代表人物8/11/202324学科形成期的部分代表人物6/29/202425三、学科发展期三、学科发展期l第二次世界大战对毒理学的推动：药品、农第二次世界大战对毒理学的推动：药品、农药、军需品、合成纤维等。药、军需品、合成纤维等。l多种中毒事件促进毒理学的发展：多种中毒事件促进毒理学的发展：砷中毒（梅毒治疗药物胂凡纳明，六砷中毒（梅毒治疗药物胂凡纳明，六0六）六）铅中毒（含铅汽油，油漆等）：铅中毒（含铅汽油，油漆等）：玩具召回玩具召回 磺胺醑剂事件：磺胺醑剂事件：反应停（反应停（Thalidomide）事件：海豹样畸形）事件：海豹样畸形 “水俣病水俣病”（甲基汞中毒），（甲基汞中毒），8/11/202325三、学科发展期第二次世界大战对毒理学的6/29/202426历史上的重大二甘醇中毒事件历史上的重大二甘醇中毒事件磺胺酏剂事件，磺胺酏剂事件，1937年美国一家公司的主任药师瓦特金斯年美国一家公司的主任药师瓦特金斯（HaroldWotkins）用二甘醇代替乙醇做溶媒，未做动物）用二甘醇代替乙醇做溶媒，未做动物实验，实验，358人中毒，人中毒，107人死亡。人死亡。退热净酏剂事件，退热净酏剂事件，1990-1992年，孟加拉国年，孟加拉国339名儿童肾衰名儿童肾衰竭病人，其中竭病人，其中236名死亡。用二甘醇代替丙二醇。名死亡。用二甘醇代替丙二醇。海地有毒退烧药事件，海地有毒退烧药事件，1995-1997年，年，80多名儿童死亡。多名儿童死亡。印度毒糖浆事件，印度毒糖浆事件，1998年，年，36名儿童肾功能严重衰竭，名儿童肾功能严重衰竭，33名死亡。服用了含有名死亡。服用了含有17.5二甘醇的止咳糖浆。二甘醇的止咳糖浆。巴拿马毒糖浆事件：巴拿马毒糖浆事件：2006年，死亡过百。中国产年，死亡过百。中国产TD甘油。甘油。“齐二药齐二药”事件：事件：2006年，二甘醇代替丙二醇，死亡年，二甘醇代替丙二醇，死亡11人人。8/11/202326历史上的重大二甘醇中毒事件磺胺酏剂事6/29/202427反应停事件反应停事件8/11/202327反应停事件6/29/202428尤金尤金史密斯史密斯 智子入浴智子入浴（水俣病）（水俣病）8/11/202328尤金史密斯 智子入浴（水俣病）6/29/202429l管理毒理学应运而生管理毒理学应运而生美国食品与药品法（美国食品与药品法（1906）食品与药品管理局（食品与药品管理局（FDA，1906）美国国立卫生研究院（美国国立卫生研究院（NIH，1930）食品、药品和化妆品法（食品、药品和化妆品法（1938）多种毒理学法律法规多种毒理学法律法规 国际毒理学联合会（国际毒理学联合会（International International Union of ToxicologyUnion of Toxicology，IUTOXIUTOX，19651965）8/11/202329管理毒理学应运而生美国食品与药品法第三节第三节 毒理学方法毒理学方法l体内试验体内试验 急性毒性试验急性毒性试验 皮肤、眼和黏膜刺激试验皮肤、眼和黏膜刺激试验 皮肤致敏试验皮肤致敏试验 代谢试验代谢试验 亚慢性和慢性毒性试验亚慢性和慢性毒性试验 致癌试验致癌试验 染色体畸变试验染色体畸变试验 微核试验微核试验 SCE 第三节 毒理学方法体内试验l体外试验体外试验 离体器官离体器官 培养的细胞培养的细胞 细胞器细胞器l人体观察人体观察 临床毒理学研究临床毒理学研究l流行病学研究流行病学研究体外试验第四节第四节 毒理学应用毒理学应用l安全性评价安全性评价 主要通过体内、外试验，结合人群暴露资主要通过体内、外试验，结合人群暴露资料、阐明受试物的毒性和潜在危害，决定料、阐明受试物的毒性和潜在危害，决定其能否进入试场，达到确定人群健康的目其能否进入试场，达到确定人群健康的目的。的。第四节 毒理学应用安全性评价受试物识别受试物识别化学表征化学表征文献复习文献复习结构结构-活性评价活性评价急性毒性试验急性毒性试验短期重复剂量试验短期重复剂量试验遗传毒性试验遗传毒性试验局部毒性局部毒性致敏试验致敏试验光毒性试验光毒性试验代谢和药代谢和药/毒动学毒动学亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验生生殖殖和和发发育育毒性试验毒性试验慢性毒性试验慢性毒性试验致癌试验致癌试验受试物识别化学表征文献复习结构-活性评价急性毒性试验遗传毒性l危险度评定危险度评定 通过毒理学研究和毒性试验，结合流行通过毒理学研究和毒性试验，结合流行病学调查资料，系统、科学地表征外源有病学调查资料，系统、科学地表征外源有害物质暴露对人类和生态的潜在损害作用，害物质暴露对人类和生态的潜在损害作用，并对产生这种损害作的证据的强度或充分并对产生这种损害作的证据的强度或充分性进行评定，对与风险评估相关的不确定性进行评定，对与风险评估相关的不确定性进行评价。性进行评价。危险度评定6/29/202435危险度评定有哪危险度评定有哪4 4大步骤？大步骤？1 1、危害识别：通过人群调查、分析和各、危害识别：通过人群调查、分析和各种试验定性分析毒物的危害性。种试验定性分析毒物的危害性。2 2、剂量、剂量-反应关系评定（危害表征）：在反应关系评定（危害表征）：在前一基础上定量评价毒物的危险度。前一基础上定量评价毒物的危险度。8/11/202335危险度评定有哪4大步骤？1、危害识别：6/29/2024363 3、暴露、暴露/接触评定：明确毒物的接触剂量、接触评定：明确毒物的接触剂量、程度、类型和时程。程度、类型和时程。4 4、危危险度特征分析（危度特征分析（危险度表征）：度表征）：综合上述信息，合上述信息，阐明明该毒物的危毒物的危险度特征，度特征，预测其其损害作用在接触人群的害作用在接触人群的发生率生率等。等。8/11/2023363、暴露/接触评定：明确毒物的接触剂量6/29/2024378/11/202337l危险性管理与交流危险性管理与交流 通过安生性评价和危险度评定，依据通过安生性评价和危险度评定，依据公共卫生、经济、社会、政治、文化等各公共卫生、经济、社会、政治、文化等各方面因素进行利弊分析和综合评价，提出方面因素进行利弊分析和综合评价，提出或发展适宜的外源物质危险性管理措施，或发展适宜的外源物质危险性管理措施，包括制定相应的法令、法规和条例等。包括制定相应的法令、法规和条例等。危险性管理与交流6/29/202439危险度管理的部分法规条例危险度管理的部分法规条例美国：美国：有毒物质管理法有毒物质管理法联邦食品、药品和化妆品法联邦食品、药品和化妆品法我国：我国：食品安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序农药安全性毒理学评价程序农药安全性毒理学评价程序化学品毒性鉴定管理规范化学品毒性鉴定管理规范其他：其他：8/11/202339危险度管理的部分法规条例美国：6/29/202440一、系统毒理学一、系统毒理学 传统毒理学：形态、表型的描述传统毒理学：形态、表型的描述 系统生物学及系统毒理学：系统生物学及系统毒理学：系统生物学：是在分子水平上整体系统生物学：是在分子水平上整体研究生物系统的一门学科；研究生物系统的一门学科；系统毒理学系统毒理学:是系统生物学在毒理是系统生物学在毒理学的应用。学的应用。第五节第五节 毒理学展望毒理学展望8/11/202340一、系统毒理学 传统毒理学：形态、6/29/202441进展进展：各种各种“组学组学”用于毒理学研究用于毒理学研究 基因组学（基因组学（genomics）；）；转录组学（转录组学（transcriptomics）；）；蛋白质组学（蛋白质组学（proteomics）；）；代谢组学（代谢组学（metabonomics）；）；表型组学（表型组学（phenomics）；生物信息学（）；生物信息学（bioinformatics）。）。8/11/202341进展：各种“组学”用于毒理学研究 二、计算毒理学二、计算毒理学是以计算化学、计算生物学或生物信息学及是以计算化学、计算生物学或生物信息学及系统生物学为基础，运用先进的高通量测试系统生物学为基础，运用先进的高通量测试方法，结合多种技术，研究和发展多种计算方法，结合多种技术，研究和发展多种计算模型，高效、快速筛检和预测外源化学物的模型，高效、快速筛检和预测外源化学物的毒性和有害健康效应，确定并定量表征有毒毒性和有害健康效应，确定并定量表征有毒物质暴露的危险度。物质暴露的危险度。二、计算毒理学是以计算化学、计算生物学或生物信息学及系统生物三、表观遗传毒理学三、表观遗传毒理学重点研究环境有害因素引起的、不涉及重点研究环境有害因素引起的、不涉及DNA序列变化的、可遗传的（通过有丝分序列变化的、可遗传的（通过有丝分裂、减数分裂在体细胞间及代际间传递）裂、减数分裂在体细胞间及代际间传递）基因表达改变，主要涉及基因表达改变，主要涉及DNA甲基化、组甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA。三、表观遗传毒理学重点研究环境有害因素引起的、不涉及DNA序四、毒理学替代法四、毒理学替代法动物实验的动物实验的“3R”原则原则Refinement；Reduction；Replacemen 优化；优化；减少；减少；取代取代体内试验：体内试验：in vivo；体外试验体外试验：in vitro四、毒理学替代法动物实验的“3R”原则6/29/2024458/11/202345五、转化毒理学五、转化毒理学是研究如何将毒理学的基础研究成果发展是研究如何将毒理学的基础研究成果发展转化为能应用于环境与人群监测、环境相转化为能应用于环境与人群监测、环境相关疾病的早期诊断治疗和预防、安全性评关疾病的早期诊断治疗和预防、安全性评价、危险度评定和危险性管理的理论、方价、危险度评定和危险性管理的理论、方法、技术、产品和防控措施的一门新兴的法、技术、产品和防控措施的一门新兴的毒理学分支学科，是毒理学分支学科，是“组学组学”、计算生物、计算生物学、遗传学、遗传-表观遗传学等创新的时代产物。表观遗传学等创新的时代产物。五、转化毒理学是研究如何将毒理学的基础研究成果发展转化为能应6/29/202447为什么需要学习毒理学？为什么需要学习毒理学？化学物种类繁多，毒性各异，多未鉴定。化学物种类繁多，毒性各异，多未鉴定。化学毒物也是引起疾病的重要因素。食化学毒物也是引起疾病的重要因素。食物、药物、农药及物、药物、农药及CO中毒时常发生且死中毒时常发生且死亡率高。亡率高。隐匿性中毒难以发现和鉴别：只有学习隐匿性中毒难以发现和鉴别：只有学习和掌握毒理学相关知识，才能正确诊治。和掌握毒理学相关知识，才能正确诊治。更深刻地理解药物的毒性并正确应用。更深刻地理解药物的毒性并正确应用。更深刻地理解生命现象及本质。更深刻地理解生命现象及本质。8/11/202347为什么需要学习毒理学？化学物种类繁多，6/29/202448小小 结结毒理学的任务：外源化学物等对生毒理学的任务：外源化学物等对生物体的损害作用；物体的损害作用；毒理学的历史：悠久；毒理学的历史：悠久；毒理学的发展：迅速；毒理学的发展：迅速；毒理学的重要性：显而易见。毒理学的重要性：显而易见。我们应该学好我们应该学好毒理学基础毒理学基础！8/11/202348小 结毒理学的任务：外源化学物等对生6/29/202449复习思考题复习思考题1.1.现代毒理学的概念是什么？现代毒理学的概念是什么？2.2.毒理学的三大研究领域是什么？毒理学的三大研究领域是什么？3.3.如如何何理理解解“毒毒理理学学既既是是一一门门科科学学，又又是是一门艺术一门艺术”？4.4.动物实验的动物实验的“3R”“3R”原则是什么？原则是什么？5.5.危险度评价的危险度评价的4 4大步骤和功能是什么？大步骤和功能是什么？6.6.为什么应该学习毒理学？为什么应该学习毒理学？7.7.复习药理学总论部分的内容。复习药理学总论部分的内容。8.8.上网检索有关毒物、毒理学的资料。上网检索有关毒物、毒理学的资料。8/11/202349复习思考题现代毒理学的概念是什么？6/29/202450参考书目及学习网站参考书目及学习网站毒理学基础王心如主编，人民卫生出版社，毒理学基础王心如主编，人民卫生出版社，2007年第年第 5 版。版。夏世钧夏世钧/吴中亮主编：面向吴中亮主编：面向21世纪课程教材分世纪课程教材分子毒理学基础，湖北科技出版社，子毒理学基础，湖北科技出版社，2001年第年第1版。版。金泰廙主编：毒理学基础，复旦大学出版金泰廙主编：毒理学基础，复旦大学出版社，社，2003年第年第1版。版。Society of Toxicology：http:/www.toxicology.org/index.asp 毒理学网：毒理学网：http:/ you