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u灭菌方法灭菌方法火焰灭菌法火焰灭菌法药液灭菌法药液灭菌法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法滤过除菌法紫外线灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法射线灭菌法灭菌方法灭菌方法气体灭菌法气体灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法干热灭菌法热压灭菌法热压灭菌法物理灭菌技术物理灭菌技术（1）干热灭菌法）干热灭菌法v火焰灭菌法：适用于耐火焰的金属、玻火焰灭菌法：适用于耐火焰的金属、玻璃及瓷器等璃及瓷器等v干热空气灭菌法：适用于耐高温的玻璃干热空气灭菌法：适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许有湿气穿透的油和金属制品以及不允许有湿气穿透的油脂类及耐高温的粉末化学药品脂类及耐高温的粉末化学药品 13514535h；16017024h；1802000.51h（2）湿热灭菌法：）湿热灭菌法：最为常用最为常用v热压灭菌法：热压灭菌法：灭菌效果强，能杀灭所有灭菌效果强，能杀灭所有的细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和的细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、金属高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器。容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器。v影响灭菌的因素：影响灭菌的因素：v微生物的种类，蒸汽的性质，介质药品微生物的种类，蒸汽的性质，介质药品的性质及灭菌时间的性质及灭菌时间v流通蒸汽灭菌法：流通蒸汽灭菌法：100流通蒸汽流通蒸汽3060min，不能杀灭所有的芽孢，适用于消，不能杀灭所有的芽孢，适用于消毒和不耐热药品的灭菌。毒和不耐热药品的灭菌。v煮沸法：煮沸法：置于沸水中煮置于沸水中煮3060min，常用于注，常用于注射器、注射针等器皿的消毒，可加抑菌剂提高射器、注射针等器皿的消毒，可加抑菌剂提高灭菌效果。灭菌效果。v低温间歇灭菌法：低温间歇灭菌法：适用于不耐高温、热敏物适用于不耐高温、热敏物料和制剂的灭菌。缺点是费时、功效低、灭菌料和制剂的灭菌。缺点是费时、功效低、灭菌效果差效果差（3）过滤灭菌法：）过滤灭菌法：适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。常用物品的灭菌。常用0.22uM微孔滤膜和微孔滤膜和G6垂熔玻垂熔玻璃漏斗。应在无菌条件下进行操作。璃漏斗。应在无菌条件下进行操作。（4）辐射灭菌：）辐射灭菌：60Co；2.5*104Gy微波灭菌法：微波灭菌法：300MHz300kMz紫外灭菌法：紫外灭菌法：200300nm化学灭菌技术（1）气体灭菌法：）气体灭菌法：适用于环境消毒和不耐加适用于环境消毒和不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。常用气体有环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等常用气体有环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等（2）药液灭菌法：）药液灭菌法：常用于其它灭菌方法的辅常用于其它灭菌方法的辅助。适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒助。适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒常用的消毒液有：常用的消毒液有：75%乙醇、乙醇、1%PVP碘液碘液0.10.2%新洁尔灭新洁尔灭u空气滤过空气滤过设备空调方式表面过滤深层过滤技术层流洁净技术水平层流垂直层流风机 高效过滤器回风夹层风道垂直层流垂直层流水平层流回风口u空气洁净技术与洁净室的标准空气洁净技术与洁净室的标准 综合性净化方法和技术综合性净化方法和技术洁净室（区域）空气洁净度级别尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数0.5m 5m 浮游菌/立方米 沉降菌/皿100级 3500 0 5 110,000级 350000 2000 100 3100,000级 3500000 20000 500 10300,000级 10500000 60000 1000 15 注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求区域 工序 洁净度要求一般生产区 割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等 无控制区 容器精洗、配液、粗滤等 100000级或300000级洁净区 药液的精滤、灌装、熔封等 100级或10000级 无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求u 洁净区的管理洁净区的管理人员数量应严格控制。洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。100级不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。10,000级使用的传输设备不得穿越较低级别区域。100,000级以上工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。u洁净区的管理洁净区的管理设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具 在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。第四节第四节 注射剂的制备注射剂的制备一、注射剂的生产工艺流程一、注射剂的生产工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安 瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤u注射剂容器注射剂容器安瓿西林小瓶输液瓶软包装二、注射剂容器和处理方法二、注射剂容器和处理方法安瓿安瓿 种类有颈安瓿SFDA强制推行使用粉末安瓿颜色无色透明琥珀色玻璃种类 1.中性玻璃中性玻璃 低硼硅酸盐稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。2.含钡玻璃含钡玻璃 耐耐碱性能好 3.含锆玻璃含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀n安瓿的处理安瓿的处理 1.洗涤洗涤的步骤洗涤的方式 丢水洗涤法：三次，丢水洗涤法：三次，5ml 加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水水-气气-水水（4-8次），大安瓿次），大安瓿 超声波洗涤法超声波洗涤法 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水最后的洗涤用水应是新鲜注射用水n安瓿的处理安瓿的处理 2.干燥或灭菌 干燥干燥 120-140 C 灭菌灭菌 180 C，90分钟分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿无菌操作、低温灭菌的安瓿 24小时内使用小时内使用 大量生产进行干燥多采用大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱隧道式红外线干燥烘箱u原辅料的准备原辅料的准备原料药必须达到注射用规格辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。三、注射剂的制备三、注射剂的制备第五章 注射剂和眼用液体制剂注射剂和眼用液体制剂u注射液的配制注射液的配制 方法方法 稀配法稀配法 全部原料药物加入全量溶剂中全部原料药物加入全量溶剂中 浓配法浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度 用具和容器用具和容器 采用玻璃、不锈钢、搪瓷采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等塑料等四、注射液的滤过1滤过的概念2滤器的种类3滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。a.高位静压b.加压滤过c.减压滤过借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器3）滤器的种类和选择a.垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。b.沙滤棒：沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500300ml/min）c.板框式压滤机：板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。4）微孔滤膜：）微孔滤膜：微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。五、注射剂的灌封灌装和熔封100级在同一台机器上完成灌装要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间熔封要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口顶封对于易氧化药物：通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封六、注射剂的灭菌和检漏灭菌灌封后12小时内必须灭菌常用方法流通蒸汽灭菌法注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法检漏灭菌后待温度稍降用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿七、注射剂的质量检查u澄明度检查存在问题纤维、白点、玻屑或金属屑检查装置伞棚式安瓿检查灯检查方法手持安瓿颈部轻轻旋转药液伞棚边缘处药品与人眼相距2025cm 目视 输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视1白色底板2黑色背景3日光灯伞棚式安瓿检查灯u装量检查 标示量标示量2ml 2ml 取样取样5 5支支 标示量标示量 250ml 取样取样3支支 标示量标示量50ml 50ml 最低装量检查法检查最低装量检查法检查u 热原检查热原检查u 无菌检查无菌检查u 降压物质检查降压物质检查u 其他检查其他检查 第六节第六节 输液剂输液剂n定义定义n分类分类n输液的质量要求电解质输液电解质输液营养输液营养输液胶体输液胶体输液含药输液含药输液输液输液(infusion(infusion solution)solution)指由静脉滴指由静脉滴注输入人体内的大剂量注输入人体内的大剂量（一次给药（一次给药100ml100ml以上）以上）注射液注射液无菌无热原；无菌无热原；pHpH值在值在4 49 9的范围；的范围；渗透压应为等渗或偏高渗；渗透压应为等渗或偏高渗；不得添加任何抑菌剂；不得添加任何抑菌剂；澄明度应符合要求；澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的任何使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。害肝肾。水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗纯水清洗输液制备工艺流程输液制备工艺流程一、输液的制备一、输液的制备u 输液容器及其它包装材料的质量要求和处理输液容器及其它包装材料的质量要求和处理 1.输液瓶的质量要求与处理 玻璃输液瓶 质量要求 常用规格 100、250、500ml 处理 新瓶水洗和碱洗 旧瓶酸洗硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明；光滑无条纹；无气泡、无毛口；瓶口圆整光滑 塑料瓶塑料瓶 质量要求质量要求 处理处理 常水冲洗，再用注射用水洗常水冲洗，再用注射用水洗 无毒无毒 质轻质轻 机械强度高机械强度高 耐热、耐水、耐腐蚀耐热、耐水、耐腐蚀 化学稳定性强化学稳定性强 可热压灭菌可热压灭菌 塑料袋塑料袋 质量要求质量要求 处理处理 洗涤方法同输液瓶。洗涤方法同输液瓶。无毒质轻、耐压、不易破损耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性2橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞 质量要求 种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等 处理 稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。富于弹性及柔软性耐溶不污染药液化学稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性隔离膜常用涤纶膜处理95乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，再用注射用水反复漂洗注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜u 输液的配制输液的配制 要求要求 配制方法配制方法 多用浓配法多用浓配法采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌u 输液的滤过输液的滤过加压三级滤过装置板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径0.65m或0.8m）预滤或初滤精滤精滤u 输液的灌封输液的灌封 洁净度洁净度100级或局部级或局部100级级药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机u 输液的灭菌输液的灭菌从配制到灭菌不超过4h输液瓶装输液：灭菌条件为115、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。塑料袋装输液：灭菌条件为109、45min三、输液存在的问题及解决办法三、输液存在的问题及解决办法u 输液存在的问题输液存在的问题染菌染菌 热原反应热原反应 澄明度与不溶性微粒的问题澄明度与不溶性微粒的问题 原因原因原辅料质量问题原辅料质量问题 橡胶塞与输液容器质量问题橡胶塞与输液容器质量问题 工艺操作中的问题工艺操作中的问题 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题u 解决办法解决办法严格控制原辅料的质量；提高橡胶塞及输液容器质量；合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8m孔径的薄膜）；尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装u 输液的质量检查输液的质量检查1澄明度及不溶性微粒检查松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出100ml以上静脉滴注用注射液：澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查2热原及无菌检查3pH值、含量测定及特定的检查项目第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末v定义定义v应用方法应用方法l适合药物适合药物配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末系指药物制成的注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶白酶、辅酶A A等）。等）。一、注射用无菌分装制品一、注射用无菌分装制品制备方法：制备方法：易发生的问题：易发生的问题：装量差异，澄明度与无菌问题。无菌的粉末原料分装于灭菌容器无菌分装制品密封无菌操作条件药粉重结晶法或喷雾干燥法二、注射用二、注射用冻干制品的制干制品的制备工工艺v定义定义v适用对象极不稳定的药物 采用冷冻干燥的方法，采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注状态，这类制剂称为注射用冻干制品。射用冻干制品。分装再干燥升华干燥药液安瓿或小瓶预冻封口质检成品u注射用冻干制品的制备工艺注射用冻干制品的制备工艺冷冻干燥常用冷冻机u 冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法存在问题 原 因 解决办法含水量偏高 装入容器的药液太厚；采取针对性的方法或 升华干燥过程中热量 采用旋转冷冻机 供给不足；冷凝器温 度偏高；系统内真空 度不够喷 瓶 预冻不完全；系统供 控制预冻温度在共熔 热太快；制品受热不均 点以下1020，并 维持足够时间；调节 供热速度，加热升华 温度不超过共熔点。产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密，制品内部水蒸气逸出 不完全 第八节第八节 滴眼剂滴眼剂v定义定义v分类分类 眼用液体制剂系指供洗眼眼用液体制剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射用、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。病的液体制剂。滴眼剂滴眼剂洗眼剂洗眼剂眼内注射溶液眼内注射溶液u吸收途径吸收途径）角膜：药物角膜前房虹膜）结合膜：药物结合膜巩膜眼球后部u影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素）药物从眼睑缝隙的损失）药物通过外周血管的消除）pH与pKa）制剂的刺激性）滴眼剂的表面张力）滴眼剂的粘度u 眼用液体制剂的附加剂眼用液体制剂的附加剂pH值调节剂值调节剂等渗等渗调节剂 抑菌抑菌剂粘度粘度调节剂稳定定剂、增溶、增溶剂与助溶与助溶剂常用的pH调节剂的配制方法及pH值常用的抑菌剂类型 常用抑菌剂 常用浓度 性质及用途 有机汞类 硝酸苯汞 0.0020.005 日久变质 硫柳汞季铵盐类 苯扎氯铵 性质稳定，抑菌力强，但存在较多配伍禁忌 苯扎溴铵醇类 三氯叔丁醇 0.350.5 适合于弱酸溶液，与碱有配伍禁忌苯氧乙醇 0.30.6 对绿脓杆菌有特殊的抑菌力苯乙醇 0.5 配伍禁忌很少，但单独用效果不好，常与其 他抑菌剂配伍使用羟苯酯类(尼泊金类)羟苯甲酯 适于弱酸溶液 乙酯 0.030.06 甲酯与丙酯混合物 0.16(甲酯)及 0.02(丙酯)酸类 山梨酸 0.150.2 对真菌有较好的抑菌力，不因配伍问题而影 响抑菌力，适用于含有聚山梨酯的滴眼剂。眼用液体制剂的制备工艺流程眼用液体制剂的制备工艺流程洗涤配液质量检查灭菌滴眼瓶、帽塞过滤无菌灌装成品主药和附加剂灭菌封口印字包装无菌无菌澄明度澄明度pH值值 渗透压渗透压粘度粘度u 眼用液体制剂的质量要求眼用液体制剂的质量要求u 滴眼剂的质量检查滴眼剂的质量检查1可见异物2粒度3沉降体积比4无菌5微生物限度6其他
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