流行病学临床试验说课材料课件

流行病学临床试验流行病学临床试验临临 床床 试试 验验Clinical TrialClinical Trial深圳大学 医学院 预防医学教研室 2临 床 试 验Clinical Trial深圳大学 第一节第一节 临床试验的概述临床试验的概述临床试验发展史及必要性临床试验发展史及必要性临床试验的临床试验的定义（定义（*）临床试验的临床试验的基本特征基本特征临床试验设计的临床试验设计的基本原则（基本原则（*）临床试验设计的临床试验设计的分类分类临床试验的临床试验的主要用途主要用途临床试验的临床试验的分期分期第一节 临床试验的概述临床试验发展史及必要性临床试验发展简史临床试验发展简史 实验室：动物研究实验室：动物研究早期流行病研究方法：观察性早期流行病研究方法：观察性 走出实验室：人群实验走出实验室：人群实验 理论和方法的成熟理论和方法的成熟第一节第一节第一节第一节 概概概概 述述述述临床试验发展简史 实验室：动物研究第一节 概 述临床试验发展简史临床试验发展简史17471747年年5 5月月2020日，在公海海域一条名为日，在公海海域一条名为SalisburySalisbury船上，船上，Lind Lind 把把1212患败血病船员患败血病船员分为六组，采取六种方法观察疗效。发现分为六组，采取六种方法观察疗效。发现柠檬和橙子对败血病有治疗作用。柠檬和橙子对败血病有治疗作用。临床试验设置对照第一人。临床试验设置对照第一人。“临床试验之临床试验之父父”20052005年年 5 5月月2020日日 成为第一个国家临床试验成为第一个国家临床试验日日5临床试验发展简史1747年5月20日，在公海海域一条名为Sa历史的教训历史的教训11肺结核的治疗肺结核的治疗例一：例一：30-4030-40年代年代金的化合物金的化合物被认为是被认为是特效药特效药鱼肝油鱼肝油钙钙异地（高原或海滨）疗异地（高原或海滨）疗养养气胸气腹气胸气腹肺切除肺切除40-5040-50年代年代 随机对照临床试验，否随机对照临床试验，否定了上述疗法定了上述疗法证明链霉素、对氨柳酸证明链霉素、对氨柳酸和异烟肼有效，并证实和异烟肼有效，并证实联合使用其中两种比单联合使用其中两种比单用一种更好用一种更好19481948年，美国医学总会进行链霉素治疗肺结核试验年，美国医学总会进行链霉素治疗肺结核试验-公认的第一个随机对照试验公认的第一个随机对照试验6历史的教训1肺结核的治疗例一：1948年，美国医学总会进行历史的教训历史的教训22反应停与短肢畸形反应停与短肢畸形20 20 世纪世纪 50-6050-60年代，沙利度年代，沙利度胺，用于治疗胺，用于治疗早期妊娠反应，早期妊娠反应，导致婴儿出生导致婴儿出生缺陷，即海豹缺陷，即海豹状断肢畸形，状断肢畸形，涉及涉及2020多个国多个国家，上万名胎家，上万名胎儿。儿。德德国制药商格兰泰公司首席执行官哈拉尔德国制药商格兰泰公司首席执行官哈拉尔德斯托克斯托克2012,82012,8月月3131日发表讲话，日发表讲话，5050年年来首次就药品撒利多胺致新生儿先天畸形道歉来首次就药品撒利多胺致新生儿先天畸形道歉7历史的教训2反应停与短肢畸形德国制药商格兰泰公司首席执吸取的教训吸取的教训？8吸取的教训？8动物物实验的的结果不能直接作用人体，所有果不能直接作用人体，所有新新药或新的措施必或新的措施必须在人体在人体测试才能人群才能人群中大中大规模模应用用科学科学设计 严格格实施的施的临床床试验方法方法 去去评价价临床床试验临床上，床上，对新新药或新治或新治疗措施缺乏科学措施缺乏科学评价，价，对安全性安全性认识不足，不足，导致致严重后果。重后果。吸取的教训吸取的教训6/5/20029CLINICAL TRIAL动物实验的结果不能直接作用人体，所有新药或新的措施必须在人体施加药物或治疗因素施加药物或治疗因素随机分组随机分组Clinical trial一、临床试验的概念一、临床试验的概念施加药物或治疗因素病人随机分组Clinical trial疗1111一、临床试验的概念一、临床试验的概念将研究对象随机地分为两组，其中一组作为试将研究对象随机地分为两组，其中一组作为试验组，给予某种新的药物或治疗措施，另一组验组，给予某种新的药物或治疗措施，另一组给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组，给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组，然后随访观察一定时间，观察两组的治疗效果然后随访观察一定时间，观察两组的治疗效果及转归，比较两组的指标（治愈率、好转率、及转归，比较两组的指标（治愈率、好转率、病死率等等），从而评价临床治疗措施的效果。病死率等等），从而评价临床治疗措施的效果。12一、临床试验的概念将研究对象随机地分为两组，其中一组作为试验Population Concept of A TrialSource:Raj S.Bhopal,Concepts of epidemiology:An introduction to the ideas,theories,principles and methods of epidemiology.Oxford University Press13Population Concept of A TrialSNatural History of Disease and TrialsSource:Raj S.Bhopal,Concepts of epidemiology:An introduction to the ideas,theories,principles and methods of epidemiology.Oxford University Press14Natural History of Disease and二、临床试验的基本特征二、临床试验的基本特征实验性研究实验性研究前瞻性研究前瞻性研究 （prospectiveprospective）试验对象具有个体差异试验对象具有个体差异必须考虑医学伦理学的问题必须考虑医学伦理学的问题15二、临床试验的基本特征实验性研究15伦理学案例伦理学案例黄金大米中的黄金大米中的-胡萝卜素与油胶囊中的胡萝卜素与油胶囊中的-胡萝卜素对儿童补充维生素胡萝卜素对儿童补充维生素A A同样有效同样有效的论文，称美国塔夫茨大学一科研机构的论文，称美国塔夫茨大学一科研机构于于20082008年在湖南省一所小学进行过转基因年在湖南省一所小学进行过转基因大米大米(黄金大米黄金大米)的人体试验的人体试验 。先在试验开始时，即在与学生家长签署知先在试验开始时，即在与学生家长签署知情同意书时，未发放完整的知情同意书，情同意书时，未发放完整的知情同意书，仅发放了知情同意书的最后一页，学生家仅发放了知情同意书的最后一页，学生家长或监护人在该页上签了字，而该页上没长或监护人在该页上签了字，而该页上没有提及有提及“黄金大米黄金大米”，更未告知食用的是，更未告知食用的是“转基因水稻转基因水稻”。16伦理学案例黄金大米中的-胡萝卜素与油胶囊中的-胡萝卜素1717临床试验的医学伦理问题临床试验的医学伦理问题l在药品临床试验的过程中，必须对在药品临床试验的过程中，必须对受试者的个人权受试者的个人权益益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性l我国国家食品药品监督管理局明确提出：我国国家食品药品监督管理局明确提出：“所有以所有以人为对象的研究必须符合人为对象的研究必须符合世界医学大学赫尔辛基世界医学大学赫尔辛基宣言宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害度受益和尽可能避免伤害l临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施意并签署批准意见后方能实施17临床试验的医学伦理问题在药品临床试验的过程中，必须对受试18l在试验进行期间，在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行，试验中发生任何严重理委员会批准后方能执行，试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。不良事件，均应向伦理委员会报告。l为确保临床试验中受试者的权益，事先必须对患为确保临床试验中受试者的权益，事先必须对患者说明有关临床试验的详细情况，并征得患者的者说明有关临床试验的详细情况，并征得患者的同意。在同意。在向患者充分、详细解释试验的情况后获向患者充分、详细解释试验的情况后获得患者签署的知情同意书。得患者签署的知情同意书。临床试验的医学伦理问题临床试验的医学伦理问题18在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则临床试验应遵循以下临床试验应遵循以下四项基本原则：四项基本原则：随机，随机，RandomRandom对照，对照，ControlControl重复，重复，RepeatRepeat盲法，盲法，BlindnessBlindness其它原则：其它原则：多多中中心心(multicentre)(multicentre)：多多名名研研究究者者在在不不同同研研究究机机构构按按同同一一方方案案，同同步步进进行行临临床床试试验验。多多期期内内收收集集较较多多受受试试者者，避避免免单单一一机机构的局限性，更加有效的评价方法。构的局限性，更加有效的评价方法。19三、临床试验设计的基本原则临床试验应遵循以下四项基本原则：1三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-随机随机(Random(Random）目的：提高各组间的均衡性，使研究结果具有良好组间可目的：提高各组间的均衡性，使研究结果具有良好组间可比性。每个研究对象有比性。每个研究对象有相同概率相同概率被分到试验组和或对照组。被分到试验组和或对照组。观察流行病研究（病例对照，队列研究）中，能做到随机观察流行病研究（病例对照，队列研究）中，能做到随机码？码？相比观察性流行病研究方法，随机分组获得组间可比性是相比观察性流行病研究方法，随机分组获得组间可比性是完美的完美的20CLINICAL TRIAL三、临床试验设计的基本原则-随机(Random）目的：提高各1 1）疾病自然史：有的疾病自然恢复时，如果不）疾病自然史：有的疾病自然恢复时，如果不设立不用治疗的对照组，则易认为是某种治疗的设立不用治疗的对照组，则易认为是某种治疗的结果结果三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-对照对照影响疾病转归的原因？影响疾病转归的原因？211）疾病自然史：有的疾病自然恢复时，如果不设立不用治疗的对照2 2）霍桑效应（）霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect）病人在接受治疗时，因受到关照，产生某种心理变化，而改病人在接受治疗时，因受到关照，产生某种心理变化，而改变行为，往往夸大疗效。变行为，往往夸大疗效。3 3）向均数回归（）向均数回归（Regression to the meanRegression to the mean）生理波动生理波动,有些指标在初试时在异常水平，在没有治疗或干有些指标在初试时在异常水平，在没有治疗或干预的情况下，再次测试恢复到正常水平。预的情况下，再次测试恢复到正常水平。4 4）安慰剂效应：非特异性的作用。）安慰剂效应：非特异性的作用。指某些疾病患指某些疾病患者由于依赖药物而表现出一种正向的心理效应。心理、信息，者由于依赖药物而表现出一种正向的心理效应。心理、信息，良心影响。良心影响。影响疾病转归的原因？影响疾病转归的原因？222）霍桑效应（Hawthorne effect）影响疾病转归三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-对照对照目的：排除非实验因素的干扰而产生的混杂和目的：排除非实验因素的干扰而产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论。通过对照组可消偏倚，以便得出正确的结论。通过对照组可消除被试因素以外的其它因素对试验结果的影响；除被试因素以外的其它因素对试验结果的影响；可取得研究指标的数据差异可取得研究指标的数据差异影响疾病转归的原因？影响疾病转归的原因？疾病自然史疾病自然史 霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect）向均数回归向均数回归 安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectplacebo effect）23三、临床试验设计的基本原则-对照目的：排除非实验因素的干扰而对照组设立的必要性治疗的特异作用、安慰作用、疾病自然史、回归中位的作用，共同影响治疗的特异作用、安慰作用、疾病自然史、回归中位的作用，共同影响疾病转归。疾病转归。设立对照，上述因素抵消，真实反映治疗特异作用大小。设立对照，上述因素抵消，真实反映治疗特异作用大小。疾病转归对照组治疗组对照组设立的必要性治疗的特异作用、安慰作用、疾病自然史、回归三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-盲盲法法目的：排除信息偏倚，使研究结果更可靠、真实目的：排除信息偏倚，使研究结果更可靠、真实原因？原因？单盲单盲双盲双盲25三、临床试验设计的基本原则-盲法25三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-重重复复相同条件下，可重复，使研究结论能外推。相同条件下，可重复，使研究结论能外推。26三、临床试验设计的基本原则-重复26期试验一般在一个中心（医院）进行，在期试验一般在一个中心（医院）进行，在其他各期为了试验具有代表性，同时也保证其他各期为了试验具有代表性，同时也保证试验的进度，一般在多个中心进行，称为多试验的进度，一般在多个中心进行，称为多中心临床试验（中心临床试验（multi-center clinical multi-center clinical trialstrials）2727三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-多多医学中心医学中心期试验一般在一个中心（医院）进行，在其他各期为了试验具有代四、临床试验设计的基本类型四、临床试验设计的基本类型 平行设计平行设计 交叉设计交叉设计 析因设计析因设计28四、临床试验设计的基本类型 平行设计28平行设计平行设计随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）试验药物或措施试验药物或措施 试验组试验组 疗效疗效 研究对象研究对象 随机分组随机分组 对照组对照组 疗效疗效 对照药物或措施对照药物或措施四、临床试验设计的基本类型四、临床试验设计的基本类型平行设计随机对照试验（randomized control 交叉设计交叉设计时间方向组组1组组2组组1组组2洗脱期洗脱期每个受试者 先后作为不同处理组的成员，即接受治疗又作为对照。顺序随机化。控制个体差异，减少样本含量四、临床试验设计的基本类型四、临床试验设计的基本类型 交叉设计时间方向组1组2组1组2洗脱期每个受试者 先后作为 析因设计析因设计 2个研究因素，分析交互作用 交互作用 当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。评价受试药物有无交互作用，或探索两种药物不同剂量的组合四、临床试验设计的基本类型四、临床试验设计的基本类型 析因设计 2个研究因素，分析交互作用评价受试药物有无交互 例如 拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。研究分为四组 一般疗法（A药和B药均不用）一般疗法+A药（用A不用B）一般疗法+B药（用B不用A）一般疗法+A药+B药（AB均用）四、临床试验设计的基本类型四、临床试验设计的基本类型 四、临床试验设计的基本类型五、临床试验的主要用途五、临床试验的主要用途新药临床试验新药临床试验不同药物或治疗方案的实际效果比较诊断研究病因学研究预后研究33五、临床试验的主要用途新药临床试验33六、临床试验的分期六、临床试验的分期Phase I clinical trialPhase I clinical trialPhase II clinical trailPhase II clinical trailPhase III clinical trialPhase III clinical trialPhase IV clinical trialPhase IV clinical trial34六、临床试验的分期Phase I clinical tria期临床试验期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验解决解决药物对人体的安全性问题药物对人体的安全性问题而非研究药物的疗效而非研究药物的疗效观察人体对于观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学新药的耐受程度和药代动力学，为制，为制定给药方案提供依据定给药方案提供依据通常在志愿者身上进行，必要时可包括患者通常在志愿者身上进行，必要时可包括患者 样本量一般很小样本量一般很小35期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验35期临床试验期临床试验疗效初步评价阶段，是疗效初步评价阶段，是小规模的药物效果和安全小规模的药物效果和安全性的研究性的研究目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据给药剂量方案的确定提供依据 研究设计根据具体研究目的采用多种形式，包括研究设计根据具体研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验随机盲法对照临床试验36期临床试验疗效初步评价阶段，是小规模的药物效果和安全性的研期临床试验期临床试验治疗作用确诊阶段治疗作用确诊阶段目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据物注册申请获得批准提供充分的依据一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验。是一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验。是最全面的严格的新药临床科学研究最全面的严格的新药临床科学研究37期临床试验治疗作用确诊阶段37期临床试验期临床试验上市后监测阶段上市后监测阶段新药上市后由申请者自主进行的研究新药上市后由申请者自主进行的研究目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益和反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益和风险关系，改进给药剂量等风险关系，改进给药剂量等38期临床试验上市后监测阶段3839The Diabetes Prevention Program A Randomized Clinical Trial to Prevent Type 2 Diabetes in Persons at High Risk The DPP Research Group39The Diabetes Prevention Prog40Age 25 years Plasma glucose（血糖（血糖)2 hour glucose 140-199 mg/dl(7.8-11.1 mmol/L)andImpaired Fasting glucose(IFG)95-125 mg/dl(5.3-24 kg/m2 All ethnic groupsgoal of up to 50%from high risk populationsEligibility Criteria40Age 25 years Eligibility C41Study InterventionsEligible participantsEligible participantsRandomizedRandomizedStandard lifestyle recommendationsStandard lifestyle recommendationsIntensive Metformin PlaceboIntensive Metformin PlaceboLifestyleLifestyle(n=1079)(n=1073)(n=1082)(n=1079)(n=1073)(n=1082)41Study InterventionsEligible 42Placebo(n=1082)Metformin(n=1073,p0.001 vs.Placebo)Lifestyle(n=1079,p0.001 vs.Metformin,p0.001 vs.Placebo)Incidence of Diabetes Risk reductionRisk reduction31%by metformin31%by metformin58%by lifestyle58%by lifestyle42Placebo(n=1082)Metformin(n小结临床试验史及必要性临床试验的定义（*）临床试验的基本特征临床试验设计的基本原则（*）临床试验设计的分类临床试验的主要用途 临床试验的分期思考题：详述临床试验设计的基本原则小结临床试验史及必要性思考题：详述临床试验设计的基本原则第二节 临床试验的设计和实施44第二节 临床试验的设计和实施44临床试验方案设计临床试验方案设计需要有较丰富临床试验经验的临床医生和临床试验统需要有较丰富临床试验经验的临床医生和临床试验统计学家参加计学家参加临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。试验开始后，方案的修改也需要报经伦理委员会批准试验开始后，方案的修改也需要报经伦理委员会批准45临床试验方案设计需要有较丰富临床试验经验的临床医生和临床试验 l试验题目试验题目l试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益及试验药物存在人种差异的可能能危险与受益及试验药物存在人种差异的可能l申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址名、资格和地址l试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平l受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分组的方法者的步骤，受试者分组的方法l根据统计学原理，计算要达到试验预期目的的所需的根据统计学原理，计算要达到试验预期目的的所需的病例数病例数l试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关并用药的规定，以及对包装和标药次数、疗程和有关并用药的规定，以及对包装和标签的说明签的说明l拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等动力学分析等临床试验方案的基本内容临床试验方案的基本内容46 临床试验方案的基本内容46l试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件件l临床观察、随访和保证受试者依从性的措施临床观察、随访和保证受试者依从性的措施l中止临床试验的标准，结束临床试验的规定中止临床试验的标准，结束临床试验的规定l疗效评定标准，包括确定主要疗效评定指标和次要疗效评疗效评定标准，包括确定主要疗效评定指标和次要疗效评定指标，评定疗效的标准，评定的方法、观察时间、记录定指标，评定疗效的标准，评定的方法、观察时间、记录与分析与分析l受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续l不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施，随访的方式、时间和转归施，随访的方式、时间和转归l试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定盲的规定l统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择l数据管理和数据可溯源性的规定数据管理和数据可溯源性的规定l临床试验的治疗控制与质量保证临床试验的治疗控制与质量保证临床试验方案的基本内容临床试验方案的基本内容47试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件临床试验l试验相关的论理学试验相关的论理学l临床试验预期的进度和完成日期临床试验预期的进度和完成日期l试验结束后的随访和医疗措施试验结束后的随访和医疗措施l各方承担的职责及其他有关规定各方承担的职责及其他有关规定l参考文献参考文献临床试验方案的基本内容临床试验方案的基本内容48临床试验方案的基本内容481.设计步骤设计步骤 明确研究目的明确研究目的 确定研究和设计类型确定研究和设计类型 选择研究对象选择研究对象 确定干预措施确定干预措施 确定样本量确定样本量 随机化分组随机化分组临床试验设计的基本步骤临床试验设计的基本步骤 设计步骤临床试验设计的基本步骤 确定对照的方式确定对照的方式 盲法的应用盲法的应用 确定实验观察期限确定实验观察期限 选定结局变量及其测量方法选定结局变量及其测量方法 确定基线数据，建立监测系统确定基线数据，建立监测系统 对象的随访和资料收集对象的随访和资料收集 确定统计分析方法确定统计分析方法临床试验设计的基本步骤临床试验设计的基本步骤 确定对照的方式 盲法的应用 确定实验观察期限 选定结局变量（一）研究目的（一）研究目的PICO PICO 研究研究疾病和病人（疾病和病人（PatientPatient）研究的干预（研究的干预（intervention)intervention)比较的干预（比较的干预（comparison)comparison)临床和结局（临床和结局（outcomeoutcome）举例：举例：与治疗相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管与治疗相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管病高危男性人群中降低心血管病的病高危男性人群中降低心血管病的5 5年发病和死亡的危险。年发病和死亡的危险。这是典型的随机对照试验的研究问题。这是典型的随机对照试验的研究问题。51（一）研究目的PICO 研究51试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效应因素（受试药物）的净效应如果问题是：某种中药能否治疗维生素如果问题是：某种中药能否治疗维生素A A缺乏症缺乏症 试验组：中药试验组：中药+猪肝猪肝 设立空白对照设立空白对照 不能回答所提出的问题不能回答所提出的问题 应设计为：应设计为：试验组试验组中药中药 对照组对照组空白或安慰剂空白或安慰剂52试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的如果问题是：如果问题是：中药中药+猪肝猪肝是否比单用猪肝更好是否比单用猪肝更好？试验组：中药试验组：中药+猪肝猪肝 对照组：猪肝对照组：猪肝 如果要同时回答上述两个问题如果要同时回答上述两个问题 试验组试验组1 1：中药：中药 试验组试验组2 2：猪肝：猪肝 试验组试验组3 3：中药：中药+猪肝猪肝 对照组：空白或安慰剂对照组：空白或安慰剂53如果问题是：中药+猪肝是否比单用猪肝更好？53处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量 -低剂量组低剂量组 -中等剂量组中等剂量组 -高剂量组高剂量组 不仅如此，如果存在剂量不仅如此，如果存在剂量-反应关系，反应关系，增强了说服力！增强了说服力！54处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有疾病的规定疾病的规定诊断标准诊断标准病情轻重病情轻重病型病型合并症合并症体质体质入院早晚入院早晚人口学特征人口学特征性别性别年龄年龄职业职业文化程度文化程度伦理学：不适宜的对伦理学：不适宜的对象象（二）确定研究人群（二）确定研究人群 入选标准入选标准思考：入选范围的宽窄的影响？思考：入选范围的宽窄的影响？太宽？太宽？太窄？太窄？20世纪世纪70年代年代 经典的冠状动脉药物与手术对照临床研究，排除了患有左主经典的冠状动脉药物与手术对照临床研究，排除了患有左主动脉疾病的患者，原因有证据证实这些病人接受手术可以获益动脉疾病的患者，原因有证据证实这些病人接受手术可以获益排除标准排除标准 55疾病的规定伦理学：不适宜的对象（二）确定研究人群思考：入选范症状和体征明显的研究对象症状和体征明显的研究对象孕妇或儿童不宜做研究对象孕妇或儿童不宜做研究对象容易随访的人群容易随访的人群 干预措施对其有益或至少无害干预措施对其有益或至少无害依从性好、乐于接受并坚持试验依从性好、乐于接受并坚持试验（二）确定研究人群（二）确定研究人群症状和体征明显的研究对象（二）确定研究人群研究对象是否一定为病人？研究对象是否一定为病人？研究对象通常是患某种疾病的病人、也可以是研究对象通常是患某种疾病的病人、也可以是无相关疾病的无相关疾病的“健康人健康人”举例：二型糖尿病的高危人群举例：二型糖尿病的高危人群 vs vs 二型糖尿病二型糖尿病（二）确定研究人群（二）确定研究人群研究对象是否一定为病人？（二）确定研究人群（三）估计样本含量（三）估计样本含量 1.1.影响样本量大小的主要因素影响样本量大小的主要因素 （1 1）干预因素实施前、后研究人群中研究事件）干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率（数量指标的改变）（疾病）的发生率（数量指标的改变）（2 2）第）第型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率 （3 3）第）第型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率 （4 4）单侧检验或双侧检验）单侧检验或双侧检验 （5 5）研究对象分组数量）研究对象分组数量58（三）估计样本含量58样本量计算：样本量计算：定性数据成组设计 非连续变量样本量计算：非连续变量样本量计算：p p1 1：对照对照组发生率组发生率p p2 2：试验试验组发生率组发生率：（p p1 1+p+p2 2）/2/2Z Z:为为水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差Z Z：为：为1-1-水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差N N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小样本量计算：定性数据成组设计 非连续变量样本量计算：p1：例例如如：假假设设对对照照组组的的发发病病率率为为40%40%，通通过过干干预预措措施施发发病病率率下下降降到到20%20%才才有有推推广广使使用用价价值值，规规定定水水平平为为0.010.01，水水平平为为5%5%，把把握握度度（1-1-）为为95%95%，本本研研究究为为双双侧侧检检验验，问问两两组组要要观察多少人？观察多少人？p p1 1=40%=40%，p p2 2=20%=20%，Z Z和和Z Z，双侧检验时，双侧检验时Z Z为为2.582.58，Z Z为为1.64,1.64,=（0.4+0.20.4+0.2）/2=0.3/2=0.3 代入公式代入公式:即每组需观察即每组需观察184184例例 例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到2 不同不同或或水平的水平的Z Z和和Z Z值的标准正态差简表值的标准正态差简表(或或)单侧检验时单侧检验时Z Z(或或Z Z*)双侧检验双侧检验Z Z0.0050.0052.582.582.812.810.0100.0102.332.332.582.580.0250.0251.961.962.332.330.050.051.641.641.961.960.10.11.281.281.641.640.20.20.840.841.281.28*双侧检验时双侧检验时Z Z与单侧检验时相同与单侧检验时相同 查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：两组中较小率为：两组中较小率为：20%20%两组间率之差为：两组间率之差为：20%20%=0.01=0.01，=0.05=0.05用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为180180例，与公式计算法近似例，与公式计算法近似 不同或水平的Z和Z值的标准正态差简表(或)单 连续变量样本量计算：连续变量样本量计算：定量数据成组设计：为估计的标准差：为估计的标准差d d：为两组连续变量均值之差：为两组连续变量均值之差Z Z、Z Z和和N N所示意义同上述计数资料的计算公式所示意义同上述计数资料的计算公式 以上公式适用于以上公式适用于N30N30时时 连续变量样本量计算：定量数据成组设计：为估计的标准差例如：例如：假设合理膳食可以假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低低15mg/dl15mg/dl，已知从其他资料获得，已知从其他资料获得胆固醇方差胆固醇方差为（为（25mg/dl25mg/dl）2 2 ，本设计为双侧检验，本设计为双侧检验，水平为水平为0.050.05、为为0.050.05，试计算各组样本，试计算各组样本数。数。为为2525，d d为为1515，从表，从表6 62 2查得查得Z Z为为1.961.96，Z Z为为1.641.64，代入公式：，代入公式：即每组需观察即每组需观察7272例例 例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低1（三）对照组的设立（三）对照组的设立 1 1、设立对照的原则设立对照的原则 除处理因素（受试因素）外，其它因素应与试验除处理因素（受试因素）外，其它因素应与试验组均衡一致组均衡一致2 2、设立对照组的方法设立对照组的方法安慰剂对照安慰剂对照标准对照标准对照剂量反应对照剂量反应对照自身对照自身对照交叉对照交叉对照64（三）对照组的设立1、设立对照的原则64（四）随机分组（四）随机分组配比可以保证那些已知的会影响试验结果配比可以保证那些已知的会影响试验结果的因素在两组间均衡一致的因素在两组间均衡一致随机分组可以保证那些已知的、未知的、随机分组可以保证那些已知的、未知的、可测量的和无法测量的会影响试验结果的可测量的和无法测量的会影响试验结果的因素在两组间均衡一致因素在两组间均衡一致随机分组还可以避免有意无意之间在指定随机分组还可以避免有意无意之间在指定受试者进入试验组或对照组时导入偏倚，受试者进入试验组或对照组时导入偏倚，从而增加两组间的可比性从而增加两组间的可比性65（四）随机分组65例如：例如：将将1010名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：列如下：研究对象编号研究对象编号1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010随机数字随机数字6 61 15 54 40 07 78 83 39 92 2所属组别所属组别甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 甲甲 乙乙 甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 简单随机分组简单随机分组（simple randomizationsimple randomization）例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两优点优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基础但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。分层随机分组分层随机分组（stratified randomizationstratified randomization）例如：例如：根据实验研究要求，根据实验研究要求，将年龄分成将年龄分成3 3层，即层，即0 04 4岁、岁、5 59 9岁、岁、10101414岁；岁；性别分成性别分成2 2层，即男性、女性；层，即男性、女性；种族分成种族分成3 3层，即汉族、壮族、其他族。层，即汉族、壮族、其他族。共计分成共计分成1818层，每层研究对象随机分组，层，每层研究对象随机分组，分层随机分组（stratified randomiza分层随机化，分层随机化，Stratified randomizationStratified randomization6/5/200269CLINICAL TRIAL分层随机化，Stratified randomization优点优点:增加组间均衡性，提高实验效率增加组间均衡性，提高实验效率缺点缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单分组前需要有一个完整的研究对象名单 这一点上具有简单随机分组同样的缺点这一点上具有简单随机分组同样的缺点 分层随机化，分层随机化，Stratified randomizationStratified randomization优点:增加组间均衡性，提高实验效率分层随机化，Stratif区组随机化，区组随机化，Blocked randomizationBlocked randomization若研究对象的同质性不好，应用某因素的不同若研究对象的同质性不好，应用某因素的不同取值，采用区组随机设计，增加均衡性和可比取值，采用区组随机设计，增加均衡性和可比性。性。例如动物试验中将同窝别、性别、体重的小鼠例如动物试验中将同窝别、性别、体重的小鼠组成一个区组，然后随机分配至不同的实验组组成一个区组，然后随机分配至不同的实验组中中将不同肥胖程度的研究对象组成不同的区组。将不同肥胖程度的研究对象组成不同的区组。区组中的例数应该是处理组的数目或倍数区组中的例数应该是处理组的数目或倍数是配对设计的扩展是配对设计的扩展71区组随机化，Blocked randomization若研究 整群随机分组整群随机分组（cluster randomizationcluster randomization）优点优点:实际工作中易为群众所接受，实际工作中易为群众所接受，抽样和调查比较方便，节约人力、物力，抽样和调查比较方便，节约人力、物力，因而多用于大规模调查。因而多用于大规模调查。缺点缺点:抽样误差大，分析工作量大。抽样误差大，分析工作量大。整群随机分组（cluster randomiza半随机对照试验（半随机对照试验（quasi-RCTquasi-RCT）根据研究对象进根据研究对象进入研究的时间先后，交替地分配到两组，不属于入研究的时间先后，交替地分配到两组，不属于随机化分配。随机化分配。非随机对照试验（非随机对照试验（non-RCTnon-RCT）利用现成的病例记录利用现成的病例记录来分析，虽然也能酌情进行分组对比，例如分为来分析，虽然也能酌情进行分组对比，例如分为新药组，老药组，两药合用组和单用其中一药组新药组，老药组，两药合用组和单用其中一药组等。但这与事先设计有对照组的试验相去甚远。等。但这与事先设计有对照组的试验相去甚远。73半随机对照试验（quasi-RCT）根据研究对象进入研究的 （五）盲法（五）盲法（BlindnessBlindness）的应用）的应用人们容易产生先入之见，尤其是习惯于人们容易产生先入之见，尤其是习惯于归纳推理和凭经验办事的医生归纳推理和凭经验办事的医生在临床试验的各个环节都可能产生主观在临床试验的各个环节都可能产生主观偏倚，这些主观偏倚可以来自受试者、偏倚，这些主观偏倚可以来自受试者、试验的观察者及数据的分析者试验的观察者及数据的分析者为了避免这些偏倚的一个总的有效的办为了避免这些偏倚的一个总的有效的办法就是采用盲法法就是采用盲法通过安慰剂的使用来实现盲法通过安慰剂的使用来实现盲法74 （五）盲法（Blindness）的应用74盲法的应用盲法的应用 单盲（单盲（single blindsingle blind）研究对象不知分组情况研究对象不知分组情况双盲（双盲（double blinddouble blind）研究对象、研究者不知分组情况研究对象、研究者不知分组情况 三盲（三盲（triple blindtriple blind）研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况盲法的应用 单盲（single blind）盲法盲法设盲对象设盲对象受试者受试者观察者观察者结局评估或结局评估或数据分析者数据分析者不盲不盲单盲单盲双盲双盲三盲三盲 设盲对象受试者观察者结局评估或不盲 开放试验，开放试验，Open trialsOpen trials -不采用盲法的试验不采用盲法的试验优点：容易实施、容易发现试验过程中产生的问优点：容易实施、容易发现试验过程中产生的问题而采取措施题而采取措施缺点：缺点：产生主观偏倚产生主观偏倚77 开放试验，Open trials77 单盲法，单盲法，Single blindnessSingle blindness 受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中分配哪一个组中优点：容易实施，消除了受试者带来的偏倚。能够优点：容易实施，消除了受试者带来的偏倚。能够更好地观察、照顾病人，发现问题及时处理，保障更好地观察、照顾病人，发现问题及时处理，保障病人安全病人安全缺点：避免不了试验者方面带来的偏倚缺点：避免不了试验者方面带来的偏倚78 单盲法，Single blindnes 双盲法，双盲法，Double blindnessDouble blindness研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组情况情况设立第三者负责设计、安排和控制整个试验设立第三者负责设计、安排和控制整个试验优点：既消除了受试对象的偏倚，又消除了试验者优点：既消除了受试对象的偏倚，又消除了试验者的偏倚，的偏倚，缺点：方法复杂，较难实行缺点：方法复杂，较难实行79 双盲法，Double blindness 三盲法，三盲法，Triple blindnessTriple blindness不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚好地避免了偏倚优缺点基本上同双盲法优缺点基本上同双盲法80 三盲法，Triple blindness80一、一、资料收集资料收集1 1排除排除（exclusionsexclusions）经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推果的外推（extrapolation of the resultextrapolation of the result），被排除的研，被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。究对象愈多，结果推广的面愈小。四、四、资料收集与分析资料收集与分析注意防止偏倚注意防止偏倚一、资料收集1排除（exclusions）经过排除后，2.2.提高试验对象的不依性提高试验对象的不依性（noncompliancenoncompliance）实验组成员不遵守干预规程，相当于退出实验组，实验组成员不遵守干预规程，相当于退出实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入实验组。入实验组。研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：实验或对照措施有副作用。实验或对照措施有副作用。研究对象对实验不感兴趣。研究对象对实验不感兴趣。研究对象的情况发生改变，如病情加重等。研究对象的情况发生改变，如病情加重等。2.提高试验对象的不依性（noncompliance）3.3.降低研究对象的降低研究对象的失访失访（loss to follow-uploss to follow-up）一般要求失访率一般要求失访率 20%试验失败试验失败失访情况分析失访情况分析4.4.严格进行质量控制严格进行质量控制3.降低研究对象的失访（loss to follow-up）1 1、分析集（、分析集（analysis setanalysis set）在分析试验结果时，首先要考虑哪些患者应当包括在内，在分析试验结果时，首先要考虑哪些患者应当包括在内，哪些患者不应当包括在内，这就是哪些患者不应当包括在内，这就是“分析集分析集”问题问题 分析集可分为分析集可分为3 3种种全分析集全分析集符合方案集符合方案集安全集安全集 二、二、试验结果的分析试验结果的分析841、分析集（analysis set）二、试验结果的分析8 全分析集（全分析集（full analysis set,FASfull analysis set,FAS）指尽可能接近符合意向性治疗（指尽可能接近符合意向性治疗（intention to intention to treat,ITTtreat,ITT）原则的理想的受试者集。是从所有）原则的理想的受试者集。是从所有随机化的受试者中，按意向性治疗原则以最少的随机化的受试者中，按意向性治疗原则以最少的和最合理的方法剔除受试者后得出的病例和最合理的方法剔除受试者后得出的病例意向性治疗原则：意向性治疗原则：对所有随机化分组的患者进行对所有随机化分组的患者进行统计分析，而不管其是否依从计划完成治疗过程。统计分析，而不管其是否依从计划完成治疗过程。这种方法有益于防止偏性这种方法有益于防止偏性85 全分析集（full analysis set,FA符合方案集（符合方案集（per protocol set,PPSper protocol set,PPS）l也称也称“有效病例有效病例”（valid casesvalid cases），是指全分），是指全分析集中更加符合方案的病例：服药的依从性好，析集中更加符合方案的病例：服药的依从性好，即完成最小治疗量，主要变量可以测定并且没即完成最小治疗量，主要变量可以测定并且没有重大违反方案的情况有重大违反方案的情况l能显示试验药物按规定方案使用的效果能显示试验药物按规定方案使用的效果l由于排除了一部分在治疗中途退出或失落的患由于排除了一部分在治疗中途退出或失落的患者，因而可能夸大了疗效者，因而可能夸大了疗效符合方案集（per protocol set,PPS）安全集（安全集（safety set,SSsafety set,SS）l指至少使用过一次药物者，用于安全性分析指至少使用过一次药物者，用于安全性分析l进行安全性分析时，只要患者用过一次或一进行安全性分析时，只要患者用过一次或一次以上他所在组的药物就可进行安全性评价，次以上他所在组的药物就可进行安全性评价，研究其不良反应或不良事件，而不管此患者研究其不良反应或不良事件，而不管此患者在用药后是否有检查结果的数据在用药后是否有检查结果的数据87安全集（safety set,SS）87 疗效分析采用哪个数据集要根据研究目疗效分析采用哪个数据集要根据研究目的和研究类型而定的和研究类型而定在优效性试验（显示试验药优于对照药的试验）中，为在优效性试验（显示试验药优于对照药的试验）中，为了避免对疗效的偏大估计，一般以全分析集作为主要的了避免对疗效的偏大估计，一般以全分析集作为主要的分析集，因为他比较保守分析集，因为他比较保守在确证性（在确证性（confirmativeconfirmative）试验时，通常应当同时作全）试验时，通常应当同时作全分析集和符合方案集的分析，从而可以对它们的差异进分析集和符合方案集的分析，从而可以对它们的差异进行讨论和解释行讨论和解释88 疗效分析采用哪个数据集要根据研究目的和研究类型而定82 2、主要评价指标、主要评价指标 用定性指标