抗生素相关肾损害ppt课件

抗生素相关抗生素相关肾损害害 1抗生素相关肾损害课件抗生素相关肾损害1抗生素相关肾损害课件主要内容主要内容山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所药物在肾脏的代谢与排泄抗生素相关肾损害2抗生素相关肾损害课件主要内容山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物在肾脏的代谢山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所一.概述二.药物在肾脏的清除 肾 小 球 滤 过 肾 小 管 分 泌 肾 小 管 重 吸 收三.肾脏的药物代谢药物在肾脏的代谢及排泄3抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所一.概述药山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所概述肾脏在维持机体内水电解质和酸碱平衡、调节血压、分泌激素、清除各种代谢产物和药物中发挥极其重要的作用。药物作为外源性物质，既可治疗肾脏疾病有关的功能异常，也可能导致肾损害。4抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所概述肾脏在山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所通常药物以原形经肾脏直接排出体外，也可经代谢转化后以代谢产物的形式排泄。肾脏病时，由于药物代谢动力学发生改变，药物及其活性代谢产物的药理作用强度及维持时间也随之受到影响。由此可见，肾脏既是药物代谢及排泄的场所，又是药物发挥作用或产生毒性反应的器官之一。5抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所通常药物以原形经肾脏直接山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾脏在药物的代谢和清除可起着极其重要的作用。肾脏含有多种肝脏富含的药物代谢酶，包括细胞色素P450和参与结合反应的药物代谢酶，从而使某些药物能够在肾脏中代谢与清除。药物在肾脏的代谢及排泄6抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾脏在药物的代谢和清除可山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所药物在肾脏的清除肾 小 球 滤 过肾 小 管 分 泌肾 小 管 重 吸 收7抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物在肾脏的清除肾小球滤山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所药物与肾小球滤过肾小球滤过膜对血液中各种成分具有选择性通透作用。通透性与物质的分子形状、大小、电荷性质等密切相关。目前临床应用的大多数药物均属于小分子物质，随血流可自由通过肾小球滤过膜。由于与血浆蛋白结合的药物不能从肾小球滤过，因此药物的滤过从依赖于血药浓度、药物与蛋白质的结合率以及肾小球滤过率等多个因素。8抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物与肾小球滤过肾小球滤山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所滤过的药量与游离的血药浓度呈线性关系，游离药物浓度越高，滤过的药量也越大。临床上常以肌肝清除率来反映肾小球滤过率。肾小球滤过率降低或血浆蛋白结合率增加。均可使滤过的药量减少。若扩张肾血管，增加肾血流量，可以提高肾小球滤过率，促进药物的排泄。9抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所滤过的药量与游离的血药浓山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所药物与肾小管分泌药物自血流进人肾小管管腔是载体参与的主动转运过程，因此有饱和现象。如两种药物是通过同一种主动转运机制从肾小管分泌时，将发生竟争作用，从而于扰药物的排泄。如丙磺舒和青霉素合用，由于丙磺舒可竟争性与青霉素转运载体结合形成较稳定的复合物，阻碍青霉素的分泌。使其血药浓度提高，治疗效果加强。10抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物与肾小管分泌药物自山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所目前已证实经肾小管分泌的药物主要分为两类：有机酸类：如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻嗪类利尿药、苯巴比妥、水杨酸盐以及丙磺舒等。有机碱类：如利尿药阿米洛利、降压药美卡拉明、抗心律失常药普鲁卡因胺等。11抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所目前已证实经肾小管分泌的山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾小管对药物分泌的转运系统按其对底物的选择性可分为有机阴离子和阳离子转运系统。某些肽类药物如：-内酰胺抗生素的体内过程要经过肾小管分泌和重吸收，已知有机阴离子和阳离子转运系统均参与调节此类药物的分泌。12抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾小管对药物分泌的转运系山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾小管尿液中药物以解离型与非解离型两种形式存在。解离型药物脂溶性低，非解离型药物脂溶性高。脂溶性高的药物。易于被动扩散重吸收；而脂溶性低的药物，不易被重吸收，导致尿中的排泄增加。13抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾小管尿液中药物以解离型山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所体液环境的pH可影响弱酸性药物与弱碱性药物的解离度。酸性环境中酸性药解离度小而碱性药解离度大；同理，碱性环境中碱性药物解离度小而酸性药物解离度大。14抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所体液环境的pH可影响弱酸山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所某些弱酸性药物如阿司匹林、苯巴比妥、保泰松、磺胺类等在偏碱性尿中的排泄增加，在偏酸性尿中的排泄减少；弱碱性药如氨茶碱、抗组胺药等则在偏酸性尿中的排泄增加，在偏碱性尿中的排泄减少。15抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所某些弱酸性药物如阿司匹林山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所药物除受体液环境pH值的影响，也能改变尿液酸碱度，如碳酸氢钠和乙酰唑胺可使尿液碱化；氯化氨可使尿液酸化。因此，在处理药物中毒时，适当的碱化或酸化尿液可以加速某些药物的排泄。16抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物除受体液环境pH值的山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所药物与肾小管重吸收通常认为肾小管的重吸收是被动重吸收，但对某些内源性物质包括葡萄糖、维生素等则是主动重吸收。主动重吸收过程是需要耗能的逆浓度转运，具有竞争性、饱和性和立体选择性。17抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物与肾小管重吸收通常认山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所被动重吸收是由于肾小管细胞膜两侧的浓度差使溶质从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，或由于电位差而进行扩散。药物的被动扩散程度与其脂溶性有关，通常可按照脂溶性的高低采用简单扩散方式由肾小管重吸收或由于肾小管该吸收降低而排泄。18抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所被动重吸收是由于肾小管细山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾脏的药物代谢肾脏是一个仅次于肝脏的药物代谢器官。药物体内代谢可分为相和相反应，I相反应主要包括氧化、还原、水解。相反应则以葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胧甘肽结合、乙酰化和甲基化等为主。参与I相反应的酶系主要是细胞色素P450，通过在底物上引进一个极性功能团，增加药物水溶性，有利于排泄或进行相结合反应。19抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾脏的药物代谢肾脏是一个山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所在多数情况下，如果药物在尿中代谢物浓度较高，而血浆中未出现代谢物时，则提示代谢物的生成部位在肾脏。药物在肾脏代谢的结果导致药物的极性增加，从而有可能增加自尿中的排泄。20抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所在多数情况下，如果药物在山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾脏疾病对药物代谢动力学的影响药物通过肾小球的滤过量主要取决于血浆中游离药物浓度(受血浆蛋白浓度及药物的蛋白结合率影响)和肾小球滤过率。通过竞争性或非竟争性机制改变肾小管重吸收或分泌速率。使得药物的肾脏清除率改变。药物在肾脏的代谢发生改变。21抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾脏疾病对药物代谢动力学山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾脏病不仅使体掖某些化学成分发生改变，同时可影响药物吸收、分布、代谢和排泄等体内过程，导致某些药物的药理作用发生改变，影响疗效或出现毒性反应。22抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾脏病不仅使体掖某些化学山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所1抗生素肾损害概念及类型2抗生素肾损害的发病情况3致病机制易感因素4临床表现及病理特征抗生素相关肾损害23抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素肾损害概念及类型抗山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所抗生素抗生素肾损害一把双刃剑一个易被忽视的问题24抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素抗生素肾损害山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所抗生素肾损害概念及类型指应用抗生素所引起的肾功能及结构异常的统称急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）肾小管功能异常：电解质紊乱和/或肾性尿崩症等肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等25抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素肾损害概念及类型指山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所发生率触目惊心一组2663例各类药物不良反应报告（adverse drugreport，ADR）中抗生素所致者占46.19%药源性疾病死亡病例中抗生素列首位抗生素肾损害的发生率难以确切统计，其发生率与以下因素有关26抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所发生率触目惊心一组2山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所发生率触目惊心所用抗生素的种类、剂量、时间患者生理状态合并的基础疾病所观察人群的差异当地医疗水平判断肾损害的标准及标志物27抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所发生率触目惊心所用抗山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所抗生素种抗生素种类发生率生率-内内酰胺胺酶类抗生素抗生素（青霉素及（青霉素及头孢霉素霉素类）占占ADR的的49.6%头孢霉素占霉素占345例例肾损害害93.04%，一代一代二代二代三代三代氨基糖苷氨基糖苷类肾损害害10%15%ATN5%10%ICU高危人群高危人群58%利福霉素利福霉素类（利福平）（利福平）间断用断用药多多发喹诺酮类AIN0.9%4.5%糖糖肽类（万古、去甲万古、替考拉（万古、去甲万古、替考拉宁）宁）万古：低危人群：万古：低危人群：5%15.7%高危人群：高危人群：27.7%36.7%去甲万古：去甲万古：4.04%替考拉宁：替考拉宁：4.8%VS万古万古10.7%碳青霉碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南胺培南、美洛培南等）等）很少，除非交叉很少，除非交叉过敏敏抗真菌（两性霉素抗真菌（两性霉素B）4.0/g40%，3d22%31%28抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素种类发生率-内酰山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所345例-内酰胺酶类抗生素所致肾损害文献分析药物物例数例数构成比构成比（%）药物物例数例数构成比（构成比（%）头孢拉定拉定26576.81头孢氨氨苄30.87头孢唑啉啉216.09头孢噻肟30.87头孢地地嗪164.64哌拉西林拉西林/他他唑巴坦巴坦20.58氨氨苄西林西林72.03头孢呋辛辛20.58阿莫西林阿莫西林72.03甲氧西林甲氧西林10.29青霉素青霉素61.73头孢克克肟10.29头孢曲松曲松51.45头孢克克罗10.29头孢哌酮41.16苯苯唑西林西林/哌拉西林拉西林10.29三代头孢：头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮及头孢噻肟的肾功能损害报道增加三代头孢：头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮及头孢噻肟的肾功能损害报道增加药物流行病学，药物流行病学，20032003，1212（4 4）：）：198-201198-20129抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所345例-内酰胺酶类抗山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所Table I.Studies evaluating nephrotoxicity of vancomycinReferenceNDoseNephrotoxicityHermsen et al 1655Trough15 VS 15HD 31%SD 10%Hidayat et al 1795Dose to achieve trough concentration of 4-5 times MICof MRSA strainHD 12%SD 0%Jeffres et al 189430mg/kg/d to target trough of 15-20ug/ml42.6%Lofise et al 192914g/d VS 4g/dHD 34.6%SD 9.7%Lodise et al 5166Trough 15 VS 1525.9%VS 10.1%Mora et al 23163Trough 15 VS 15HD 8%SD 3%Ingram et al 27167CI VS IA15.6%Hutschala et al 28149CI VS IA39.5%overall27.7%in CI36.7%in IAVuagnat et al 2944CI VS IA8.7%in CI*42.9%in IA*N=number of patients;HD=high dose;SD=standard dose;CI=continuous infusion;IA=intermittent administration;*=adverse drug effects.Gupta et al.Vancomycin nephtotoxicity.Netherlands J Med,2011,9(8):380-383万古霉素肾毒性发生率30抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所TableI.Stu山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所抗生素肾损害不但是药物性AIN重要原因，而且也是医源性AKI的重要病因115例肾活检确诊的AIN中药物相关者占39.4%，其中抗生素引起者占药物相关AIN的73.3%；52例药物性ARF中抗生素相关者占42.3%；189例AKI中抗生素引起者57例，占30.19%31抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素肾损害不但是药山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所抗生素肾损害的高危人群10种1.老年、儿童2.有效血容量不足或血流灌注不良（利尿、脱水、心衰、ACEI/ARB、NISAD等）3.糖尿病、高血压等基础疾病4.CKD5.eGFR5%是AIN的最好依据血中可找到抗利福平抗体在抗生素使用过程中即使只出现水、电解质和酸碱平衡紊乱，而肾功能正常，也要考虑到抗生素肾损害的可能采用AKI新的诊断标准和生物标记物提高早期诊断水平59抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所诊断与鉴别诊断尿中出现嗜山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所分期分期血清肌酐血清肌酐尿量尿量1基线的1.5-1.9倍或0.3 mg/dl（26.5mol/l）0.5ml/kg/h，持续6-12h2基线的2.0-2.9倍0.5ml/kg/h，持续12h3基线的3倍，或Scr增加至4.0mg/dl（353.6mol/l），或开始肾脏代替治疗，或在小于18岁的患者，eGFR将至35ml/min/1.73m20.3ml/kg/h，持续24h，或无尿12hKidney Int,2012,2:19AKI的分期-KDIGO（2012）2002年RIFLE标准：Risk、Injury、Pailure、Loss及ESRD2005年AKIN标准：1、2、3期60抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所分期血清肌酐尿量1基线的山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所AKI新型生物标记物诊断抗生素肾损害Vishal S.Vaidya,Michael A.Ferguson,and Joseph V.Bonventre.Annual Review of Pharmacology and Toxicology.2008,48:463-9361抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所AKI新型生物标记物山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所治疗 个体化1.立即停用可疑抗生素2.纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，维持内环境稳定3.肾脏代替治疗（CBP、CRRT、PD）4.冬虫夏草及其制剂5.还原型谷胱甘肽6.糖皮质激素7.碱化尿液62抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所治疗个体化立即停用山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所CBPCRRT具有血液动力学稳定，可通过弥散、对流和吸附多种机制清除溶质，清除大量炎症介质，调整免疫细胞，内皮细胞功能等优点也可清除氨基糖苷类抗生素和头孢菌素CBP治疗-内酰胺类抗生素和利福平介导的MODS缺乏RCT63抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所CBPCRRT具有血山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所糖皮质激素改善肾功能，预防或减轻残余肾的结构和功能进一步受损AIN，若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿形成等均应及早应用，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松（龙）0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d治疗，2-4周病情好转后逐渐减量一般总疗程1-4个月（3-6个月）明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗（TW、LEF、CTX）64抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所糖皮质激素改善肾功能，预山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所防治庆大霉素肾毒性药物的研究进展药物名称物名称模型模型作用机制作用机制刊物刊物Sulfloraphane(萝卜卜疏素疏素)LTC-PK1大鼠大鼠GM线粒体保粒体保护EvidBasComplementAttennatMed,2013Simvastatin大鼠大鼠GM抗氧化抗氧化（50mg/kg/d）SaudiJKidneyDisTranspl2011,22(6):1181-6SeaseamOil(芝麻油芝麻油)大鼠大鼠GM+对比比剂抗氧化抗氧化（50mg/kg/d）AntimicrobAngentsChemother2011,55(6):2532-6帕立骨化醇帕立骨化醇大鼠大鼠GM抑制炎症、抑制炎症、纤维化、化、EMT，0.3ug/Kg/dx14dAmJPhysiolRenalPhysiol,2009,298:F301-F313BMSC大鼠大鼠GM促促进修复而无修复而无预防，防，旁分泌作用，抑制旁分泌作用，抑制转化化PlosOne2012,7(9):e4409265抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所防治庆大霉素肾毒性药物的山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所帕立骨化醇对庆大霉素肾损害的保护作用66抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所帕立骨化醇对庆大霉素肾损山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所GMGM后后10d10d注射注射BMSCBMSC可降低可降低ScrScr、BUNBUN、FENAFENA，而造模前，而造模前1d1d或或5d5d后给药无预防作用后给药无预防作用BMSC促进庆大霉素肾损害的修复67抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所GM后10d注射BMSC山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所BMSC促进庆大霉素肾损害的修复PLOS ONE September 201268抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所BMSC促进庆大霉素肾损山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所预后有无早期发现和及时治疗有无基础肾脏疾病所治疗疾病的类型肾损害的严重程度肉芽肿性间质肾炎早期肾小球滤过率下降老年和严重而弥漫肾组织损害69抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所预后有无早期发现和及时治山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所抗生素相关性AIN通常是自限性疾病多出ARF能恢复并脱离透析156例-内酰胺类抗生素相关AIN回顾研究17%需要透析治疗肾功能恢复时间变化大：从几天至数月不等非少尿型通常比少尿型恢复更好预后70抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素相关性AIN通常是山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所抗生素肾损害：unresolved problem发生率低估：按新的AKI标准和新的生物标记物缺乏指南和诊断统一标准发病机制并未完全阐明：ERS？podocyte、endothelial cell误诊和漏诊率高：单纯肾小管功能损害者治疗上：动物实验结果如何应用到人类？预防为主：易感或高危人群的筛查和评估？71抗生素相关肾损害课件山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素肾损害：unres谢谢！72抗生素相关肾损害课件谢谢！72抗生素相关肾损害课件