新药设计与开发---课件

第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发Drug Design and Discovery1PPT课件第一节药物作用的生物学基础第一节药物作用的生物学基础Biological Basis for Drug Action2PPT课件药物分类药物分类根据根据根据根据分子水平分子水平分子水平分子水平上的作用方式上的作用方式上的作用方式上的作用方式 n n非特异性结构药物非特异性结构药物:药理作用与化学结构类型的关系药理作用与化学结构类型的关系药理作用与化学结构类型的关系药理作用与化学结构类型的关系较少较少较少较少主要受药物的主要受药物的主要受药物的主要受药物的理化性质理化性质理化性质理化性质的影响的影响的影响的影响 n n特异性结构药物特异性结构药物:活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的作用与体内特定的作用与体内特定的作用与体内特定的受体受体受体受体的相互作的相互作的相互作的相互作用有关用有关用有关用有关3PPT课件区别的本质区别的本质n n非特异性结构药物非特异性结构药物不与受体结合不与受体结合n n特异性结构药物特异性结构药物与受体结合与受体结合4PPT课件一、药物作用的生物靶点一、药物作用的生物靶点n n与药物结合的受体生物大分子与药物结合的受体生物大分子n n现通称为药物作用的生物靶点现通称为药物作用的生物靶点5PPT课件靶点的种类靶点的种类n n受体受体n n酶酶n n离子通道离子通道n n核酸核酸6PPT课件二、药物作用的二、药物作用的体内过程体内过程n n动力学时相动力学时相：药物到达作用部位的浓度：药物到达作用部位的浓度n n药效学时相药效学时相：药物与生物靶点的特异性结合：药物与生物靶点的特异性结合7PPT课件药物的动力学时相药物的动力学时相n n药物必须药物必须以一定的浓度到达作用部位以一定的浓度到达作用部位，才，才能产生应有的药效能产生应有的药效 n n该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关切相关切相关切相关 口服口服抗疟药抗疟药人体人体胃肠道粘膜胃肠道粘膜血流血流红细胞膜红细胞膜疟原虫疟原虫细胞膜细胞膜疟原虫疟原虫体内体内8PPT课件药物的药物的药效学时相药效学时相n n依赖于药物的特定的化学结构依赖于药物的特定的化学结构n n空间互补性空间互补性空间互补性空间互补性n n结合点的化学键合结合点的化学键合结合点的化学键合结合点的化学键合9PPT课件三、药物一受体作用的化学本质三、药物一受体作用的化学本质n n共价键共价键共价键共价键n n非共价键非共价键非共价键非共价键n n离子键离子键离子键离子键n n范德华力范德华力范德华力范德华力 n n疏水结合疏水结合疏水结合疏水结合 n n氢键氢键氢键氢键n n电荷转移物电荷转移物电荷转移物电荷转移物 10PPT课件药物药物-受体相互作用的非共价键类别受体相互作用的非共价键类别11PPT课件氢键氢键n n具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合的氢原子间形与碳、氮、氧、氟等共价结合的氢原子间形成的化学键成的化学键 n n氢键的键能约为共价键的氢键的键能约为共价键的1/10n n常存在数量众多的氢键常存在数量众多的氢键常存在数量众多的氢键常存在数量众多的氢键n n对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大 12PPT课件范德华力范德华力n n在分子充分接近时产生在分子充分接近时产生 n n苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢键的力键的力键的力键的力 13PPT课件四、四、药物立体结构对药效的影响药物立体结构对药效的影响n n几何异构几何异构n n光学异构光学异构14PPT课件1、几何异构、几何异构n n产生产生n n由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制转受到限制转受到限制转受到限制 n n几何异构体的理化性质和生理活性都有几何异构体的理化性质和生理活性都有较较大的差异大的差异15PPT课件2、光学异构、光学异构n n光学异构分子中存在手性中心，两个对映光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象体互为实物和镜象 n n除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质的物理性质和化学性质的物理性质和化学性质的物理性质和化学性质 n n但其生理活性则有不同的情况但其生理活性则有不同的情况但其生理活性则有不同的情况但其生理活性则有不同的情况 16PPT课件1）药理活性相同）药理活性相同n n在有些药物中，光学异构体的药理作用相同在有些药物中，光学异构体的药理作用相同 n n（S S）和（）和（）和（）和（R R）氯喹具有相同的抗疟活性）氯喹具有相同的抗疟活性）氯喹具有相同的抗疟活性）氯喹具有相同的抗疟活性 17PPT课件2）作用相同，强度不同）作用相同，强度不同n nD-D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-L-（+）-体体体体 强强强强 800800倍倍倍倍 n nD-D-（-）-肾上腺素的血管收缩作用比肾上腺素的血管收缩作用比肾上腺素的血管收缩作用比肾上腺素的血管收缩作用比L-L-（+）-体体体体 强强强强12201220倍倍倍倍18PPT课件三点与受体结合三点与受体结合n n药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求药物与受体结合时的较高的立体要求 n n通过三点与受体结合通过三点与受体结合19PPT课件肾上腺素与受体结合示意图肾上腺素与受体结合示意图n nD-D-（-）肾上腺素与受体）肾上腺素与受体）肾上腺素与受体）肾上腺素与受体 三点结合三点结合三点结合三点结合n n1 1）氨基）氨基）氨基）氨基n n2 2）苯环及其二个酚羟基）苯环及其二个酚羟基）苯环及其二个酚羟基）苯环及其二个酚羟基n n3 3）侧键上的醇羟基）侧键上的醇羟基）侧键上的醇羟基）侧键上的醇羟基 n nL-L-异构体异构体异构体异构体 只能只能只能只能 有两点结合有两点结合有两点结合有两点结合20PPT课件3）一个有活性，一个无活性）一个有活性，一个无活性n n氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素1R2R1R2R（）21PPT课件4）相反的活性）相反的活性n n扎考必利扎考必利n n（R R）体为）体为）体为）体为5-HT5-HT3 3受体的受体的受体的受体的 拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂 n n（S S）体为）体为）体为）体为5-HT5-HT3 3受体的受体的受体的受体的 激动剂激动剂激动剂激动剂n n依托唑啉依托唑啉 n n （-）-具有具有具有具有 利尿作用利尿作用利尿作用利尿作用 n n（+）-有抗利尿作用有抗利尿作用有抗利尿作用有抗利尿作用 22PPT课件主要学习内容主要学习内容n n1、药物分类、药物分类n n2、药物作用的体内过程、药物作用的体内过程n n3、药物立体结构对药效的影响、药物立体结构对药效的影响n n4、药物一受体作用的化学本质、药物一受体作用的化学本质共价键、氢键共价键、氢键23PPT课件第二节第二节 新药开发的基本途径与方法新药开发的基本途径与方法the Approach and Methods in Drug Research24PPT课件新药研究的现状新药研究的现状n n现使用的有近现使用的有近4000个化学药物个化学药物n n每年以每年以20-30个的速率增加个的速率增加 n n新药问世的速度减缓新药问世的速度减缓n n随着药物数量的增加随着药物数量的增加n n对治疗要求的提高对治疗要求的提高 25PPT课件新药开发的两阶段新药开发的两阶段n n先导化合物的发现（先导化合物的发现（Lead Generation）n n先导化合物优化（先导化合物优化（Lead Optimization）两者相辅相成 26PPT课件先导化合物先导化合物n n有独特结构的有独特结构的n n具有一定活性的化合物具有一定活性的化合物n n是现代新药研究的出发点是现代新药研究的出发点27PPT课件一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现n n1、从天然资源得到先导化合物、从天然资源得到先导化合物 n n2、以现有的药物作为先导物、以现有的药物作为先导物 n n3、用活性内源性物质作先导化合物、用活性内源性物质作先导化合物 n n4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 28PPT课件1、从天然资源得到先导、从天然资源得到先导n n植物植物n n微生物微生物n n动物动物29PPT课件植物成份作先导植物成份作先导n n从中药青蒿中分离抗疟有效成分从中药青蒿中分离抗疟有效成分n n青青蒿蒿素素（Artemisinin）为为新新型型结结构构的的倍倍半半萜过氧化物萜过氧化物 n n对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用30PPT课件结构优化结构优化 n n蒿甲醚（蒿甲醚（Artemether）n n青蒿素琥珀酸酯（青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）n n疗效比青蒿素高疗效比青蒿素高疗效比青蒿素高疗效比青蒿素高5 5倍，且毒性比青蒿素低倍，且毒性比青蒿素低倍，且毒性比青蒿素低倍，且毒性比青蒿素低 31PPT课件微生物资源微生物资源n n可得新药和供研究用的先导化合物可得新药和供研究用的先导化合物可得新药和供研究用的先导化合物可得新药和供研究用的先导化合物n n得到抗感染药物以外的新药得到抗感染药物以外的新药得到抗感染药物以外的新药得到抗感染药物以外的新药32PPT课件抗感染药物抗感染药物n n用用用用对对对对b b b b-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类抗抗抗抗生生生生素素素素特特特特别别别别敏敏敏敏感感感感的的的的菌菌菌菌株株株株，并并并并用用用用不不不不同同同同b b b b-内酰胺酶作区别实验内酰胺酶作区别实验内酰胺酶作区别实验内酰胺酶作区别实验n n得强力抑制得强力抑制得强力抑制得强力抑制b b b b-内酰胺酶活性的药物内酰胺酶活性的药物内酰胺酶活性的药物内酰胺酶活性的药物33PPT课件2、以现有的药物作为先导物、以现有的药物作为先导物n n（1）、用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药n n（2）、通过药物代谢研究得到先导物）、通过药物代谢研究得到先导物n n（3）、以现有突破性药物作先导）、以现有突破性药物作先导34PPT课件（1）、）、用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药n n药物对机体有多种药理作用药物对机体有多种药理作用药物对机体有多种药理作用药物对机体有多种药理作用n n用于治疗的称用于治疗的称用于治疗的称用于治疗的称治疗作用治疗作用治疗作用治疗作用n n其他的作用通常称为其他的作用通常称为其他的作用通常称为其他的作用通常称为毒副作用毒副作用毒副作用毒副作用n n药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用n n可从已知药物的毒副作用出发找到新药可从已知药物的毒副作用出发找到新药可从已知药物的毒副作用出发找到新药可从已知药物的毒副作用出发找到新药n n或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药35PPT课件从磺胺的副作用得到新药从磺胺的副作用得到新药36PPT课件（2）、药物代谢研究得到先导物）、药物代谢研究得到先导物 n n体内代谢体内代谢体内代谢体内代谢n n可能被活化可能被活化可能被活化可能被活化n n也可能被失活也可能被失活也可能被失活也可能被失活n n甚至转化成有毒的化合物甚至转化成有毒的化合物甚至转化成有毒的化合物甚至转化成有毒的化合物37PPT课件（2）、药物代谢研究得到先导物）、药物代谢研究得到先导物 n n药物研究的先导物药物研究的先导物n n选择其活化形式选择其活化形式选择其活化形式选择其活化形式n n避免代谢失活或毒化的结构避免代谢失活或毒化的结构避免代谢失活或毒化的结构避免代谢失活或毒化的结构 n n采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大n n甚至直接得到比原来药物更好的药物甚至直接得到比原来药物更好的药物甚至直接得到比原来药物更好的药物甚至直接得到比原来药物更好的药物38PPT课件活性代谢物作药物活性代谢物作药物n n抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林丙咪嗪和去甲阿米替林n n抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快 39PPT课件（3）以突破性药物作先导）以突破性药物作先导n n近近年年来来随随着着生生理理生生化化机机制制的的了了解解，得得到到了了一些疾病治疗的突破性的药物一些疾病治疗的突破性的药物n n不不不不仅仅仅仅在在在在医医医医疗疗疗疗效效效效果果果果中中中中，也也也也在在在在医医医医药药药药市市市市场场场场上上上上取取取取得得得得了了了了较较较较大的成功，大的成功，大的成功，大的成功，n n原型药物（原型药物（Prototype Drug）n n随之出现了大量的随之出现了大量的“Me-too”药物药物40PPT课件“Me-too”药物药物n n特指具有自己知识产权的药物特指具有自己知识产权的药物n n其药效和同类的突破性的药物相当其药效和同类的突破性的药物相当其药效和同类的突破性的药物相当其药效和同类的突破性的药物相当n n以现有的药物为先导物进行研究以现有的药物为先导物进行研究n n避开避开避开避开“专利专利专利专利”药物的产权保护的新药研究药物的产权保护的新药研究药物的产权保护的新药研究药物的产权保护的新药研究 41PPT课件“Me-too”药物药物n n知知识识产产权权的的保保护护促促进进了了更更多多的的高高水水平平的的新新药研究，推动了药物研究的发展药研究，推动了药物研究的发展n n“Me-too”药药物物的的研研究究对对于于我我国国的的新新药药研研究究有特别重要的意义有特别重要的意义42PPT课件“Me-too”研究要点研究要点n n找到不受专利保护的相似的化学结构找到不受专利保护的相似的化学结构 n n有时还可能得到比原有时还可能得到比原有时还可能得到比原有时还可能得到比原“突破性突破性突破性突破性”药物活性更好药物活性更好药物活性更好药物活性更好或有药代动力学特色的药物或有药代动力学特色的药物或有药代动力学特色的药物或有药代动力学特色的药物43PPT课件3、用活性内源性物质作先导化合物、用活性内源性物质作先导化合物n n（Rational Drug Design）n n根据对生理病理的了解来研究新药根据对生理病理的了解来研究新药n n针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物n n内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物药物研究的先导化合物n nH H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂-西咪替丁西咪替丁西咪替丁西咪替丁44PPT课件4、利用组合化学和高通量筛选、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物得到先导化合物n n组合化学组合化学n n高通量筛选高通量筛选45PPT课件组合化学组合化学n n在在1980s初，新药研究的思路初，新药研究的思路n n组合化学（组合化学（Combinational Chemistry）n n对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选进行同步的合成和筛选进行同步的合成和筛选进行同步的合成和筛选 46PPT课件组合化学的化合物库组合化学的化合物库n n将一些基本小分子，通过化学或生物合成将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合的手段装配成不同的组合n n如氨基酸、核苷酸、单糖等，如氨基酸、核苷酸、单糖等，如氨基酸、核苷酸、单糖等，如氨基酸、核苷酸、单糖等，n n得到大量具有结构多样性的特征分子得到大量具有结构多样性的特征分子n n被称被称“非合理药物设计非合理药物设计”n n（Irrational Drug DesignIrrational Drug Design）n n其研究策略完全不同于合理药物设计其研究策略完全不同于合理药物设计其研究策略完全不同于合理药物设计其研究策略完全不同于合理药物设计 47PPT课件高通量筛选高通量筛选n n做药物作用的靶标做药物作用的靶标做药物作用的靶标做药物作用的靶标n n酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定n n建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型n n灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选n n自动化操作系统自动化操作系统自动化操作系统自动化操作系统 n n可以实现大数量、快速、微剂量的筛选可以实现大数量、快速、微剂量的筛选可以实现大数量、快速、微剂量的筛选可以实现大数量、快速、微剂量的筛选n n组合化学实施的关键组合化学实施的关键组合化学实施的关键组合化学实施的关键48PPT课件组合化学组合化学+高通量筛选高通量筛选n n构建大量不同结构的化合物库构建大量不同结构的化合物库n n不进行混合物的分离不进行混合物的分离不进行混合物的分离不进行混合物的分离n n通过高通量筛选，找出其中具有生物活性通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物的化合物n n再确定活性化合物的结构再确定活性化合物的结构再确定活性化合物的结构再确定活性化合物的结构 n n对无活性的化合物不做分离、结构确证对无活性的化合物不做分离、结构确证对无活性的化合物不做分离、结构确证对无活性的化合物不做分离、结构确证n n节约大量的人力物力节约大量的人力物力49PPT课件二、先导化合物的优化方法二、先导化合物的优化方法n n采用生物电子等排体进行替换采用生物电子等排体进行替换n n前药设计前药设计n n软药设计软药设计n n定量构效关系研究定量构效关系研究 50PPT课件1、采用生物电子等排体进行替换、采用生物电子等排体进行替换n n电子等排体电子等排体n n元元元元素素素素周周周周期期期期表表表表中中中中同同同同族族族族元元元元素素素素最最最最外外外外层层层层的的的的电电电电子子子子数数数数目目目目相相相相等等等等，它们的理化性质亦相似它们的理化性质亦相似它们的理化性质亦相似它们的理化性质亦相似n n扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子n n“生物电子等排体生物电子等排体”n n具具具具有有有有相相相相似似似似的的的的物物物物理理理理和和和和化化化化学学学学性性性性质质质质，又又又又能能能能产产产产生生生生相相相相似似似似的的的的生物活性的相同价键的基团生物活性的相同价键的基团生物活性的相同价键的基团生物活性的相同价键的基团n n有时这也被称作非经典的电子等排体有时这也被称作非经典的电子等排体有时这也被称作非经典的电子等排体有时这也被称作非经典的电子等排体 51PPT课件经典的电子等排体经典的电子等排体 n n（1）、一价电子等排体）、一价电子等排体n nF F、CL CL、OH OH、NH2 NH2、CH3 CH3n n（2）、二价电子等排体）、二价电子等排体n n-O-O-、-S-S-、-NH-NH-、-CH2-CH2-、n n（3）、三价电子等排体）、三价电子等排体n n-N=-N=、-CH=-CH=n n（4）、四价电子等排体）、四价电子等排体n n=C=C=、=N=N=、=P=P=52PPT课件非经典的电子等排体非经典的电子等排体n n（1）、可替代性基团）、可替代性基团n n-CH=CH-CH=CH-、-S-S-、-O-O-、-NH-NH-、-CH2-CH2-n n（2）、环与非环结构的替代）、环与非环结构的替代n n多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯并咪唑环替代苯并咪唑环替代苯并咪唑环替代苯并咪唑环替代n n保留了多巴胺激动活性保留了多巴胺激动活性保留了多巴胺激动活性保留了多巴胺激动活性 53PPT课件雷尼替丁和法莫替丁雷尼替丁和法莫替丁n n以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁和法莫替丁和法莫替丁和法莫替丁n n它们的它们的它们的它们的H H2 2受体拮抗作用均比西米替丁强受体拮抗作用均比西米替丁强受体拮抗作用均比西米替丁强受体拮抗作用均比西米替丁强 54PPT课件成功的例子成功的例子n n在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多 n n局部麻醉药局部麻醉药n n巴比妥类药物巴比妥类药物n n抗代谢类抗肿瘤药物抗代谢类抗肿瘤药物n n精神病治疗药物精神病治疗药物55PPT课件一般方法一般方法n n利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物n n对得到的化合物进行药理筛选对得到的化合物进行药理筛选n n得到比先导化合物更优的化合物或药物得到比先导化合物更优的化合物或药物56PPT课件2、前药设计前药设计n n如果药物经过化学结构修饰后得到的化合如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性物，在体外没有或很少有活性,在生物体或在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时而发挥药效时n n称原来的药物为称原来的药物为母体药物母体药物（Parent Drug）n n修饰后得到的化合物为修饰后得到的化合物为前体药物前体药物，简称前，简称前药（药（Prodrug）57PPT课件前药设计的目的前药设计的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性学性质得到改善，但一般不增加其活性 n n 增加药物的代谢稳定性增加药物的代谢稳定性n n提高作用选择性提高作用选择性n n 消除药物的副作用或毒性以及不适气味消除药物的副作用或毒性以及不适气味n n 适应剂型的需要适应剂型的需要 58PPT课件增加药物的体内代谢稳定性增加药物的体内代谢稳定性n n羧苄青霉素羧苄青霉素n n对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效n n侧链上的羧基酯化为茚满酯侧链上的羧基酯化为茚满酯n n对酸稳定，可供口服，改善吸收对酸稳定，可供口服，改善吸收对酸稳定，可供口服，改善吸收对酸稳定，可供口服，改善吸收 59PPT课件雌二醇成酯雌二醇成酯n n雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂n n与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂n n可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效n n作用时间可持续数周作用时间可持续数周作用时间可持续数周作用时间可持续数周 60PPT课件提高药物作用的选择性及疗效提高药物作用的选择性及疗效n n如果化合物具有较高毒性，但对病理组织如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用细胞有良好治疗作用n n则可以在药物分子上引入一个载体，使药则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位物能转运到靶组织细胞部位n n通过酶的作用或化学环境的差异使前药在通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的达到治疗目的。61PPT课件氮芥成环磷酰胺氮芥成环磷酰胺n n本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性化活性化活性化活性n n对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异代谢酶系的差异代谢酶系的差异代谢酶系的差异 62PPT课件消除苦味的前药消除苦味的前药n n苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故感受器苦味受体产生相互作用之故n n克服苦味的方法克服苦味的方法n n制剂上的糖衣法，胶囊制剂上的糖衣法，胶囊制剂上的糖衣法，胶囊制剂上的糖衣法，胶囊n n制成具有生物可逆性的结构衍生物制成具有生物可逆性的结构衍生物制成具有生物可逆性的结构衍生物制成具有生物可逆性的结构衍生物n n药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉故无苦味的感觉故无苦味的感觉故无苦味的感觉63PPT课件无味奎宁无味奎宁n n利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁由于水溶性下降而成为无味奎宁n n适合于小儿应用适合于小儿应用64PPT课件增加水溶性的前药增加水溶性的前药n n在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药注射给药注射给药注射给药n n倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂类，可以制成针剂类，可以制成针剂类，可以制成针剂n n在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。65PPT课件3、软药设计软药设计 n n“硬药硬药硬药硬药”（hard drughard drug）n n在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生有效药物，以避免有害代谢物的产生有效药物，以避免有害代谢物的产生有效药物，以避免有害代谢物的产生 n n“软药软药软药软药”（soft drugsoft drug）n n容易代谢失活的药物容易代谢失活的药物容易代谢失活的药物容易代谢失活的药物n n使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外以控制的速率分解、失活并迅速排出体外以控制的速率分解、失活并迅速排出体外以控制的速率分解、失活并迅速排出体外n n软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用66PPT课件阿曲库铵（阿曲库铵（Atracuriun）n n在生理在生理在生理在生理pHpH和体温下，由于季氮原子的和体温下，由于季氮原子的和体温下，由于季氮原子的和体温下，由于季氮原子的 位上的强位上的强位上的强位上的强吸电子作用，可进行吸电子作用，可进行吸电子作用，可进行吸电子作用，可进行HoffmannHoffmann消除消除消除消除n n链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 n n避免肌肉松弛药的蓄积中毒避免肌肉松弛药的蓄积中毒避免肌肉松弛药的蓄积中毒避免肌肉松弛药的蓄积中毒 67PPT课件4、定量构效关系研究、定量构效关系研究 n n一般的构效关系的研究一般的构效关系的研究(SAR)n n根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势无或趋势无或趋势无或趋势n n定量构效关系定量构效关系n n用用用用数学函数式数学函数式数学函数式数学函数式表示同类药物结构变化后活性的表示同类药物结构变化后活性的表示同类药物结构变化后活性的表示同类药物结构变化后活性的变化变化变化变化 n nQuantitative Structure-Activity Relationships(QSAR)68PPT课件定量构效关系的建立定量构效关系的建立n n在二十世纪六十年代在二十世纪六十年代n nHansch和藤田确定了定量地研究构效关系和藤田确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法的科学构思和方法 69PPT课件定量构效关系使用的参数定量构效关系使用的参数n n试图在化合物的化学结构和生物活性之间，试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系用统计数学的方法建立定量的函数关系 70PPT课件简介简介n n近三十年来，发表的定量关系式已逾千个近三十年来，发表的定量关系式已逾千个近三十年来，发表的定量关系式已逾千个近三十年来，发表的定量关系式已逾千个 n n在预测在预测在预测在预测 等方面均取得了一定的成绩等方面均取得了一定的成绩等方面均取得了一定的成绩等方面均取得了一定的成绩 n n同源物的生物活性同源物的生物活性同源物的生物活性同源物的生物活性n n药物选择性药物选择性药物选择性药物选择性n n药物代谢动力学的研究药物代谢动力学的研究药物代谢动力学的研究药物代谢动力学的研究n n及了解药物作用机制及了解药物作用机制及了解药物作用机制及了解药物作用机制71PPT课件计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计n n定量构效关系是上个世纪六十年代计算机定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物与生物科学结合的一个产物n n它极大地推动了新药设计的发展它极大地推动了新药设计的发展它极大地推动了新药设计的发展它极大地推动了新药设计的发展n n随着计算机与生物科学的长足进步随着计算机与生物科学的长足进步n n计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计应运而生应运而生n n新药设计进入新药设计进入新药设计进入新药设计进入 全新的阶段全新的阶段全新的阶段全新的阶段 72PPT课件主要学习内容主要学习内容n n1、先导化合物、发现途径、优化方法、先导化合物、发现途径、优化方法n n2、生物电子等排体、生物电子等排体n n3、前药、设计目的、前药、设计目的n n4、软药、例子、软药、例子73PPT课件