新型降糖药物的研发和展望培训课件

本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。糖尿病药物研发进展小结PhRMA 2014,medicine development in diabetes 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。正在验证的降糖药物分类正在验证的降糖药物分类改善葡萄糖依赖的胰岛素分泌改善葡萄糖依赖的胰岛素分泌刺刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生激或促进胰岛素分泌细胞的增生抑抑制糖尿病周围神经病变相关的酶制糖尿病周围神经病变相关的酶本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。未来需要验证的降糖药物分类未来需要验证的降糖药物分类刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生新一代的口服降糖药物新一代的口服降糖药物每周一次的治疗方法每周一次的治疗方法调节胃肠道对葡萄糖的处理过程调节胃肠道对葡萄糖的处理过程针对痛性神经病变针对痛性神经病变糖尿病肾病糖尿病肾病本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新型降糖药的临床特点新型降糖药的临床特点1.针对血糖升高的病理生理学机制2.作用位点与传统降糖药显著不同3.不发生低血糖4.不影响或降低体重5.部分药物保护B细胞，维持长期疗效6.改善心血管高危因素7.更方便使用8.改善心血管预后？本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新药的研发进展，取决于对疾病本质的理解本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。引起高血压的不同可能机制Theodore A.Kotchen,Hypertension 2011,58:522-538本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。HYPERGLYCEMIAHYPERGLYCEMIADecreased InsulinSecretionIncreasedIncreasedHGPHGPIsletIsleta a a a cellcellIncreasedIncreasedGlucagonGlucagonSecretionSecretionDecreased GlucoseUptakeIncreasedLipolysisIncreasedIncreasedGlucoseGlucoseReabsorptionReabsorptionNeurotransmitterDysfunctionDecreased incretin effects 多种器官和机制参与血糖升高本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。糖尿病研究的认识进展1920S-1930S1970S1985当时当时198819931995200020052012现在现在2020-2030将来将来胰岛素抵抗胰岛素增敏剂治疗糖尿病预防遗传学转化和实现T2D胰岛素分泌不足和胰腺b b细胞功能障碍T2D胰岛素抵抗观点葡糖糖钳夹技术微小模型发现GLP-1HOMAN=10-30胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗和b b细胞功能障碍呈双曲线关系N=100T2D发展过程中，b b细胞功能逐步下降糖尿病预防研究N=500-3000T2D与基因相关（GWAS）N300000NolanJJ,etal.Estimatinginsulinsensitivityandbetacellfunction:perspectivesfromthemodernpandemicsofobesityandtype2diabetes.,Diabetologia.2012Nov;55(11):2863-7.肥胖与2型糖尿病流行病学N300000000认识手段及其病理生理机制的进展本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新药研发的过程，漫长而坎坷的历程本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新药从确认化合物到上市大约需要15年时间SABCS2012.ClinicalTrialDesignsforNewTherapies:WhatAgentsShouldGointoTrials?本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。从纷繁复杂的现象中找到干预靶点GenomicandPersonalizedMedicine,Elsevier,2012,Molecularmedicine,chapter4,omics系统生物学运用计算机运算法则，依据代谢途径或功能将相关数据连接集合符号代表单个数据或通过组学生成的数据集本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物研发的过程临床前研究临床前研究成立研究小组设定目标合成新型化学物质在试管和动物体内进行疗效和安全实验进行药物选择在动物体内规划、测试扩大合成的稳定性以及长期安全向FDA申请新药临床研究临床研究临床研究I期：健康人群研究(耐受性)II期：患者研究(疗效)III期：众多患者的大型临床研究新药申请(NDA)FDA审核NDA药物被批准上市LombardinoJG,Theroleofthemedicinalchemistindrugdiscovery-thenandnow.NatRevDrugDiscov.2004Oct;3(10):853-62.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。糖尿病药物的研发脚步从未停歇partsIpartsIIpartsIII20世纪胰岛素磺脲类格列奈类胰岛素增敏剂双胍类a-糖苷酶抑制剂21世纪早期(近十年)GLP-1类似物DPP-VI抑制剂胰淀粉样多肽类似物SGLT-2抑制剂将来胰高糖素拮抗剂蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂糖原磷酸化酶抑制剂a-淀粉酶抑制剂金属复合物瘦素醛糖还原酶抑制剂葡萄糖激酶激活剂自然产品免疫学方法保护b-细胞各种具有抗糖尿病作用的杂环分子MehannaA,Antidiabeticagents:past,presentandfuture.FutureMedChem.2013Mar;5(4):411-30.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目前糖尿病药物的治疗现状疗效：单药控糖不佳，需联合治疗未能修复b-细胞功能不良事件：心血管风险低血糖增加体重耐受性差1.CheonHG,etal.Latestresearchanddevelopmenttrendsinnon-insulinanti-diabetics.ArchPharmRes.2013Feb;36(2):145-53.2.SafaviM,etal.Theimportanceofsyntheticdrugsfortype2diabetesdrugdiscovery.ExpertOpinDrugDiscov.2013Nov;8(11):1339-63.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。一一一一现有糖尿病药物的作用机制和靶点SafaviM,etal.Theimportanceofsyntheticdrugsfortype2diabetesdrugdiscovery.ExpertOpinDrugDiscov.2013Nov;8(11):1339-63.噻唑烷二酮类双胍类磺脲类非磺脲类GLP-1类似物DPP-4抑制剂磺脲类双胍类肥胖&生活方式基因胰岛素抵抗b b细胞功能障碍(胰岛素分泌减少)血糖转运减少(肌肉和脂肪组织)肝糖生成增加糖耐量减低2型糖尿病本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新的糖尿病干预靶点层出不穷细胞：细胞信号传导通路细胞增殖细胞炎症免疫应答胰岛素受体：增强胰岛素敏感性增加胰岛素受体活性和调节受体下游信号炎症：炎症与代谢紊乱调节脂肪组织和骨骼肌炎症信号通路葡萄糖吸收和排泄：增强钠葡萄糖共转运子-2活性、提高肾糖排泄其他2013ADA本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。现有糖尿病药物家族新成员新出现的一类糖尿病药物本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。作用机制明确:在国内已上市或接近上市新型胰岛素类似物长效速效肠促胰素为基础的治疗药物DPP-IV抑制剂GLP-1类似物/受体激动剂抑制肾小管对葡萄糖的重吸收SGLT-2抑制剂本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胰岛素治疗发展的里程碑发现胰岛素人类第一次使用牛胰岛素治疗鱼精蛋白和鱼精蛋白锌胰岛素NPH胰岛素长效(锌)胰岛素胰岛素泵重组人胰岛素胰岛素笔赖脯胰岛素谷赖谷赖胰岛素胰岛素门冬胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素吸入胰岛素(撤销)GrunbergerG.Theneedforbetterinsulintherapy.DiabetesObesMetab.2013Mar;15Suppl1:1-5.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研发中的基础胰岛素药物研发阶段适应症公司Tresiba(德谷胰岛素)被FDA拒绝上市已在欧洲和日本上市T1DM和T2DM诺和诺德新型甘精胰岛素U300制剂2014年上半年向美国和欧洲提出上市申请T1DM和T2DM赛诺菲LY2963016(新型甘精胰岛素产品)已向FDA和EMA递交上市申请T1DM和T2DM礼来和勃林格殷格翰LY2605541(basalinsulinpeglispro)III期研究进行中T1DM和T2DM礼来FIAsp(NN1218)III期研究进行中T1DM和T2DM诺和诺德http:/ 利拉利拉鲁肽阿必阿必鲁肽DulaglutideSemaglutide艾塞那艾塞那肽LixisenatideBydureon基于肠促胰素的治疗GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研发中的Incretin类药物口服GLP-1受体激动剂GIP/GLP-1双重激动剂GLP-1受体激动剂及胰高血糖素受体拮抗剂的双重作用长效多肽链接-锚定不同的大分子以延长GLP-1的作用时间胰岛素原-转铁蛋白蛋白酶等本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖Wright EM.Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108;Lee YJ,et al.Kidney Int Suppl 2007;106:S2735;Brown GK.J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.特定葡萄糖转运体(SGLT)负责肾脏的重吸收SGLT110%近端小管S1肾小球远端小管亨利袢集合管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收S310%的葡萄糖是从S3段重吸收高达90%的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收S2最小葡萄糖排泄SGLT290%肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。管腔基底膜组织间隙SGLTGLUT葡萄糖葡萄糖Na+/K+泵参与肾脏葡萄糖重吸收的转运蛋白GLUT 家族易化扩散的葡萄糖转运蛋白.被动双向转运.13 个亚型(GLUT112 和 H+/肌醇转运蛋白HMIT).SGLT家族钠-葡萄糖共转运蛋白主动单向转运6个亚型(SGLT16).SGLT1(小肠刷状缘和近端小管S3 段)SGLT2(近端小管S1和S2段)5 5 4 4 3 3 2 2 1 110109 9 8 8 7 7 6 612121111细胞外隙NHNH2 2COOHCOOH细胞内间隙GLUT 家族Zhao F,Keating AF.Curr Genomics 2007;8:11328.Wright EM,et al.Physiology.2004;19:3706.5 54 43 32 21 110109 98 87 76 61212111113131414COOHCOOHNHNH2 2SGLT家族细胞外隙细胞内间隙本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SGLT-2抑制剂的疗效比较抑制剂的疗效比较CanagliflozinDapagliflozinEmpagliflozinIpragliflozincompanyAstellas/Kotobukiproduct summaryQD capsule100mg,300mgQD tablet10mg,25mgQD tablet10mg,25mgQD tablet 50mg,150mg HbA1C(%)0.33-1.030.3-0.890.34-0.631.29 FPG(mM)1.2-1.91.61.2-1.81.6 Weight(Kg)1.2-4.70.9-3.22.2-4.01.69 BP(mmHg)SBP:1.626.4SBP:3.6 DBP:1.8safetyUTI(%)4-7.96-143.8-12.71.8genital infections(%)2.2-10.87-143.0-5.5%4.5%othersBladder and breast cancer,Liver damage,Renal AE 1%本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Dapagliflozin(达格列净)再次向FDA提交上市申请Dapagliflozin有可能增加患者乳腺癌和膀胱癌的风险，2012年FDA拒绝了Dapagliflozin的上市申请2013年，阿斯利康和百时美施贵宝提交了更多的临床数据以便FDA对Dapagliflozin的风险-获益状况进行更好的评估Dapagliflozin对T2DM心血管安全性的研究已启动1.BurkiTK.Lancet.FDArejectsnoveldiabetesdrugoversafetyfears.2012Feb11;379(9815):507.2.http:/ b-HSD1KR-67183临床前DIO-902II期研究INCB13739II期研究本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。正在研发中的双重PPAR-/激活剂HealdM,etal.Dualactingandpan-PPARactivatorsaspotentialanti-diabetictherapies.HandbExpPharmacol.2011;(203):35-51.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。双重PPAR-/激活剂可有效改善胰岛素抵抗一项动物实验，分别给予6周大小的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或赋形剂（每组n=10）13周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估aleglitazar的疗效。BnardeauA,etal.EffectsofthedualPPAR-/agonistaleglitazaronglycaemiccontrolandorganprotectionintheZuckerdiabeticfattyrat.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.HOMA-IR本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。双重PPAR-/激活剂可有效改善血糖一项动物实验，分别给予6周大小的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或赋形剂（每组n=10）13周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估aleglitazar的疗效。BnardeauA,etal.EffectsofthedualPPAR-/agonistaleglitazaronglycaemiccontrolandorganprotectionintheZuckerdiabeticfattyrat.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.空腹血糖(mmol/l)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Aleglitazar因严重心血管事件被终止临床研究RochehaltsinvestigationofaleglitazarfollowingregularsafetyreviewofphaseIIItrial.Basel,10July2013罗氏因AleglitazarIII期研究(AleCardio)有效性欠缺和心血管安全问题而终止所有临床研究本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FGF21的药理作用FGF-21在肝脏、白色脂肪组织、胰等自分泌、旁分泌，并进入循环本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FGF21类似物的研发进展ReitmanML,etal.FGF21mimeticshowstherapeuticpromise.CellMetab.2013Sep3;18(3):307-9.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FGF21可有效改善胰岛素敏感性一项动物实验，6周大小的雄性糖尿病db/db鼠和非糖尿病db/m鼠，分为3组，1组：非糖尿病db/m鼠，未采取治疗(n=4)；2组：糖尿病db/db鼠，赋形剂治疗；3组：糖尿病db/db鼠，FGF21治疗，每天注射一次，共治疗3个月，评估FGF21对胰岛素敏感性的影响KimHW,etal.Fibroblastgrowthfactor21improvesinsulinresistanceandamelioratesrenalinjuryindb/dbmice.CellMetab.2013Sep3;18(3):333-40.Endocrinology.2013Sep;154(9):3366-76.治疗时间血糖水平(mg/dL)HOMA-IR：稳态模型胰岛素抵抗指数HOMA-IRdb/m安慰剂db/db+赋形剂db/db+FGF21db/db+赋形剂db/db+FGF21#,P0.01，#,P0.001vsdb/db+赋形剂；*,P0.01,*,P 30公斤/受试者的葡萄糖下降更多（在BMI30 kg/m2的受试者中（n=18），200 mg组的安慰剂调整 后 HbA1c变 化 为-0.9%，而 BMI30 kg/m2的受试者（n=21）为-0.2）。302例入组，228例患者（75%）完成了12周治疗期在2型糖尿病患者中对接受二甲双胍单药治疗的T2DM患者开展的一项12周剂量范围研究Rosenstocketal.DiabetesCare33:1516-1522,2010本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目前处于研发阶段的11b b-HSD1抑制剂RouquetT,etal.Thecentralquestionoftype2diabetes.PharmPatAnal.2013May;2(3):399-427.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。炎症、细胞因子引起胰岛素抵抗的机制PickupJC,etal.Inflammationandactivatedinnateimmunityinthepathogenesisoftype2diabetes.DiabetesCare.2004Mar;27(3):813-23.生活方式，如饮食、吸烟、活动少、压力年龄激活天然免疫系统动脉粥样硬化细胞因子基因种族细胞因子和急性期反应细胞因子，如IL-6，TNFa,和急性期反应T2DM胰岛素抵抗血脂异常？中心性肥胖？高血压胎儿/新生儿代谢程序化本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。IKKBActivated NF-BinsulinP-TyrIRS-1I BP50P65I BP50P65PKAcIL-6SOCS1/3AktPI-3KTNF-Stress胰岛素抵抗胰岛素抵抗激活炎症激活炎症JNKPKCP-SerIRS-1胰岛素代谢作用胰岛素代谢作用GLUT4合成合成糖原合成糖原合成ON合成酶合成酶炎症因子导致胰岛素抵抗的分子机制炎症因子导致胰岛素抵抗的分子机制FFAGLU本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。TINSAL-T2D研究-抗炎药物Salsalate双水杨酸1.YuanMinsheng,etal.ReversalofObesity-andDiet-InducedInsulinResistancewithSalicylatesorTargetedDisruptionofIkkb.Science.2001Aug31;293(5535):1673-7.2.SimonA.Hawley,etal.TheancientdrugsalicylatedirectlyactivatesAMP-activatedproteinkinase.Science.2012May18;336(6083):9189223.AllisonB.TheEffectsofSalsalateonGlycemicControlinPatientsWithType2DiabetesGoldfine,etal.AnnInternMed.2010;152:346-357.2010年水杨酸类直接抑制炎症通路中IKK激酶2001“Science”直接活化AMPK激酶2012“Science”HbA1c水平（%）FBG浓度（mg/dl）安慰剂双水杨酸3.0g/d双水杨酸3.5g/d双水杨酸4.0g/d本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Salsalate显著改善血糖，但增加轻度低血糖事件GoldfineAB,Salicylate(salsalate)inpatientswithtype2diabetes:arandomizedtrial.AnnInternMed.2013Jul2;159(1):1-12.一项安慰剂对照、平行试验，计算机随机化和集中分配，患者、供应商和研究者对分配都不知情。该研究在美国的3家私人诊所和18家学术中心进行。286例T2DM患者除当前治疗外，随机接受安慰剂(140例)或双水杨酸酯3.5g/d(146例)治疗48周，评估双水杨酸酯的疗效和安全性周中位HbA1c水平(%)轻度低血糖事件(n)周双水杨酸安慰剂本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目录u概要u作用机制明确，已上市或接近上市的糖尿病药物u研发新动向本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研发动向疗效骨钙蛋白刺激胰岛素分泌和b-细胞增殖，改善血糖25羟维生素D通过改善胰岛素抵抗降低血糖新型水溶性姜黄素衍生物(NCD)诱导HO-1基因表达，控制血糖水平新型AGLP-1白蛋白融合蛋白降血糖胰高血糖素样肽-1的蛋白酶操作间(PODs)持久、有效地改善血糖控制植物源性Ex-4-Tf融合蛋白(prEx-4-Tf)促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌和b-细胞增殖，改善血糖胰岛素原-铁转运蛋白(ProINS-Tf)融合蛋白抑制肝糖生成突变胰高血糖素样肽-1(mGLP-1)改善降糖疗效本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。其他胃泌酸调节素（oxyntomodulin）反义寡核苷酸GLUT4刺激物葡萄糖激酶活化物胰高糖素受体拮抗剂iBAT肠道胆汁酸转运体抑制剂(ilealbileacidtransporterinhibitor)瘦素类似物微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(MicrosomaltriglyceridetransferproteinInhibitors蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂(PTP1B,ProteinTyrosinePhosphotase1B雷诺嗪（RANOLAZINE）：用作部分脂肪酸氧化抑制剂，促进碳水化合物代谢供能提供ATP，改善代谢弹性溴隐亭多巴胺受体激动剂，具体机制未知本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。总结近年来，新型降糖药物的研发不断推陈出新肠促胰素类降糖药物已趋向成熟，但研发力度仍未降低SGLT2抑制剂的研发取得不断进步canagliflozin第一个被FDA批准上市复方制剂得到进一步发展需评估心血管风险PPAR激活剂有效改善胰岛素抵抗和血糖需关注严重心血管事件FGF21是新型糖尿病药物，可有效改善空腹血糖FFAR1激动剂是新型的促泌剂III期已出阳性结果Salsalate显著改善血糖，但增加轻度低血糖事件其他作用机制药物亟待进一步确认有效性和安全性本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。谢谢！本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。骨钙蛋白能够刺激胰岛素分泌和b b-细胞增殖KarsentyG,etal.Thecontributionofbonetowhole-organismphysiology.Nature.2012Jan18;481(7381):314-20.骨骼骨钙蛋白胰岛素分泌和b-细胞增殖胰岛素敏感能量消耗睾酮生成本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。25羟维生素D不足增加糖尿病的发病风险BuijsseB,etal.Plasma25-hydroxyvitaminDanditsgeneticdeterminantsinrelationtoincidenttype2diabetes:aprospectivecase-cohortstudy.EurJEpidemiol.2013Sep;28(9):743-52.T2DMHR血浆25(OH)D(nmol/L)模型1：对年龄、性别、中心和抽取血液的月份进行校正模型2：进一步校正教育程度、吸烟、酒精摄入和身体活动模型1：FP1（-0.5）模型2：FP1（-1）模型2+BMI+腰围：FP2（0,0）本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。骨钙蛋白可能改善血糖控制为了探讨在中国2型糖尿病（T2DM）患者中，血清骨钙蛋白与血糖控制、胰腺功能和胰岛素敏感性的关系。来自同济大学医学院的曲伸教授及其团队进行了一项研究，该研究发现在中国T2DM患者中，骨钙蛋白与血糖呈负相关，预示骨钙蛋白可降低血糖2013ADA.http:/ Res Int.2013;2013:918039.游离脂肪酸细胞凋亡糖尿病葡萄糖葡萄糖代谢细胞坏死DAMPNADP氧化线粒体内质网DAMP：损伤相关分子模式ROS：活性氧PRR：模式识别受体Nox：氮氧化物ROSPRRNoxDAMPHO-1HO-1HO-1TNF-a/IL-1b本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新型水溶性姜黄素衍生物(NCD)诱导HO-1基因表达，控制血糖水平AzizMT,etal.Signalingmechanismsofawatersolublecurcuminderivativeinexperimentaltype1diabeteswithcardiomyopathy.DiabetolMetabSyndr.2013Mar12;5(1):13.HO-1基因表达比率（HO-1/b b-肌动蛋白）胰腺心脏对照组对照组+NCD糖尿病糖尿病+NCD 糖尿病+纯姜黄素糖尿病+ZnPP 糖尿病+NCD+ZnPPNCD：新型水溶性姜黄素衍生物ZnPP：HO-1抑制剂*：与对照组相比，P0.001:与糖尿病组相比，P0.001#：与糖尿病+NCD组相比，P0.001：与糖尿病+抑制剂相比，P0.001本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Trx1/Txnip对糖尿病的有益影响YoshiharaE,etal.Thioredoxin/Txnip:Redoxisome,asaRedoxSwitchforthePathogenesisofDiseases.FrontImmunol.2014Jan9;4:514.胰b b细胞肌肉白色脂肪肾脏肝脏TrxTxnip本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新型AGLP-1白蛋白融合蛋白具有降血糖作用Yong-MoKim,etal.NovelAGLP-1albuminfusionproteinasalong-lastingagentfortype2diabetes。BMBRep.2013;46(12):606-610一项动物实验，在C57BL/6N小鼠后腹膜内注入PBS、AGLP-1、AGLP-1/HSA/或AGLP-1-L/HSA融合蛋白，在注射后1h、12h和24h评估其控糖疗效PBSAGLP-1AGLP-1/HSAAGLP-1-L/HSA*P0.05,*P0.01,*P0.001vsPBS治疗的小鼠血糖(mmol/L)12h时间(分钟)AUC(mM*min)*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胰高血糖素样肽-1的蛋白酶操作间(PODs)可持久、有效地改善血糖控制AmiramM,etal.Injectableprotease-operateddepotsofglucagon-likepeptide-1provideextendedandtunableglucosecontrol.ProcNatlAcadSciUSA.2013Feb19;110(8):2792-7.一项动物实验，在C57BL/6J小鼠体内注入PBS、(G8E22GLP)x6-ELPLow60,、(G8E22GLP)x6-ELPLow240、G8E22GLP和G8E22GLP)x6-ELPhigh60，评估其对血糖水平的影响*P0.05,*P0.01,*P0.001血糖(%基线)时间(h)时间(h)时间(h)血糖(%基线)时间(h)ABCD(G8E22GLP)x6-ELPLow60PBS(G8E22GLP)x6-ELPLow240PBS(G8E22GLP)x6-ELPHigh60PBSPBSGLP本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。植物源性Ex-4-Tf融合蛋白(prEx-4-Tf)具有成为T2DM口服治疗药物的潜能ChoiJ.etal.Afusionproteinderivedfromplantsholdspromisingpotentialasaneworaltherapyfortype2diabetes.PlantBiotechnolJ.2013Dec30.*P0.05植物源性Ex-4-Tf促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌植物源性Ex-4-Tf促进胰腺b细胞的增殖口服Ex-4-Tf可降低空腹血糖水平胰岛素分泌(g/dl)FPG水平(mM)在未控制血糖情况下3H胸腺嘧啶渗入成倍增加血糖(10mM)血糖(mM)口服前口服后注：以3H胸腺嘧啶渗入法检测b细胞增殖M10nM1nM0.1nM0.01nM0.001nM本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胰岛素原-铁转运蛋白(ProINS-Tf)融合蛋白可抑制肝糖生成WangY,etal.Proinsulin-TransferrinFusionProteinasaNovelLong-actingInsulinAnaloguefortheInhibitionofHepaticGlucoseProduction.Diabetes.2013Dec18.ProINS-Tf促进肝糖原合成，抑制肝糖生成一项动物实验，给予空腹小鼠皮下注射ProINS-Tf(22.5nmol/kg)，在注射5h和17h后对小鼠分离肝脏内的糖原量进行检测，每个监测点取3个数据，如图所示，注射后17h的肝糖原量明显高于注射5h后，表明ProINS-Tf促进肝糖原合成注射ProINS-Tf后的时间肝糖原量(mg/g)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。突变胰高血糖素样肽-1(mGLP-1)可改善降糖疗效GaoM,etal.Amutatedglucagon-likepeptide-1withimprovedglucose-loweringactivityindiabeticmice.JPharmPharmacol.2013Apr;65(4):539-46.一项动物实验，KM雄性小鼠分为4组：对照组(对照+生理盐水)、糖尿病模型组(糖尿病+生理盐水)、GLP-1治疗组(糖尿病+GLP-1)、mGLP-1治疗组(糖尿病+mGLP-1)，每组n=6，对照组和糖尿病组都经腹腔注射药物，注射后评估mGLP-1的降糖疗效。*P0.05,*P0.01,vs生理盐水治疗的糖尿病小鼠；#P0.05,vsGLP-1治疗的糖尿病小鼠空腹血糖(mM)时间(周)对照+生理盐水糖尿病+生理盐水糖尿病+GLP-1糖尿病+mGLP-1